ответы клин фарма. 1. Предмет и задачи фармакотерапии Связь фармакотерапии с теоретическими и клиническими дисциплинами. Клиническая фармакология предмет, структура, задачи, роль в медицине
 Скачать 1.03 Mb.
|
|
49. Атеросклероз. Фармакотерапия гиперлипидемий. Классификация гипохолестеринемических средств. Никотиновая кислота, ниацин; Статины (ловастатин, правастатин, симвастатин, флувастатин); Производные фиброевой кислоты (безофибрат, гемфиброзил, клофибрат, ципрофибрат, фенофибрат); Секвестранты желчных кислот (холестирамин, колестипол); Антиоксиданты (пробукол, фенбутол); Производные полиненасыщенных жирных кислот (эйканол, эпаден, рыбий жир). Атеросклероз - многоэтапный процесс поражения интимы артерий крупного и среднего калибра, в основе которого лежит гиперлипопротеидемия (ГЛП) и дислипопротеидемия (ДЛП). Схема развития атеросклеротического процесса включает в себя следующие стадии: • Липидное пятно: - долипидная стадия; - стадия липоидоза. • Фиброзная бляшка (стадия липосклероза). • Осложненные изменения: - стадия атероматоза; - стадия атерокальциноза. ДЛП могут развиваться в результате аномалий генов, которые регулируют функции рецепторов, ферментов или транспортных белков, участвующих в липидном обмене. В этих случаях они проявляются как семейные (наследственные) нарушения липидного метаболизма и относятся к первичным или моногенным ДЛП. Однако в большинстве случаев они обусловлены сочетанием генетических влияний с факторами внешней среды: курением, нарушением диеты, малоподвижным образом жизни. Липиды в крови человека представлены триглицеридами (ТГ), фосфолипидами, холестерином (ХС) и находятся в связанной с белками форме - в составе липопротеидов (ЛП). Также существуют не связанные с белками жирные кислоты. Все ЛП подразделяют на четыре класса: хиломикроны, ЛП очень низкой плотности (ЛПОНП), ЛП низкой плотности (ЛПНП), ЛП высокой плотности (ЛПВП). Атерогенность свойственна ЛПОНП и ЛПНП, антиатерогенность - ЛПВП. Концентрация общего ХС прямо связана с общей и сердечно-сосудистой смертностью у мужчин и женщин моложе 50 лет, что подтверждено крупными эпидемиологическими исследованиями. Классификация гиперлипопротеидемий Развитие атеросклероза может быть обусловлено различными формами дислипопротеинемий. Клиническая классификация ГЛП включает в себя первичные - семейные (наследственные) заболевания и вторичные, с развитием состояний, способствующих нарушениям липидного обмена. Наиболее частые причины вторичных ДЛП:СД II типа;ХПН;нефротический синдром; гипотиреоз;иперурикемия ожирение;избыточное употребление алкоголя;холестаз;беременность;лекарственные препараты (неселективные β-адреноблокаторы, эстрогены, глюкокортикоиды, анаболические стероиды, циклоспорин). Клинико-фармакологические подходы к лечению гиперлипопротеидемий На первых этапах лечения атерогенных ДЛП наибольшее внимание необходимо уделить правильному питанию, но его положительный эффект возможен не ранее чем через 2-3 мес. При неэффективности такого метода к лечению добавляют гиполипидемические препараты. Основная цель лечения атерогенных ДЛП - достижение оптимальных или «целевых» значений липидных параметров, которые были приняты секцией атеросклероза Всероссийского научного общества кардиологов (2008) в соответствии с Европейскими рекомендациями по профилактике сердечно-сосудистых заболеваний. Классификация гиполипидемических препаратов • Статины (ингибиторы синтеза ХС).Фибраты,Никотиновая кислота,Ингибиторы абсорбции ХС, Препараты, способствующие экскреции и катаболизму ХС. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ СТАТИНОВ Наиболее высокой гипохолестеринемической активностью обладают статины. Первые из них были получены из плесневых культур (ловастатин), полусинтетическим (симвастатин, правастатин) и синтетическим путем (флувастатин, аторвастатин, розувастатин). Фармакокинетика.Ловастатин и симвастатин - пролекарства; в печени из них образуются активными метаболитами соответствующие β-гидроксикислоты. Для правастатина и флувастатина дополнительной активации не требуется. Период полувыведения статинов из организма не превышает 2 ч, за исключением аторвастатина и розувастатина, период полувыведения которых составляет более 12 ч, что объясняет как их более высокую активность по снижению концентрации ХС и ХС ЛПНП при одинаковых дозах, так и необходимость регулярного контроля их безопасности. С учетом этих различий можно выбирать препарат и подбирать его дозу в зависимости от исходной концентрации липидов, а также сопутствующей патологии. Фармакодинамика.Гипохолестеринемический эффект при приеме статинов проявляется сравнительно быстро. Они снижают синтез ХС и ЛПОНП в печени благодаря угнетению активности фермента З-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзим-А редуктазы - ключевого фермента синтеза ХС на ранней стадии процесса. В результате концентрация ХС в клетках печени снижается и на некоторое время (несколько часов) в них увеличивается синтез ХС, что сопровождается более длительным (несколько суток) увеличением количества специфических рецепторов на мембране, которые связывают ХС ЛПНП и снижают его концентрацию в крови. Большое значение имеет способность статинов при длительном приеме вызывать регресс атеросклеротической бляшки. Обычно статины назначают 1 раз в сутки вечером. Это обусловлено тем, что синтез ХС наиболее интенсивно происходит в ночное время. Лечение статинами должно быть многолетним, практически пожизненным, так как при их отмене клинический эффект быстро исчезает. Препараты безопасны, в том числе в отношении онкогенности. Назначение статинов в течение 5 лет и более ведет к снижению частоты осложнений ИБС и других сердечно-сосудистых заболеваний на 25-40%. Максимальный гиполипидемический эффект при назначении статинов проявляется через 2-3 нед после начала приема. Плейотропные эффекты Для оригинальных препаратов описаны антиатерогенные плейотропные эффекты (не связанные с основным). Плейотропные эффекты статинов
НЛР. Обычно пациенты хорошо переносят прием статинов. У 1-2% больных увеличивается активность печеночных трансаминаз без нарушения функций печени; у 10-11% - мышечной креатинкиназы (не более чем в 3-5 раз), что может сопровождаться миалгией, редко - миопатией (у 0,1-0,2% больных) и повреждением мышечной ткани (рабдомиолиз). Кроме того, возможны диспепсические расстройства (запор, боли в животе, тошнота), головная боль, кожная сыпь. По данным завершенных клинических исследований, статины - одни из самых безопасных классов ЛС. Противопоказания. Статины противопоказаны при активном гепатите и циррозе печени, увеличении активности трансаминаз, беременности и кормлении грудью, индивидуальной непереносимости. Взаимодействие статинов с другими ЛС. Симвастатин, аторвастатин, ловастатин, флувастатин в сочетании с фибратами, а также циклоспорином, эритромицином, иммунодепрессантами, никотиновой кислотой могут вызывать острый некроз скелетных мышц и острую почечную недостаточность (ОПН). КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ ФИБРАТОВ Фибраты - первые эффективные гипохолестеринемические средства, которые начали применять для лечения атеросклероза. В настоящее время выделяют два поколения препаратов: к первому относят клофибрат® (в настоящее время не применяется), а ко второму - все остальные фибраты: фенофибрат, безафибрат®, ципрофибрат, гем-фиброзил. Фармакокинетика.Фармакокинетические свойства фибратов. заключается в угнетении синтеза в печени и поступления в кровь ЛПОНП, увеличении числа липопротеиновых рецепторов и стимуляции эндоцитоза ЛПНП печенью, ингибировании синтеза ХС на стадии образования мевалоновой кислоты (активность процесса невысока), повышение активности липопротеин-липазы эндотелия. В результате в крови снижается концентрация ЛПОНП и ЛПНП. При длительном приеме фибратов включаются дополнительные механизмы их антиатеросклеротического действия: увеличивается концентрация ЛПВП в плазме, уплотняются атеросклеротические бляшки в стенке сосудов, что приводит к увеличению их просвета. Положительной стороной действия фибратов считают также улучшение реологических параметров крови благодаря антиагрегантной активности. Препараты этой группы назначают длительно (до нескольких лет). Фибраты лучше назначать с утренним приемом пищи из-за того, что синтез ЛП, богатых ТГ, более интенсивно происходит в утренние часы. НЛРотмечают у 2-15% больных, наиболее часто: диспепсические расстройства (тошнота, диарея) и кожные высыпания; значительно реже встречаются сонливость, лейкопения, холестаз, миозиты, образование камней в желчном пузыре. Взаимодействие фибратов с другими ЛС.При сочетании фибратов со статинами повышается риск развития миопатии. При необходимости такого сочетания нужно контролировать активность печеночных ферментов и КФК не реже 1 раза в месяц. Согласно ежегодному отчету FDAпо мониторингу безопасности сочетания фибратов со статинами, наименьшей опасностью развития НЛР обладает фенофибрат. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ ПРОИЗВОДНЫХ НИКОТИНОВОЙ КИСЛОТЫ Фармакокинетика. Никотиновая кислота быстро и почти полностью всасывается из ЖКТ, выделяется с мочой в неизмененном виде или в форме метаболитов. В РФ применяют пролонгированный препарат никотиновой кислоты - эндурацин, в котором активное вещество фиксировано на восковидной матрице, что обеспечивает медленное нарастание концентрации препарата в крови Основное показание к назначению никотиновой кислоты - комбинированная ГЛП, а также повышение концентрации ТГ в сочетании с низким ХС ЛПВП. Фармакодинамика. Никотиновая кислота в высоких дозах обладает гиполипидемическим действием, в большей степени снижая концентрацию ТГ, в меньшей - общий ХС и ХС ЛПНП, а также значительно увеличивая концентрацию ХС ЛПВП. Никотиновая кислота снижает синтез ЛПОНП в печени и частично блокирует высвобождение жирных кислот из жировой ткани. Препарат снижает концентрацию в плазме крови всех фракций атерогенных ЛП: в большей степени ЛПОНП, в меньшей - ЛПНП и ЛПВП. Снижение концентрации ТГ начинается с 1-4-х суток приема препарата, а ХС - на 5-7-е сутки. В основе механизма действия никотиновой кислоты лежит угнетение тканевого липолиза: она повышает в клетках активность фосфодиэстеразы, что приводит к снижению внутриклеточной концентрации цАМФ и активности внутриклеточной липазы, как следствие происходит уменьшение транспорта жирных кислот в печени с последующим уменьшением синтеза ТГ и ЛПОНП. Концентрация ЛПВП в крови повышается из-за замедления их катаболизма. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯИНГИБИТОРОВ ВСАСЫВАНИЯ ХОЛЕСТЕРИНАВ КИШЕЧНИКЕ Фармакодинамика. Эзетимиб относится к новому классу гиполипидемических препаратов, блокирующих абсорбцию ХС в тонкой кишке. Основное место действия эзетимиба и его производного глюкуронида - ворсинчатый эпителий щеточной каймы тонкой кишки. Ингибирование эзетимибом абсорбции ХС (как пищевого, так и в составе желчных кислот) ведет к снижению концентрации ХС в гепатоцитах. Эзетимиб находит все более широкое применение в сочетании с различными статинами. При этом эффект по снижению концентрации ХС и ХС ЛПНП очень высок благодаря одновременному ингибированию всасывания ХС в кишечнике и синтеза ХС в печени. НЛР. Эзетимиб хорошо переносится. В редких случаях его прием может сопровождаться болями в спине, артралгией, слабостью, увеличением активности сывороточных трансаминаз. Эзетимиб нельзя назначать (также в сочетании со статинами) больным с увеличением активности печеночных ферментов в 3 раза и при острых заболеваниях печени. Сочетание с циклоспорином не рекомендовано. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ ОМЕГА-3-ПОЛИНЕНАСЫЩЕННЫХ ЖИРНЫХ КИСЛОТ Фармакодинамика.Длинноцепочечные ω-3-ПНЖК: эйкозопентаеновая (ЭПК) и докозагексаеновая (ДГК) кислота. ω-3-ПНЖК в дозе 2-4 г/сут длительно применяли только в качестве биологически активных добавок, представляющих собой капсулированный рыбий жир или его экстракты, содержащие не более 30% ЭПК и ДГК. В настоящее время появились лекарственные препараты, содержащие очищенные и концентрированные ω-3-ПНЖК: в частности, одна капсула омакор* содержит 840 мг (84%) длинноцепочечных ЭПК и ДГК. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ СЕКВЕСТРАНТОВ ЖЕЛЧНЫХ КИСЛОТ.В настоящее время секвестранты желчных кислот (колестирамин®) имеют историческое значение как ионообменные смолы, связывающие в кишечнике желчные кислоты - продукты превращения ХС в печени, которые выводятся из организма, благодаря чему концентрация ХС в сыворотке крови снижается. 50. Сердечная недостаточность. Классификация (по стадиям и функциональным классам). Основные клинические симптомы. Принципы лечения. 1. Острая недостаточность кровообращения; может обусловливаться острой недостаточностью сердца или какого-либо его отдела (левого или правого желудочка, левого предсердия) либо вызываться острой сосудистой недостаточностью (коллапс, шок). 2. Хроническая недостаточность кровообращения; в ее развитии выделяют три стадии.
Первая стадия (начальная) - скрытая недостаточность кровообращения, проявляется только при физ. нагрузке; в покое гемодинамика и функции органов не нарушены; трудоспособность снижена. Вторая стадия - выраженная недостаточность кровообращения; нарушения гемодинамики (застой в малом или большом круге кровообращения) и расстройство функций органов выражены и в покое; трудоспособность больных резко ограничена. В этой стадии выделяются два периода: А - нарушения гемодинамики выражены слабо; и Б - с глубокими нарушениями гемодинамики. Третья стадия - конечная, дистрофическая стадия; кроме тяжелых нарушений гемодинамики, возникают необратимые морфологические изменения в органах.Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) - сложный клинический синдром, развивающийся при неспособности сердца обеспечить кровоснабжение органов и тканей на уровне нормального метаболизма. Недостаточный сердечный выброс - главная причина возбуждения стресс-организующих систем (симпато-адреналовой, ренинангиотензин-альдостероновой и т.д.), что приводит к задержке натрия, воды, увеличению объема циркулирующей крови, тахикардии, усилению сердечных сокращений, продукции необычных в нормальных условиях или в избыточных количествах биологически активных веществ (натрийуретические пептиды, эндотелины и др.). Классификация ХСН Общества специалистов по сердечной недостаточности (Россия, 2002 г.)
Клиническая картина Самые частые жалобы больных с ХСН (в порядке убывания частоты): одышка, быстрая утомляемость, сердцебиение, периферические отёки (в подкожной клетчатке - отеки; в плевральной полости - гидроторакс; в брюшной полости - асцит; в строме легких - отек легких), кашель, хрипы в лёгких, ортопноэ, набухшие яремные вены, увеличение печени, кардиомегалия. Клинико-фармакологические подходы к выбору лекарственных средств для лечения хронической сердечной недостаточности Лечение ХСН направлено на уменьшение госпитализации и смертности больных, числа и тяжести эпизодов декомпенсации сердечной недостаточности, выраженности симптомов заболевания (снижение ФК, замедление прогрессирования недостаточности кровообращения), а также на улучшение качества жизни и прогноза.Согласно современным национальным рекомендациям по лечению ХСН лекарственные препараты разделяют на три категории (основные, дополнительные и вспомогательные ЛС) Основные средства - это ЛС, эффект которых доказан, сомнений не вызывает и которые рекомендованы именно для лечения ХСН (степень доказанности А): 1. Ингибиторы АПФ, которые показаны всем больным ХСН вне зависимости от этиологии, стадии процесса и типа декомпенсации. 2. Блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА), которые применяются в основном в случаях непереносимости ИАПФ в качестве средства первой линии для блокады РААС у больных с клинически выраженной декомпенсацией, а также плюс к ИАПФ; у пациентов с ХСН, у которых эффективность одних ИАПФ недостаточна. 3. β-адреноблокаторы (β-АБ) - нейрогормональные модуляторы, применяемые «сверху» (дополнительно) к ИАПФ. 4. Антагонисты рецепторов к альдостерону, применяемые вместе с ИАПФ и β-АБ у больных с выраженной ХСН (III-IV ФК) и пациентов, перенесших в прошлом ОИМ. 5. Диуретики - показаны всем больным при клинических симптомах ХСН, связанных с избыточной задержкой натрия и воды в организме. 6. Сердечные гликозиды - в малых дозах. При мерцательной аритмии они остаются средством «первой линии», а при синусовом ритме и ишемической этиологии ХСН применение требует осторожности и контроля. 7. Этиловые эфиры полиненасыщенных жирных кислот (эйкоза-пентаеновой и декозагексаеновой). Дополнительные средства, эффективность и (или) безопасность которых показана в отдельных крупных исследованиях, но требует уточнения (степень доказанности В): • статины, рекомендуемые к применению у всех больных с ишеми-ческой этиологий ХСН; кроме того, обладающие способностью предотвращать развитие ХСН у больных с разными формами ИБС; • непрямые антикоагулянты, показанные к использованию у большинства больных ХСН, протекающей на фоне мерцательной аритмии, а также у пациентов с ХСН и синусовым ритмом. Вспомогательные средства, эффект и влияние которых на прогноз больных ХСН не известны (не доказаны), что соответствует уровню доказательности С. В принципе этими препаратами не нужно (да и невозможно) лечить саму ХСН, и их применение диктуется определенными клиническими ситуациями, осложняющими течение собственно декомпенсации:периферические вазодилататоры (ПВД) - нитраты, применяемые только при сопутствующей стенокардии; блокаторы медленных кальциевых каналов (БМКК) - длитель-нодействующие дигидропиридины при упорной стенокардии и стойкой АГ, плохо корригируемой легочной гипертензии и выраженной клапанной регургитации;антиаритмические средства (кроме β-АБ, входящих в число основных препаратов, в основном III класса) при опасных для жизни желудочковых аритмиях;аспирин (и другие антиагреганты) для вторичной профилактики после перенесенного ИМ негликозидные инотропные стимуляторы - при обострении ХСН, протекающей с низким сердечным выбросом и упорной гипотонией. Медикаментозная терапия занимает центральное место в лечении ХСН, но большое значение имеют и вспомогательные мероприятия, такие, как соблюдение диеты, оптимального режима физической активности, а также психологическая реабилитация пациентов и организация школ для больных ХСН. 51. КАРДИОТОНИЧЕСКИХ СРЕДСТВ. I Класс – Препараты, усиливающие трансмембранный ток кальция внутрь кардиомиоцита с увеличением содержания в них цАМФ. I А – бета – адреностимуляторы (активация G – протеина аденилатциклазы): селективные бета1 – адреностимуляторы (добутамин, ибопамин, ксамотерол, корвин); неселективные бета2 – адреностимуляторы (сальметерол, пирбутерол). I В – блокаторы фосфодиэстеразы III: специфические ингибиторы фосфодиэстеразы III (амринон, милренон, эноксимон); неспецифические (метилксантины: эуфиллин, кофеин, теофиллин). I С – активаторы аденилатциклазы: прямые (форсколин); активаторы синтеза аденилатциклазы (глюкагон). I Д – модуляторы кальциевых каналов L-типа (т.е. активаторы кальциевых каналов, которые усиливают ток ионов кальция внутрь клетки) (BAYK 8644). II Класс - Препараты, усиливающие внутриклеточную активность натрия. II А – блокаторы Na – K – АТФазы ( усиливают ток ионов натрия и кальция внутрь клетки, ионов калия – из клетки). Эти препараты ещё известны, как СЕРДЕЧНЫЕ ГЛИКОЗИДЫ: неполярные жирорастворимые: длительно действующие (дигитоксин); средней продолжительности действия (дигоксин, целанид). полярные коротко действующие (строфантин). II В – активаторы трансмембранного притока ионов Na через специальные потенциалзависимые Na – каналы (DPJ 201-106). III Класс – Препараты, усиливающие чувствительность миофиламентов к кальцию: специфические (левосимендан, пимобендан, сульфамазол, адибендан); неспецифические (метилксантины). IY Класс – Препараты, удлиняющие реполяризацию, усиливающие сократимость кардиомиоцитов (способствуют накоплению ионов кальция внутри клетки и блокируют фосфодиэстеразу III) (Альмокалант, веснарион, дофетимид). Y Класс – Препараты, активирующие альфа – адренорецепторы. YI Класс – Препараты, модулирующие афинность (чувствительность) кальция к ионообменному механизму Na-Ca. (пока разрабатываются). YII Класс – Препараты, изменяющие скорость освобождения кальция из саркоплазматического ретикулума (пока разрабатываются, тауфон?). Сердечные гликозиды — соединения специфической химической структуры, содержащиеся в ряде растений, а также полученные полусинтетическим или синтетическим путем, обладающие характерной кардиотонической активностью. При гидролизе они расщепляются на сахара (гликоны) и бессахаристую часть (агликоны, или генины). Сердечные гликозиды содержат разные виды наперстянки, горицвета, желтушника, строфанта, ландыш, обвойник, олеандр, морозник действие гликозидов обусловлено главным образом агликонами. После всасывания и поступления в кровь сердечные гликозиды фиксируются в тканях, в том числе в сердечной мышце. Продолжительность действия зависит от прочности связывания с белками, скоростей биотрансформации и выведения. Эти факторы определяют и способность препарата к кумуляции (накоплению при повторных введениях). Прочно связываются с белками, обладают наибольшей продолжительностью действия и кумулятивным эффектом гликозиды наперстянки (особенно дигитоксин), а коротко длящимся эффектом, неспособностью кумулировать отличаются строфантин, конваллятоксин и др. — слабо взаимодействующие с белками. Эффект сердечных гликозидов проявляется в изменении всех основных функций сердца. Под влиянием терапевтических доз сердечных гликозидов наблюдается укорочение и усиление систолы (прямое действие на сердце), удлинение диастолы; в результате снижается ЧСС, улучшается приток крови к желудочкам и увеличивается ударный объем. Замедление ритма сердца в значительной степени обусловлено повышением тонуса центра блуждающих нервов (оно не наблюдается после атропинизации). Увеличение потока импульсов по блуждающим нервам является реакцией на возбуждение рефлексогенных сосудистых зон, наступающее при усилении пульсовой волны (следствие систолического действия). Одновременно они понижают внутрисердечную проводимость: в AV узле, по пучку Гиса; удлиняется промежуток между сокращениями предсердий и желудочков. В условиях сердечной недостаточности все эти эффекты проявляются особенно ярко. Вызываемое ими усиление сокращений миокарда выражается в улучшении кровообращения. Механизм действия сердечных гликозидов включает ряд взаимосвязанных процессов. Малые дозы повышают содержание катехоламинов в миокарде, стимулируют Na+-К+насос и оказывают положительный инотропный эффект, коррелирующий с нарастанием концентрации катехоламинов. Более высокие дозы угнетают Na+-К+-АТФазу сарколемм и Na+-К+насос, увеличивают внутриклеточное содержание ионов натрия и активируют транссарколеммную систему обмена Na+-Са2+, стимулируя поступление в клетки ионов кальция, что способствует дальнейшему усилению позитивного инотропного эффекта. Кроме того, снижается активность фосфодиэстеразы и накапливается ее субстрат — цАМФ, участвующий в энергетическом обеспечении сократительного процесса в клетках миокарда. Наряду с сердечными гликозидами деятельность сердца усиливают (и используются для лечения сердечной недостаточности, главным образом, острой) т.н. негликозидные кардиотоники. В качестве кардиотоников назначают симпатомиметические (адренергические) препараты (добутамин, допамин и др.). В определенной мере кардиотоническими свойствами обладают вещества, оказывающие общее положительное влияние на метаболические процессы организма. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||