Клин. фарма ЭКЗАМЕН. 1. Предмет и задачи клинической фармакологии. Клиническая фармакология (КФ)
 Скачать 0.86 Mb.
|
|
26. Фармакокинетическое лекарственное взаимодействие на этапе всасывания, распределения, метаболизма, элиминации. Фармакокинетическое взаимодействие может происходитьИзменение всасывания,Изменение связывания с белками,Изменение метаболизма, Изменение скорости выведения,Изменение моторики ЖКТ. В первую очередь влияет на полноту всасыванияплохорастворимых препаратов (дигоксин, тетрациклин). Снижение их биодоступности отмечается при совместном применении с холиноблокаторами, антихолинэстеразными и слабительными, т.е. средствами усиливающими моторику. Спазмолитики, опиаты угнетающие моторику кишечника, повышают биодоступность плохо растворимых средств. Влияние на кишечную флору. Ее изменение может повлиять на обмен витаминов и косвенно – на эффекты других препаратов (антибактериальные препараты способны подавлять микрофлору кишечника и выработку ею витамина К, что приводит к потенцированию эффектов непрямых антикоагулянтов).Прямое связывание происходит при одноврем .применении адсорбентов (активированный уголь, холестирамина) с глюкокортикоидами, статинами, фуросемидом варфарином происходит уменьшение их всасыванияА также способны вытеснять из связи с белками плазмы другие препараты:Антикоагулянты ,Пенициллины, Пероральные противодиабетические средства ,Дигитоксин,МетотрексатВзаимодействие на этапе метаболизма и элиминацииЛВ подвергаются метаболизму под действием ферментов цитохрома Р450. В тоже время ЛВ могут выступать в качестве индукторов или ингибиторов ферментов цитохрома Р450, тем самым уменьшая или увеличиваю период полувывеления: При индукции ферментов время полувыведения увеличивается, следовательно, необходимо повышение дозировки препарата или уменьшение времени между его приемами для поддержания терапевтического диапазона. К индукторам цитохрома Р450 относятся:Фенобарбитал, рифампицин, фенитоин, гризеофульвин, ментол, кофе.При ингибировании ферментов время полувыведения возрастает, дозу необходимо уменьшить или увеличить интервалы между его приемами. К ингибиторам цитохрома Р450 относятся: эритромицин, кларитромицин, хлорамфеникол, ципрофлоксацин, кетоконазол, флуконазол, интраконазол, изониазид, циметидин, фенилбутазон.Индукция активности микросом печени развивается медленно. Примерно через 7-10 сочетанных приемов ЛВ, одно из которых влияет на печеночный метаболизм, наблюдается клинически значимое изменение концентраций другого.Длительное сочетанное назначение ЛВ с индукторами или ингибиторами печеночного метаболизма является показанием к проведению терапевтического лекарственного мониторинга Фармакокинетическая несовместимость ЛВНА ЭТАПЕ ВСАСЫВАНИЯ в ЖКТ
Пример несовместимости: антациды и прямые антикоагулянты, НПВС, сердечные гликозиды, сульфаниламиды, нитрофураны.
Пример несовместимости: М-холиноблокаторы и наркотики замедляют эвакуацию и повышают токсичность препаратов железа, сердечных гликозидов и НПВС Метоклопрамид ускоряет перистальтику ЖКТ, на его фоне быстрее начинается действие этилового спирта, парацетамола, тетрациклинов и бенздиазепинов. Однако медленно резорбирующиеся ЛВ (сердечные гликозиды, циметидин и др.) не будут успевать всасываться, и это снизит терапевтический эффект.
Пример несовместимости: Аминогликозиды, полимиксины, тетрациклины – снижают резорбцию железа, цианокобаламина и фолиевой кислоты Так, прием аминогликозидов в 3 раза снижает уровень дигоксина в крови. Дифенин – тормозит всасывание фолиевой кислоты с развитием мегалобластической анемии. Фармакокинетическая несовместимость ЛВ с другими лекарственными веществами НА ЭТАПЕ РАСПРЕДЕЛЕНИЯ:
форменными через тканевые в очаг элементами крови барьеры воспаления и к рецепторам Несовместимость ЛВ с другими лекарственными веществами НА ЭТАПЕ СВЯЗИ С БЕЛКАМИ: Большинство ЛВ - органические вещества с высоким сродством к белкам плазмы крови (в основном - к альбуминам, имеющим 4 вида «точек связывания»). Поэтому они могут вытеснять из связи с белками другие ЛВ, являющиеся органическими веществами, но имеющими меньшую степень сродства, или вытесняться ЛВ с большим сродством. Эффект «вытеснения» непродолжителен: увеличение концентрации свободной формы препарата не только оказывает влияние на активные центры, но и изменяет его распределение в тканях и элиминацию. В конечном итоге достигается новое равновесие, при котором концентрация свободной формы препарата достигает того же уровня, что и до его вытеснения. Длительное повышение концентрации (и клинические последствия) возможны:
Вытесняются большинством НПВС Метотрексат (особенно салицилатами, угнетающими его секрецию в проксимальных канальцах почек) Прямые (включая малые дозы гепаринов) и непрямые антикоагулянты (особенно при парентеральном введении диклофенака и кеторолака) Хинолоны (включая фторхинолоны) и аминогликозиды (включая III поколение – амикацин) Сульфаниламиды (включая пероральные анти-диабетические средства) Противоэпилептические средства (особенно фенитоин), угнетающие его секрецию в проксимальных канальцах почек) НЕСОВМЕСТИМОСТЬ при изменении реологических свойств крови и изменения степени вентиляции бронхов АСК, ксантинола никотинат, пентоксифиллин, этамзилат, дипиридамол – снижают вязкость крови и агрегацию тромбоцитов. Бета-адреномиметики расширяют бронхи для лучшего поступления кромолина-натрия или беклометазона дипропионата. НЕСОВМЕСТИМОСТЬ ЛВ С ДРУГИМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ ВЕЩЕСТВАМИ На этапе транспорта через тканевые барьеры На этапе транспорта в ткани - в очаг воспаления или к рецептору На этапе метаболизма Ингибиторы монооксигеназной активности - варфарин, сульфаниламиды, метронидазол, изониазид и др. Эти препараты могут воздействовать на метаболизм любого другого препарата, инактивируемого в печени, но лишь тогда, когда оба препарата связываются активным центром одной и той же монооксигеназы. НПВС тормозят метаболизм Противоэпилептических средств (особенно фенитоина) и наоборот, метаболизм НПВС может тормозится другими ЛС: так, Циклоспорин тормозит метаболизм диклофенака (надо снизить в 2 раза дозу диклофенака) НЕСОВМЕСТИМОСТЬ ЛВ С ДРУГИМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ ВЕЩЕСТВАМИ На этапе конъюгации НА ЭТАПЕ ЭЛИМИНАЦИИ Большинство НПВС (особенно индометацин) снижают (за счет угнетения ЦОГ-1): • скорость клубочковой фильтрации, • скорость образования мочи, • клиренс свободной воды, • экскрецию электролитов. и нарушают элиминацию лекарственных средств, выделяющихся преимущественно через почки: НВПС снижают элиминацию Метотрексата – снижение почечной фильтрации -лактаминов (пенициллины, цефалоспорины) Сердечных гликозидов (дигоксина), особенно индометацин – снижение почечной фильтрации Аминогликозидов, особенно индометацин у недоношенных детей Препаратов лития, фуросемида, гидрохлортиазида и бакелофена (имеет малое клиническое значение) Препараты с плохой элиминацией и, соответственно, с длительным периодом выведения (мелоксикам): кумулируют, особенно у пациентов с заболеваниями почек. (из лекции) 27. Фармакодинамическое взаимодействие: понятие, механизмы. •Конкуренция из-за рецепторов. У больного с глаукомой, получающего пилокарпин, назначение атропина в качестве спазмолитика может привести к резкому повышению внутриглазного давления •Влияние на синаптическую передачу. Резерпин приводит к истощению запасов катехоламинов, разрушающихся моноаминооксидазой. Если одновременно с резерпином назначить ингибиторы моноаминооксидазы, то нарушиться метаболизм катехоламинов. •Взаимодействие эффектов ЛС, если они вызывают противоположные эффекты В ряде случаев фармакодинамические взаимодействия ЛВ могут приводить к развитию НПР: Миорелаксанты,Аминогликозиды -Усиление курареподобного эффектаОпиоиды, Нейролептики-Угнетение деятельности дыхательного центраТрициклические антидепрессанты,Адреномиметики-Гипертонический криз Трициклические антидепрессанты,М-холиноблокаторы-Задержка мочиПетлевые диуретики,Аминогликозиды-Ототоксичностьβ-адреноблокаторы Галотан- Экстрасистолия Фармакодинамическое взаимодействие ЛВосуществляется на этапе взаимодействия ЛС с рецепторами в виде конкуренции за него или изменения кинетики ЛС на уровне рецепторов; за счет влияния на медиаторы; взаимодействие эффектов ЛС. В зависимости от конечного результата выделяют следующие варианты: 1. Синергизм (сенситизация, аддитивное действие, суммация, потенцирование) 2. Антагонизм 3. Индиффиренция ХАРАКТЕРИСТИКА ВИДОВ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ ЛЕКАРСТВ ПО КОНЕЧНОМУ ФАРМАКОДИНАМИЧЕСКОМУ ЭФФЕКТУ. 1.суммация – наличие аддитивных эффектов при совместном применении ЛВ (в этом случае эффект от совместного применения А и В = сумме А+В)2.потенцирование – случай, когда эффект от совместного применения превосходит сумму эффектов каждого из них А и В > А+В3.аддитивное действие – случай, когда эффект от их совместного применения превосходит их действие в качестве монотерапии, но меньше суммы их эффектов А и В < А+В Синергизм ЛВ – потенцирование риска !!!
Антагонизм ЛВ (на примере НПВС) 1. С другими НПВС : • конкурентное вытеснение из связи с ЦОГ («маленькие и быстрые» вытесняют «большие и медленные») 2. С ингибиторами АПФ (каптоприл, эналоприл) • антагонизм по влиянию на величину АД • повышается риск ПН и гиперкалиемии (особенно опасен – кеторолак) 3. С -адреноблокаторами и антагонистами Са2+ (неселективные - по гипотензивному эффекту) СОЧЕТАНИЯ, ОПАСНЫЕ ДЛЯ ЖИЗНИ Бета-адреноблокатор + БКК, СГ, ср-ва, угнетающие ЦНС. Адреномиметики + И-МАО, ср-ва, угнетающие ЦНС (наркоз). И-МАО + другие антидепрессанты. Миорелаксанты + Аминогликозиды, СГ. ТОКСИЧНЫЕ СОЧЕТАНИЯ Аминогликозид + Цефалоспорин (нефротоксичность) + Фуросемид (ото…). Рифампицин + Изониазид (гепато…) Макролид + Метилксантин, Карбамазепин (нейро…) Наркотик + Нейролептик (нейро….) Аминазин + Атропин и др. М-ХБ, гликозиды (ТЭЛА). ГКС + НПВС (гастро-дуодено-ульцеро…). 28. Возрастные аспекты клинической фармакологии: особенности фармакокинетики у детей. В жизни ребенка выделяют несколько периодов( фармакокинетика и фармакодинамика ЛС существенно отличаются): антенатальный, интранатальный период родов, неонатальный (до 4 недель), до 1 года, от 1 года до 3 лет. после 5 лет.Всасывание ЛВ в первые часы после рождения: рН желудочного сока обычно колеблется от 6 до 8, т.е. близка к нейтральному, но через несколько часов падает до 1,5-3,0. Снижение рН желудочного сока очень вариабельно и зависит как от гестационного возраста, так и массы тела ребенка при рождении. После 6 недель рН желудочного сока обычно не превышает 4,0..Лекарственные вещества всасываются в основном в тонкой кишке, поэтому скорость опорожнения желудка в определенной мере влияет на этот процесс. Опорожнение кишечника у новорожденных медленное и нерегулярное, чем у взрослых, однако в течение 1-8 мес она повышается. В кишечнике содержится низкое количество микроорганизмов. Соответственно биодоступность одних ЛВ повышается, т.к. препараты не разрушаются, напр., пенициллина, а других уменьшается (барбитураты, налидиксовая кислота). В целом у детей в первые 6 мес жизни всасывание лекарственных веществ происходит медленнее, чем у взрослых.Парентерально лекарственные вещества целесообразно вводить при невозможности энтерального применения при резком нарушении кишечного всасывания. Внутривенное введение предпочтительнее внутримышечногоВодорастворимость лекарственных веществ может снижаться при физиологической рН за счет преципитации в месте инъекции. Липофильность лекарственного препарата способствует диффузии его в капилляры. Связывание с белками и распределение лекарственных веществ Связывающая способность белков у новорожденных и детей первого года жизни снижена в результате перегруженности белков эндогенными продуктами метаболизма (билирубин, свободные жирные кислоты), уменьшения содержания альбуминов в крови, качественных изменений структуры белка, что повышает возможность развития токсических эффектов ЛВ. Биотрансформация лекарственных веществ.у новорожденных скорость окислительных реакций с участием цитохрома Р450 и НАДФ-цитохром-C-редуктазы снижена вдвое, поэтому биотрансформация лекарственных веществ, в основе которой лежат эти реакции, замедляется. Из-за относительно невысокой скорости и биотрансформации лекарственных веществ увеличивается их выведение в неизмененном виде Выведение лекарственных средствБольшинство ЛВ и/или их метаболитов выводятся почками. Функция почек у новорожденных снижена, поэтому выведение с мочой многих веществ происходит менее интенсивно, чем у взрослых.Почечный кровоток с возрастом нарастает в результате увеличения минутного объема сердца и уменьшения общего периферического сосудистого сопротивления. (шпора)
29. Возрастные аспекты клинической фармакологии у детей: фармакодинамические особенности, расчет доз. В жизни ребенка выделяют несколько периодов, во время которых фармакокинетика и фармакодинамика лекарственных средств существенно отличаются: антенатальный, интранатальный период родов, неонатальный (до 4 недель), до 1 года, от 1 года до 3 лет. После 5 лет.В первые часы после рождения рН желудочного сока колеблется от 6 до 8, т.е. близка к нейтральному, но через несколько часов падает до 1,5-3,0. Снижение рН желудочного сока очень вариабельно и зависит как от гестационного возраста, так и массы тела ребенка при рождении. После 6 недель рН желудочного сока обычно не превышает 4,0. Гипохлоргидрия (рН больше 4,0) отмечается у 19% новорожденных недельного возраста, 16% — 2-недельного возраста и 8% — 3-недельного возраста, кислым содержимое желудка становится после 2-х лет.Механизм действия некоторых лекарственных веществ у новорожденных (в том числе у недоношенных) и детей первых лет жизни имеет определенные особенности. У детей старше 3-5 лет фармакодинамика большинства препаратов не отличается от таковой у взрослых. Различия в фармакодинамике связаны с медленным созреванием рецепторных систем у детей в ранний период жизни. Примером может служить выраженнаягиперкатехоламинемия, развивающаяся у новорожденных и не приводящая к неблагоприятным последствиям, что можно объяснить недоразвитием b-адренорецепторов, блокадой их аденозином или извращенной реакцией на простагландины. Известно, что некоторые антагонисты кальция, которые широко используются у взрослых для купирования пароксизмальной тахикардии, у новорожденных могут вызывать тяжелые побочные реакции (шок, артериальная гипотония, асистолия). Расчет доз ЛВ у детей Доза реб/сут = (доза взросл/70) х m ребенка (кг) Доза реб/сут = (доза взросл/24) х число лет ребенка или 1/20 дозы взрослого х число лет ребенка Доза реб/сут = 1,4 х поверхность тела, кв.м/1,8 кв.м х взрослая доза Для сильнодействующих и ядовитых веществ используются дозы: 12-13 лет – как взрослому 6-7 лет – ? дозы взрослого <6 лет – ? дозы взрослого К особенностям фармакодинамики крайних возрастных групп можно отнести:
30. Возрастные особенности фармакокинетики у пожилых. У пожилых наблюдается функциональная перестройка ЖКТ, что приводит к нарушению или задержке абсорбции ЛВ. рН желудочного сока увеличивается, однако наиболее важное значение имеют замедление эвакуаторной способности желудка и ослабление моторики кишечника у лиц пожилого возраста. Это приводит к замедлению скорости всасывания и, соответственно, замедлению наступления терапевтического действия. Вместе с тем запоры могут способствовать увеличению полноты всасывания ЛВ. Объем распределения водорастворимых ЛВ уменьшается, что связано со снижением мышечной массы у пожилых. В тоже время объем распределения жирорастворимых ЛВ увеличивается из-за увеличения прпорции жировой тками в общей массе тела. У пожилых отмечено снижение концентрации альбумина на 10-20%. В некоторых исследованиях показано, что происходят изменения в связывании белков с препаратами-кислотами. Биодоступность ЛВ с высоким пресистемным метаболизмом повышается: лидокаин, пропранолол, лабетолол Возрастные изменения печени (атрофия пареним, снижение активности микросомальных ферментов), почек (атрофия почек, уменьшение количества активных клубочков, структурные изменения клубочков и базальной мембраны канальцев), почечного и печеночного кровотока определяют снижение скорости выведение ЛВ. Происходит снижение почечного клиренса креатинина даже без заболеваний почек (шпора)
|