ад 1. Депрессия Эндогенная депрессия Биологический механизм Более тяжелая
 Скачать 1.98 Mb.
|
Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина – клиническое применениеВенлафаксин Эффективный антидепрессант Эффективен при тревожных расстройствах Тревожно-депрессивный синдром «Тревожные» ремиссии Дозозависимый эффект (5НТ-НА-ДА) Выражен синдром отмены Есть венлафаксин XR – возможность повышения дозы при минимуме побочных эффектов Милнапципран Дулоксетин – болевой синдром при нейропатиях Ингибиторы обратного захвата серотонина/ антагонисты серотонина – ИОЗСАС Serotonin antagonists/reuptake inhibitors – SARI Некоторые ТЦА (амитриптилин) блокируют 5НТ2А Механизм действия ИОЗСАС
Имеется вторичная нейрохимическая активность Различия между отдельными препаратами Норадренергический и серотонинергический нейроны при депрессии: действие ИОЗСАС Рецепторы NA NA NA 5-НТ NA NA Блокада 5НТ2А серотонинового рецептора 5-НТ 5-НТ ИОЗСАС 1 А 2 А ИОЗСАС 5-НТ 5-НТ 5-НТ Блокада обратного захвата серотонина Адаптация S.M. Stahl 2000 Антагонизм между 5НТ1А и 5НТ2А рецепторами стимуляция 5НТ2А уменьшает функциональный ответ 5НТ1А блокада 5НТ2А снимает его ингибирующее влияние на 5НТ1А действие на 5НТ1А рецептор действие на 5НТ2А рецептор ↓ ↓ вторичные посредники (цАМФ) вторичные посредники (PI) ↓ + ↓ – экспрессия гена Если 5НТ2А заблокирован, экспрессия гена активируется Важна и блокада обратного захвата серотонина (непрямой 5НТ1А агонизм) Без усиленной стимуляции рецептора, блокаде 5НТ2А рецептора было бы нечего потенцировать Два механизма – «интрамолекулярная полипрагмазия» Теоретическое основание применения ААП при депрессиях Ингибиторы обратного захвата серотонина/ антагонисты серотонина – побочное действиеНепрямой 5НТ2А агонизм (за счет ↓ обратного захвата) и одновременно более выраженный прямой 5НТ2А антагонизм – в результате «побеждает» антагонизм Уменьшение побочных эффектов, связанных со стимуляцией этого рецептора:
ЭПС Сохранение побочных эффектов, связанных со стимуляцией других подтипов 5НТ рецепторов (напр. со стороны ЖКТ) Ингибиторы обратного захвата серотонина/ антагонисты серотонина – клиническое применениеНефазодон Вторичные нейрохимические механизмы:
«уравновешивают» друг друга Эффективный антидепрессант Вероятная эффективность при тревожных расстройствах (паническое расстройство, ГТР, ПТСР) Меньше побочных эффектов, чем у СИОЗС Ингибиторы обратного захвата серотонина/ антагонисты серотонина – клиническое применениеТразодон Вторичные нейрохимические механизмы
В связи с выраженной седацией мало используется как антидепрессант Гипнотик (без зависимости) – доза меньше, чем АД Комбинации с СИОЗС уменьшение побочных эффектов СИОЗС (5НТ2А блокада) усиление эффекта (синергизм - 5НТ1А/2А взаимоотношения) Повышение потенции Приапизм (инъекции адреномиметиков) Блокаторы альфа2-адренорецепторовСелективные ингибиторы обратного захвата норадреналина/антагонисты норадреналина – СИОЗНАН Воздействие только на одну моноаминовую систему – НА Миансерин Антагонисты пресинаптических альфа2 адренорецепторов и постсинаптических серотониновых рецепторов – ААСР Норадренергические и специфические серотонинергические антидепрессанты – НаССА Noradrenergic and specific serotoninergic antidepressant – NaSSA Двойной механизм – НА и 5НТ Миртазапин Норадренергический и серотонинергический нейроны при депрессии: ауто- и гетеро-рецепторы NA NA 5-НТ 5-НТ серотонин норадреналин NA 5-НТ NA альфа2 ауторецептор «запирающий» NA альфа2 гетерорецептор «запирающий» NA альфа1 рецептор «освобождающий» «запирающие» ауторецепторы NA NA 5-НТ 5-НТ Рецепторы Адаптация S.M. Stahl 2000 5-НТ 1D 5-НТ 1А Блокаторы альфа2-адренорецепторов – механизм действияПовышение НА нейротрансмиссии Блокада пресинаптических «запирающих» альфа2-ауторецепторов – дезингибирование НА нейрона Повышение 5НТ нейротрансмиссии Блокада пресинаптических «запирающих» альфа2-гетерорецепторов – дезингибирование 5НТ нейрона Стимуляция соматодендритных «освобождающих» альфа1-рецепторов за счет высвободившегося НА – возбуждение 5НТ нейрона Миансерин, в отличие от миртазапина, блокирует альфа1-рецепторы – нивелируется эффект на 5НТ нейроны – нет повышения 5НТ нейротрансмиссии Норадренергический и серотонинергический нейроны при депрессии: действие ААСР (миртазапин) 5-НТ NA NA NA NA NA 5-НТ 5-НТ 5-НТ 5-НТ NA 5-НТ Миртазапин блокирует NA альфа2 ауторецептор ААСР NA NA NA NA NA NA Миртазапин блокирует NA альфа2 гетерорецептор 5-НТ 5-НТ 5-НТ 5-НТ 5-НТ ААСР Рецепторы Адаптация S.M. Stahl 2000 ААСР Миртазапин блокирует серотониновые рецепторы 2А, 2С, и 3 NA активирует «освобождающий» альфа1 рецептор NA NA Норадренергический и серотонинергический нейроны при депрессии: действие СИОЗНАН (миансерин) NA NA NA NA NA 5-НТ 5-НТ NA 5-НТ Миансерин блокирует NA альфа2 ауторецептор СИОЗНАН NA NA NA NA NA NA Миансерин блокирует NA альфа2 гетерорецептор 5-НТ 5-НТ СИОЗНАН СИОЗНАН Миансерин блокирует NA альфа1 гетерорецептор Рецепторы Адаптация S.M. Stahl 2000 Блокаторы альфа2-адренорецепторов – побочное действиеСреди антидепрессантов нет селективных альфа2-блокаторов Вторичное нейрохимическое действие Клинические эффекты и профиль переносимости Блокада 5НТ2А рецепторов
анксиолитическое действие отсутствие сексуальной дисфункции, нарушений сна Блокада 5НТ2С рецепторов анксиолитическое действие увеличение веса Блокада 5НТ3 рецепторов отсутствие тошноты, побочных эффектов со стороны ЖКТ Блокада Н1 рецепторов анксиолитическое действие седация повышение массы тела Блокаторы альфа2-адренорецепторов – клиническое применениеМиртазапин Эффективный антидепрессант (двойной механизм НА и 5НТ) с анксиолитическим эффектом Усиление эффективности при комбинированном применении с другими АД (резистентная депрессия) Вероятная эффективность при тревожных расстройствах (нет данных) Побочные эффекты
Отсутствуют побочные эффекты, связанные со стимуляцией подтипов 5НТ рецепторов (нарушение сна, тревога, возбуждение, дисфункция ЖКТ, половой сферы) Миансерин Менее эффективный антидепрессант (только НА) Выраженные анксиолитический и седативный эффект Побочные эффекты те же Фармакокинетика антидепрессантовЛипофильность, высокая связь с белками, большой объем распределения (кумулируются в тканях) Концентрация ТЦА в миокарде в 100 раз выше, чем в плазме Метаболизируются в печени (Р450) Основные принципы рационального применения антидепрессантовОпределение задач терапии Выбор препарата Адекватность дозирования Длительность терапии Оценка эффективности терапии Стратегии при неадекватном клиническом ответе Принципы комбинированной терапии Этапы и задачи терапии депрессииДостичь РЕМИССИИ – цель купирующей терапии, а удержать – поддерживающей (АРА, 2000) I ЭТАП Купирование острой депрессивной симптоматики с целью уменьшения страданий больного и предотвращения суицида (6-12 недель)
II ЭТАП Полное устранение резидуальной симптоматики (долечивание), стабилизация состояния, предотвращение рецидива (униполярное течение 6-9 месяцев, биполярное течение 3-4 месяца) антидепрессанты Восстановление прежнего уровня психологической, социальной и трудовой адаптации психотерапевтическая и социальная реабилитация III ЭТАП Предотвращение или снижение риска развития нового эпизода (неопределенно долго, но не менее 1 года) антидепрессанты или нормотимики Фармакотерапия депрессииВлияние на одну МА систему 5НТ СИОЗС, ИОЗСАС, САОЗС НА СИОЗН, альфа-блокаторы (миансерин) ДА ИОЗНД Влияние на несколько МА систем СИОЗСН, альфа-блокаторы (миртазапин), ОИМА Литий (другие нормотимики ?) Тиреоидные гормоны Буспирон (пиндолол ?) Эстрогены Бензодиазепины, гипнотики Тразодон ТЦА, МАО Комбинированная терапия Монотерапия I линии Адъювантная терапия I линии Адъювантная терапия II линии Монотерапия II линии III линия Алгоритм выбора препаратаЛекарственный анамнез
Клинические характеристики характер течения тяжесть депрессии ведущий синдром сопутствующие клинические факторы Сопутствующая патология (противопоказания) Лекарственные взаимодействия Ожидаемые побочные эффекты Доступность и стоимость препарата Влияние сопутствующей соматической патологии на выбор антидепрессантаВыбор антидепрессанта в зависимости от его профиля переносимости Побочные эффекты, связанные с нейромедиаторной активностью Побочные эффекты, связанные с другими нейрохимическими механизмами Дозонезависмые побочные эффекты
Аллергические и псевдоаллергические реакции Неспецифические побочные эффекты Адекватность дозированияВажность применение адекватных дозировок Одни препараты сразу назначаются в терапевтической дозе, другие титруются (особенно ТЦА) Зависимость доза-эффект для ряда АД
Неадекватное дозирование (в том числе низкие дозировки) отсутствие ожидаемого терапевтического эффекта развитие резистентности Пересчет дозировки заболевания печени, почек лекарственные взаимодействия возраст, пол, масса тела пациента Проблема дженериков Эффективность антидепрессивной терапииКритерии эффективности
Ремиссия – практически полное избавление от симптомов, «выздоровление» – цель терапии Длительность терапии При отсутствии эффекта – не менее 4 недель При частичном эффекте – не менее 6-8 недель Стратегии при неэффективности Проверка соблюдения режима терапии Повышение дозы Смена препарата Стратегии при неэффективности терапии депрессивного эпизодаотсутствие поддерживающей терапии обострение (рецидив) на фоне поддержив. терапии инициальная монотерапия адъювантная терапия комбинированная терапия оптимизация терапии (compliance, ↑ дозы) смена препарата характер клин. эффекта нейрохим. механизм АД литий, Т3/4, буспирон бенз., гипнотики, эстроген два антидепрессанта Адъювантная терапияЛитий (другие тимостабилизаторы ??)
Тиреоидные гормоны (T3/T4) Особенно при скрытом гипотиреозе (повышение ТТГ) Эстрогены Особенно в менопаузе Синергизм с АД на уровне активации транскрипции Бензодиазепины, гипнотики, тразодон Инсомния – зопиклон, золпидем,, триазолам, темазепам Тревога – лоразепам, клоназепам Тразодон – повышение эффективности и уменьшения побочных эффектов СИОЗС Буспирон (пиндолол ??) При применении СИОЗС Адъювантная терапияБуспирон Противотревожный препарат (ГТР, ПР) Частичный агонист 5НТ1А рецепторов
Буспирон «запускает» десенситизацию 5НТ1А рецепторов – синергизм с СИОЗС – повышение эффективности СИОЗС Буспирон частично блокирует 5НТ1А рецепторы – быстрое дезингибирование 5НТ нейрона – ускорение действия СИОЗС Пиндолол Бета-блокатор + 5НТ1А антагонист (слабый частичный агонист) Быстро дезингибирует 5НТ нейроны Повышение эффективности и ускорение действия СИОЗС ?? Применяется при терапии резистентной депрессии Теоретическое обоснование – использование синергизма на нейрохимическом уровне Имеются данные об эффективности и безопасности Принципы
Серотониновая стратегия Депрессия (тревожная), ОКР, булимия Блокада обратного захвата 5НТ + 5НТ2А антагонизм СИОЗС/низкие дозы СИОЗСН + тразодон/нефазодон СИОЗС/низкие дозы СИОЗСН + ААП Норадреналиновая (дофаминовая) стратегия Депрессии, анергия, утомляемость, психомоторная заторможенность ИОЗН (селективные – ребоксетин или неселективные - мапротилин) + ИОЗНД (бупропион) ИОЗН/ИОЗНД + ДА агонисты (бромкриптин) ИОЗН/ИОЗНД + стимуляторы (мезокарб) Серотоно-норадреналиновая стратегия Наиболее резистентные депрессии СИОЗС + ИОЗН СИОЗС + ИОЗНД СИОЗС + миртазапин СИОЗСН + тразодон СИОЗСН (высокие дозы венлафаксина – «тройное действие» 5НТ, НА, ДА) + миртазапин – «тройное действие» 5НТ, 5НТ, НА |