ШПОРЫ БХ 2 ИТОГОВАЯ. Эндергонические процессы, протекающие с увеличением свободной энергии. Катаболические превращения
 Скачать 2.83 Mb.
|
|
| Тип лп | хм | лпонп | лппп | лпнп | лпвп |
| фкнкции | Транспорт липидов из клеток кишечника (экзогенных липидов) | Транспорт липидов, синтезируемых в печени (эндогенных липидов) | Промежуточная форма превращения ЛПОНП в ЛПНП под действием фермента ЛП-липазы | Транспорт холестерола в ткани | Удаление избытка холестерола из клеток и других липопротеинов. Донор апопротеиновА, С-П |
| Место образования | Эпителий тонкого кишечника | Клетки печени | Кровь | Кровь (из ЛПОНП и ЛППП) | Клетки печени - ЛПВП-пред-шественники |
| | | | | | |
Вопрос 44.Дислипопротеинемии.
Дислипопротеинемии - нарушения обмена ЛП крови и, соответственно, нарушения обмена ли-пидов, транспортируемых ЛП. Дислипопротеинемии проявляются чаще всего повышением концентрации либо одного типа ЛП, либо сочетанным увеличением содержания нескольких типов ЛП. Наиболее распространены нарушения обмена холестерола и триацилглицеролов. Нарушения обмена холестерола чаще всего приводят к гиперхолестеролемии и последующему развитию атеросклероза. При атеросклерозе происходит образование на стенках артерий так называемых атеросклеротических бляшек, представляющих собой в основном отложения холестерола. Атеросклеротические бляшки разрушают клетки эндотелия сосудов, и в таких местах часто образуются тромбы. Атеросклероз - полигенное заболевание. Одна из основных причин развития атеросклероза - нарушение баланса между поступлением холестерола с пищей, его синтезом и выведением из организма. Выведение холестерола ограничено, не превышает 1,2-1,5 г/сут, а поступление с пищей при неправильном питании может превысить этот барьер, поэтому с возрастом постепенно происходит накопление холестерола в организме. Важным фактором развития атеросклероза являются генетические дефекты белков и ферментов, участвующих в обмене холестерола.
| название | Генетический дефект | Изменение липидного обмена |
| Тип I (наследственная недостаточность ЛП-липазы) | Дефект структуры ЛП-липазы Дефект структуры апоС-П | ↑вкрови ХМ и ЛПОНП, нет риска атеросклероза, гипертриглицеролемия |
| Тип II (семейнаягиперхолестеролемия) | Дефект рецепторов ЛПНП или мутация гена апоВ-100 | ↑концентрацииЛПНП, гиперхолестеролемия, раннийатеросклероз, ксанто-матоз |
| Тип III (семейная комбинированная гиперлипидемия, нарушение удаления остаточных липопротеинов из крови) | Дефект в структуре апоЕ, синтез изоформы апоЕ2, которая не взаимодействует с рецепторами | ↑концентрацииостаточныхХМ, ЛПОНП, ЛППП, ЛПНП Гиперхолестеролемия, гипертриглицеролемия, ранний атеросклероз, ксантоматоз |
| Типы IV и V (семейнаягипертриглицеролемия) | Генетически гетерогенная группа заболеваний. Избыточная продукция ЛПОНП как результат гиперинсулинемии | ↑концентрацииЛПОНП, ЛПНП,гипертриглицеролемия, умеренная гиперхолестеролемия Атеросклероз, снижение толерантности к глюкозе, ксантоматоз |
Гиперхиломикронемия, гипертриглицеролемия. После приёма пищи, содержащей жиры, развивается физиологическая гипертриглицеролемия и, соответственно, гиперхиломикронемия, которая может продолжаться до нескольких часов. Скорость удаления ХМ из кровотока зависит от:
активности ЛП-липазы;
присутствия ЛПВП, поставляющих апопротеины С-II и Е для ХМ;
активности переноса апоС-II и апоЕна ХМ.
Генетические дефекты любого из белков, участвующих в метаболизме ХМ, приводят к развитию семейнойгиперхиломикронемии - гиперлипопротеинемии типа I. У таких больных в постабсорбтивном периоде концентрация триацилглицеролов повышена (более 200 мг/дл), плазма крови по виду напоминает молоко и при оставлении на холоде (+4 °С) в ней всплывают белые жирные хлопья, что характерно для гипертриглицеролемии и гиперхиломикронемии. В тяжёлых случаях при этом заболевании происходит отложение триацилглицеролов в коже и сухожилиях в виде ксантом, у пациентов рано нарушается память, появляются боли в животе из-за сужения просвета сосудов и уменьшения кровотока, нарушается функция поджелудочной железы, что часто бывает причиной смерти больных. Если концентрация триацилглицеролов в крови превышает 4000 мг/дл, то липиды откладываются в сетчатке глаза, однако это не всегда влияет на зрительную функцию. При лечении гиперхиломикронемийнеобходимо прежде всего снизить потребление жиров с пищей, так как ХМ транспортируют экзогенные жиры.
Вопрос 45.катаболизм ЖК и его этапы.
β-Окисление - специфический путь катаболизма жирных кислот, при котором от карбоксильного конца жирной кислоты последовательно отделяется по 2 атома углерода в виде ацетил-КоА. Метаболический путь - β-окисление - назван так потому, что реакции окисления жирной кислоты происходят у β-углеродного атома. Реакции β-окисления и последующего окисления ацетил-КоА в ЦТК служат одним из основных источников энергии для синтеза АТФ по механизму окислительного фосфорилирования. β-Окисление жирных кислот происходит только в аэробных условиях.
Активация жирных кислот
Перед тем, как вступить в различные реакции, жирные кислоты должны быть активированы, т.е. связаны макроэргической связью с коферментом А:
RCOOH + HSKoA + АТФ → RCO КоА + АМФ + PPi.
Реакцию катализирует фермент ацил-КоАсин-тетаза. Выделившийся в ходе реакции пирофосфатгидролизуется ферментом пирофосфатазой: Н4Р2О7 + Н2О → 2 Н3РО4.
Выделение энергии при гидролизе макроэргической связи пирофосфата смещает равновесие реакции вправо и обеспечивает полноту протекания реакции активации. Ацил-КоАсинтетазы находятся как в цитозоле, так и в матриксе митохондрий. Эти ферменты отличаются по специфичности к жирным кислотам с различной длиной углеводородной цепи. Жирные кислоты с короткой и средней длиной цепи (от 4 до 12 атомов углерода) могут проникать вматрикс митохондрий путём диффузии. Активация этих жирных кислот происходит в матриксе митохондрий. Жирные кислоты с длинной цепью, которые преобладают в организме человека (от 12 до 20 атомов углерода), активируются ацил-КоАсинтетазами, расположенными на внешней мембране митохондрий.
Транспорт жирных кислот с длинной углеводородной цепью в митохондриях
β-Окисление жирных кислот, происходит в матриксе митохондрий, поэтому после активации жирные кислоты должны транспортироваться внутрь митохондрий. Жирные кислоты с длинной углеводородной цепью переносятся через плотную внутреннюю мембрану митохондрий с помощью карнитина. Карнитин поступает с пищей или синтезируется из незаменимых аминокислот лизина и метионина. В реакциях синтеза карнитина участвует витамин С (аскорбиновая кислота). В наружной мембране митохондрий находится фермент карнитинацилтрансфераза I (карнитин-пальмитоилтрансфераза I), катализирующий реакцию с образованием ацилкарнитина. Образовавшийся ацилкарнитин проходит через межмембранное пространство к наружной стороне внутренней мембраны и транспортируется с помощью карнитинацилкарнитинтранс-локазы на внутреннюю поверхность внутренней мембраны митохондрий, где фермент карнитинацилтрансфераза II катализирует перенос ацила на внутримитохондриальныйКоА (рис. 8-26). Таким образом, ацил-КоА становится доступным для ферментов β-окисления. Свободный карнитин возвращается на цитозольную сторону внутреннеймембраны митохондрий той же транслоказой. На внутренней поверхности внутренней мембраны находится фермент карнитинацилтрансфераза II, катализирующий обратный перенос ацила с карнитина на внутримитохондриальныйКоА. После этого ацил-КоА включается в реакции β-окисления. β-Окисление жирных кислот - специфический путь катаболизма жирных кислот, протекающий в матриксе митохондрий только в аэробных условиях и заканчивающийся образованием ацетил-КоА. Водород из реакций β-окисления поступает в ЦПЭ, а ацетил-КоА окисляется в цитратном цикле, также поставляющем водород для ЦПЭ. Поэтому β-окисление жирных кислот - важнейший метаболический путь, обеспечивающий синтез АТФ в дыхательной цепи. β-Окисление начинается с дегидрирования ацил-КоА FAD-зависимой ацил-КоАдегидрогеназой с образованием двойной связи между α- и β-атомами углерода в продукте реакции - еноил-КоА. Восстановленный в этой реакции кофермент FADH2 передаёт атомы водорода в ЦПЭ на кофермент Q. В результате синтезируются 2 молекулы АТФ (рис. 8-27). В следующей реакции р-окисления по месту двойной связи присоединяется молекула воды таким образом, что ОН-группа находится у β-углеродного атома ацила, образуя β-гидроксиацил-КоА. Затем β-гидроксиацил-КоА окисляется NАD+-зависимой дегидрогеназой. Восстановленный NADH, окисляясь в ЦПЭ, обеспечивает энергией синтез 3 молекул АТФ. Образовавшийся β-кетоацил-КоА подвергается тиолитическому расщеплению ферментом тиолазой, так как по месту разрыва связи С-С через атом серы присоединяется молекула кофермента А. В результате этой последовательности из 4 реакций от ацил-КоА отделяется двухуглеродный остаток - ацетил-КоА. Жирная кислота, укороченная на 2 атома углерода, опять проходит реакции дегидрирования, гидратации, дегидрирования, отщепления ацетил-КоА. Эту последовательность реакций обычно называют "циклом β-окисления", имея в виду, что одни и те же реакции повторяются с радикалом жирной кислоты до тех пор, пока вся кислота не превратится в ацетильные остатки.
Регуляция скорости β-окисления
β-Окисление - метаболический путь, прочно связанный с работой ЦПЭ и общего пути катаболизма. Поэтому его скорость регулируется потребностью клетки в энергии, т.е. соотношениями АТФ/АДФ и NADH/NAD+, так же, как и скорость реакций ЦПЭ и общего пути катаболизма (см. раздел 6). Скорость β-окисления в тканях зависит от доступности субстрата, т.е. от количества жирных кислот, поступающих в митохондрии. Концентрация свободных жирных кислот в крови повышается при активации ли-полиза в жировой ткани при голодании под действием глюкагона и при физической работе под действием адреналина. В этих условиях жирные кислоты становятся преимущественным источником энергии для мышц и печени, так как в результате β-окисления образуются NADH и ацетил-КоА, ингибирующие пируватдегидрогеназный комплекс. Превращение пирувата, образующегося из глюкозы, в ацетил-КоА замедляется. Накапливаются промежуточные метаболиты гликолиза и, в частности, глюкозо-6-фосфат. Глюкозо-6-фосфат ингибирует гексокиназу и, следовательно, препятствует использованию глюкозы в процессе гликолиза. Таким образом, преимущественное использование жирных кислот как основного источника энергии в мышечной ткани и печени сберегает глюкозу для нервной ткани и эритроцитов. Скорость β-окисления зависит также от активности фермента карнитинацилтрансферазы I. В печени этот фермент ингибируется малонил-КоА, веществом, образующимся при биосинтезе жирных кислот. В абсорбтивный период в печени активируется гликолиз и увеличивается образование ацетил-КоА из пирувата. Первая реакция синтеза жирных кислот - превращение ацетил-КоА в малонил-КоА. Малонил-КоА ингибирует β-окисление жирных кислот, которые могут использоваться для синтеза жира.
Вопрос 46.подсчет суммарного выхода атф при окислении жк
Продуктами каждого цикла β-окисления являются FADH2, NADH и ацетил-КоА. Хотя реакции в каждом "цикле" одни и те же, остаток кислоты, который входит в каждый последующий цикл, короче на 2 углеродных атома. В последнем цикле окисляется жирная кислота из 4 атомов углерода, поэтому образуются 2 молекулы ацетил-КоА, а не 1, как в предыдущих. Суммарное уравнение β-окисления, например пальмитоил-КоА может быть представлено таким образом:
С15Н31СО-КоА + 7 FAD + 7 NAD+ + 7 HSKoA→ 8 СН3-СО-КоА + 7 FADH2 + 7 (NADH + H+).
Если рассчитывать выход АТФ при окислении пальмитиновой кислоты то из общей суммы молекул АТФ необходимо вычесть 2 молекулы, так как на активацию жирной кислоты тратится энергия 2 макроэргических связей. Во многих тканях окисление жирных кислот - важный источник энергии. Это ткани с высокой активностью ферментов ЦТК и дыхательной цепи - клетки красных скелетных мышц, сердечная мышца, почки. Эритроциты, в которых отсутствуют митохондрии, не могут
| β-Окисление 7 NADH (от пальмитоил-КоА до ацетил-КоА), окисление каждой молекулы кофермента в ЦПЭ обеспечивает синтез 3 молекул АТФ 7 FADHa, окисление каждой молекулы кофермента в ЦПЭ обеспечивает синтез 2 молекул АТФ Окисление каждой из 8 молекул ацетил-КоА в ЦТК обеспечивает синтез 12 молекул АТФ Суммарное количество молекул АТФ, синтезированных при окислении одной молекулы пальмитоил-КоА | Количество молекул атф 21 14 96 131 |
Вопрос47.окисление глицерина.
Окисление глицерина, энергобаланс. Глицерин в клетке подвергается фосфорилированию с участием фермента глицеролкиназы. Образующийся глицерол-3-фосфат может использоваться на анаболические реакции (синтез ТАГ, ФЛ – см. выше, а также глюкозы) и окисляться. Окисление начинается с участием НАД по a-углеродному атому. Восстановленные ДГ-азы окисляются в цепи БО, энергия БО используется в ОФ для образования АТФ. При полном окислении глицерина в чистом виде запасается 20 или 22 АТФ:
1) гликолиз – 2 АТФ;
2) окислительное декарбоксилирование ПВК – 3 АТФ;
3) АУК идет в ЦТК, энергобаланс окисления АУК – 12 АТФ;
4) в цитоплазме образуются 2 молекулы цитозольных НАДН2, которые окисляются с использованием челночных механизмов, при использовании глицерофосфатного механизма образуется 4 АТФ, при использовании малатного механизма образуется 6 АТФ. Всего образуется 21 или 23 АТФ, одна АТФ затрачивается на фосфорилирование глицерина, значит, в чистом виде запасается 20 или 22 АТФ. При окислении глицерина из ФГА может образовываться ДОАФ, который кроме гликолиза используется для образования плазмологенов и тромбоцитарного активирующего фактора.
Вопрос 48. Регуляция метаболизма вжк (β-окисления и биосинтеза). Синтез малонил КоА. Ацетил КоА карбоксилаза, регуляция ее активности. Транспорт ацил Ко-А через внутреннюю мембрану митохондрий.
Регуляция синтеза жк. Регуляторный фермент синтеза жк – ацетил-КоА-карбоксилаза. Этот фермент регулируется несколькими способами .
Активация/диссоциация комплексов субъединиц фермента. В неактивной форме ацетил-КоА-карбоксилаза представляет собой отдельные комплексы, каждый из которых состоит из 4 субъединиц. Активатор фермента-цитрат. Он стимулирует объединение комплексов, в результате чего активность фермента увеличивается . Ингибитор-пальмитоил-КоА. Он вызывает диссоциацию комплекса и снижение активности фермента.
Фосфорилирование/дефосфорилирование ацетил-КоА-карбоксилазы. В постабсорбтивномсостоянии или при физической работе глюкагонили адреналин через аденилатциклазную систему активируют проинкиназу А и стимулируют фосфорилирование субъединиц ацетил-КоА карбоксилазы. Фосфорилированный фермент неактивен, и синтез жирных кислот останавливается. В абсорбтивный период инсулин активирует фосфатазу, и ацетил-КоА карбоксилаза переходит в дефосфорилированное состояние. Затем под действием цитрата происходит полимеризация протомеров фермента, и он становится активным. Кроме активации фермента, цитрат выполняет и другую функцию в синтезе ЖК. В абсорбтивный период в митохондриях клеток печени накапливается цитрат, в составе которого остаток ацитила транспортируется в цитозоль.