Гепатит лекарственный - Поражение печени, которое развивается на фоне лечения медикаментами в результате воздействия медпрепарата на печеночную клетку.
В настоящее время известно более 1000 медицинских препаратов, вызывающих в процессе лечения лекарственные гепатиты, которые развиваются остро.
Проявления гепатита маскируются основным заболеванием, по поводу которого и назначалось данное лечение.
В медицинской практике наиболее часто вызывают развитие лекарственного гепатита следующие медикаменты: мерказолил, аймалинекломет, 6-меркаптопурин, метилтестостерон, вольтарен, индометацин, реопирип, скутамил-С, сульфадиметоксин, левомицетин, фурадонин, 5НОК (если его принимать в течение нескольких лет), кордарон. Токсичность их действия увеличивается в случае сочетанного применения 2-3 препаратов. Время приема препаратов до развития лекарственного гепатита колеблется от нескольких дней до нескольких лет.
Симптомы, течение.
На фоне приема лекарств появляются общая слабость, тошнота, тяжесть в правом подреберье, желтуха с кожным зудом, увеличивается печень. Иногда признаком лекарственного гепатита могут быть только изменения в биохимических анализах крови.
Распознавание.
Диагноз лекарственного гепатита ставится после исключения вирусного гепатита, желчнокаменной болезни, опухолей печени, поджелудочной железы и желудка, и при наличии приема соответствующего медикамента. Изменения в биохимических анализах крови: повышается уровень билирубина, активность трансаминаз и щелочной фосфатазы, фракции глобулинов белка.
Исход: выздоровление после отмены препаратов, его вызвавших. При их повторном приеме признаки гепатита появляются вновь.
В клинике лекарственных гепатитов устанавливают болевой, диспептический и синдром увеличения печени. Проявления гепатита сопровождают: 1цитолитический синдром, при котором повышается уровень аланини аспартатаминотрансфераз и лактатдегидрогеназы; 2холестатический синдром с повышением концентрации билирубина, холестерина, бета-липопротеина, активации щелочной фосфатазы.
Лечение лекарственных гепатитов представляет собой сочетание рациональной диеты, медикаментозной и фитотерапии. В диете больного должно быть не менее 40-100 г белка в сутки. Введение в пищу растительных масел обеспечивает желчегонный эффект, активирует гликолиз, улучшает обмен холестерина, способствует поступлению в организм ненасыщенных жирных кислот, жирорастворимых витаминов. Целесообразно сливочное масло, тощие сорта мяса, рыба, молочные продукты. Если отмечается тяжелое течение печеночной недостаточности, жиры, копчености, маринады из рациона исключают полностью. Благоприятное влияние на печень оказывает употребление плодов бахчевых культур: арбузов, дыни, тыквы, кабачка, имеющих повышенное количество витаминов и минералов, необходимых для нормализации работы печени. В комплексе медикаментозного лечения помимо детоксикации и витаминотерапии большое значение придается гепатопротекторам. Важность роли перекисного окисления липидов клеточных мембран в патогенезе лекарственного гепатита определяет использование препаратов группы эссенциальных фосфолипидов. Биологическое значение эссенциальных фосфолипидов позволяет подробнее остановиться на этом.
|
Острые лейкозы — группа онкологических заболеваний, первично возникающих в костном мозге в результате мутации стволовой клетки крови. Следствием мутации является потеря потомками мутировавшей клетки способности к дифференцировке до зрелых клеток крови. Морфологический субстрат оcтpыx лейкозов — бластные клетки.
Классификация
Дифференциация различных форм острых лейкозов основывается главным образом на особенностях морфологической и цитохимической характеристики бластных клеток. В соответствии с данными литературы и рекомендациями ВОЗ среди острых лейкозов различают следующие основные формы.
Острый миелобластный
Острый миеломонобластный
Острый промиелоцитарный
Острый эритромиелоз, болезнь Ди Гульельмо
Острый мегакариобластный, включая вариант с миелофиброзом
Острый малопроцентный
Острый лимфобластный (преобладают незрелые, реже зрелые Т- и В-клеточные фенотипы)
Острый недифференцируемый
Эозинофильный, базофильный, плазмобластный острые лейкозы встречаются редко.
Стадии острого лейкоза • Первично-активная фаза • Ремиссия (при лечении) — полная клинико-гематологическая •• Содержание бластов в костном мозге менее 5% при нормальной клеточности •• В клинической картине отсутствует пролиферативный синдром • Рецидив (ранний и поздний) •• Изолированный костномозговой — содержание бластов в костном мозге более 25% •• Внекостномозговой ••• Нейролейкоз (неврологическая симптоматика, цитоз более 10 клеток, бласты в ликворе) ••• Тестикулярный (увеличение размеров одного или двух яичек, наличие бластов подтверждено цитологическим и гистологическим исследованиями) •• Смешанный • Терминальная фаза (при отсутствии лечения и резистентность к проводимой терапии)
Клиника
Клинические проявления острых лейкозов складываются в основном из гиперпластического, геморрагического и язвенно-некротического синдромов.
Больные нередко обращаются к врачу по поводу быстрой утомляемости и снижения работоспособности. В гемограмме в этот период уже выявляется различное количество бластных клеток либо абсолютный лимфоцитоз. Общее число лейкоцитов бывает увеличено или уменьшено, имеется тенденция к анемии и тромбоцитопении, обычно не обнаруживают увеличения печени, селезенки, периферических лимфатических узлов. Иногда при первом обследовании изменения в гемограмме незначительны или вовсе отсутствуют, но имеется уже некоторое увеличение селезенки, периферических лимфатических узлов. В подобных случаях верификация диагноза основывается на данных миелограммы, в которой процент бластных форм бывает достаточно высоким, исключение составляют случаи так называемого малопроцентного острого лейкоза (менее 15—20% бластов).
Острый миелобластный лейкоз (ОМЛ). Ему присущи острое начало и быстрое развитие клинических симптомов. Часто отмечаются лихорадка, боли в костях. При глубокой гранулоцитопении возникают язвенно-некротические поражения слизистой оболочки полости рта, пищевода, кишечника, признаки общей интоксикации. Обычно увеличены в размерах селезенка, лимфатические узлы, печень. Присоединяются анемия, геморрагический тромбоцитопенический синдром, специфическая инфильтрация почек, матки, кожи.
Лейкозные миелобласты имеют различную величину (от 10 до 25 мк), правильную округлую форму или овальные очертания. Ядерно-цитоплазматическое соотношение низкое или среднее. Цитоплазма клеток серо-голубого цвета. В некоторых клетках она содержит азурофильную зернистость, встречается палочка Ауэра. Ядра клеток чаще имеют круглую форму. Структура ядерного хроматина нежная, в ядрах обнаруживают 1—4 ядрышка различной величины.
Для бластных клеток при ОМЛ характерно присутствие фосфолипидов, пероксидазы и хлорацетатэстеразы (таблица). У отдельных больных начальный этап заболевания характеризуется так называемой эритробластической фазой, когда в костном мозге обнаруживают большое количество эритробластов, содержащих два, три нередко перекрученных ядра. Эта фаза сменяется довольно быстро миелобластозом костного мозга.
Миеломонобластный и монобластный острые лейкозы. Для них особенно
характерны гипертермия, выраженная интоксикация, язвенно-некротические процессы, частая специфическая инфильтрация десен.
Лейкозные монобласты имеют средние размеры (до 20 мк), низкое или среднее ядерно-цитоплазматическое отношение. Цитоплазма серо-голубого цвета с нежной пылевидной зернистостью, иногда с появлением почкования. Ядра самой различной формы: круглые, вогнутые, лопатообразные, с грубоватой структурой хроматина; они содержат 1—3 четко ограниченных крупных ядрышка. Такие бластные клетки встречаются в различных соотношениях с типичными лейкозными миелобластами (миеломонобластный острый лейкоз), иногда встречаются только монобласты (острый моиобластный лейкоз). Положительная реакция на неспецифическую эстеразу (субстрат а-нафтилацетат) присуща моноцитам и их предшественникам. При добавлении в инкубационную среду фтористого натрия v реакция в этих клетках подавляется. При миеломонобластном остром лейкозе наряду с этим выявляются также положительные цитохимические реакции на фосфолипиды, пероксидазу и хлорацетатэстеразу (см. таблицу).
При остром промиелоцитаргюм лейкозе ведущим признаком является геморрагический синдром, часто возникающий за несколько месяцев до развития выраженной клинической картины. Полагают, что в патогенезе ведущая роль принадлежит ДВС-синдрому. Интоксикация, повышенная потливость и общая слабость нарастают медленно. Периферические лимфатические узлы, селезенка и печень обычно не увеличены. Непосредственной причиной смерти часто являются кровоизлияния в головной мозг.
|
Лейкозные бластные клетки среднего размера. В различной степени выражена базофилия цитоплазмы, в ней обнаруживается обильная грануляция» частично или полностью покрывающая ядро. Множественные, похожие на азурофильные, очень мелкие гранулы создают впечатление окраски самой цитоплазмы. В некоторых клетках встречаются палочки Ауэра, иногда в большом количестве образующие пучки. При этой форме лейкоза отмечаются положительные цитохимические реакции на полисахариды, 0-глюкуронидазу, фосфолипиды, пероксидазу, хлорацетат-эстеразу, неспецифическую эстеразу и кислые сульфатированные мукополисахариды (см. таблицу).
При редко встречающемся остром эритробластном лейкозе периферические лимфатические узлы, печень, селезенка, как правило, не увеличены. Эристробластоз костного мозга, имеющий черты клеточного атипизма, сочетается с нормо- или гиперхромной анемией, лейко- и тромбоцитопенией.
Эритробласты больших размеров с бахромчатым очертанием цитоплазмы, в ней содержатся вакуоли, зернистость. Отмечается многоядерность, асинхронизм в созревании ядра и цитоплазмы, характерным является обнаружение в бластах полисахаридов, в то время как другие цитохимические реакции отрицательны (см. таблицу).
При остром мегакариобластном лейкозе, встречающемся редко, в крови и костном мозге наряду с небольшим количеством недифференцируемых бластных клеток обнаруживают повышение содержания мегакариобластов, мегакариоцитов (в виде уродливых форм с осколками ядер) и скопления тромбоцитов. Для идентификации мегакариобластов используют метод электронной микроскопии в сочетании с цитохимическим исследованием на пероксидазу, а также антитромбоцитарные антисыворотки, которые выявляют на этих клетках специфические маркеры. У отдельных больных при гистологическом изучении костного мозга обнаруживают картину миелофиброза, остеомиелосклероза.
Острый малопроцентный лейкоз чаще встречается среди лиц 60—70-летнего возраста, в течение 1—3 лет не прогрессирует, протекает с невысоким содержанием бластов в костном мозге и крови (обычно в пределах менее 10—20 %), чаще с упорной анемией, отсутствием ретикулоцитоза или с панцитопенией; у молодых людей с невысоким, медленно увеличивающимся бластозом крови и костного мозга. Прогрессирование процесса сопровождается нарастанием бластоза, нередко увеличением размеров селезенки, печени. Химиотерапия мало эффективна, ремиссии непродолжительны и наблюдаются редко.
Вторичные лейкозы — лейкозы, индуцированные цитостатическими препаратами, радиацией и химическими мутагенами. Они могут возникать у больных с другими формами гемобластозов, эпителиальными опухолями, неопухолевыми заболеваниями и протекают в виде острых нелимф областных лейкозов, миелобластных, миеломонобластных и эритробластных форм.
Частота возникновения вторичных лейкозов возрастает у людей в возрасте старше 50 лет. Особенностями клинического течения являются отсутствие органных поражений, гипертермия, глубокая цитопения, выраженный фиброз костного мозга, связанный с лучевой терапией или с острым лейкозом, в периферической крови могут выявляться единичные бластные клетки. Из кариологических особенностей отмечены отсутствие 5-й, 7-й или обоих этих хромосом либо короткого плеча у одной из них, трисомия 8-й хромосомы. Развитие ремиссии при вторичных лейкозах обычно получить не удается или они бывают очень непродолжительными.
В отличие от ОМЛ острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) обычно характеризуется менее бурным прогрессированием процесса, хотя уже в начальном периоде болезни у отдельных больных могут выявляться гиперлейкоцитоз, выраженное увеличение лимфатических узлов, селезенки и печени, анемия, геморрагический синдром, оссалгии, интоксикация.
Лейкозные лимфобласты имеют правильную округлую форму; ядро занимает большую часть клетки, оно, как правило, содержит одно ядрышко; цитоплазма узкая. Эти клетки характеризуются высоким ядерно-цитоплазматическим соотношением.
Цитохимическое исследование показывает, что от 1 до 90% бластных клеток содержат полисахариды (см. таблицу), выявляемые с помощью PAS-реакции, в виде гранул различных размеров. В лимфобластах не обнаруживают фосфолипиды, пероксидазу, хлорацетат- и неспецифическую эстеразу. Активность таких ферментов, как а-нафтилацетатэстераза и кислая фосфатаза, выявляют лишь в некоторых клетках в виде 1—3 гранул; бластные клетки обладают очень низкой активностью нуклеаз. Поверхностные мембраны бластных клеток у 1/3 взрослых больных ОЛЛ несут маркеры Т-клеток. Чаще на них присутствуют маркеры незрелых стадий Т- и В-лимфоцитов. При Т-клеточной форме острого лейкоза с самого начала заболевания наблюдаются высокий лейкоцитоз, значительное увеличение лимфатических узлов, в том числе в средостении. Бласты Т-клеточного происхождения характеризуются высокой активностью кислой фосфатазы, наличием в них фермента терминальной дезоксинуклеотидилтрансферазы. Т-клеточный лейкоз характеризуется наиболее неблагоприятным прогнозом.
При остром недифференцируемом лейкозе, встречающемся в единичных случаях, бластные клетки чаще морфологически напоминают лимфобласты. Иммунологическими исследованиями нередко удается установить лимфоидную природу бластов. Однако их цитохимическая интактность (см. таблицу) и, следовательно, невозможность специфической идентификации явились основанием для выделения этой формы заболевания.
Клиническими проявлениями патоморфоза острых лейкозов, индуцированного современной цитостатической терапией, являются гипоплазия кроветворения, инфекции, поражения печени, желудочно-кишечного тракта, реже — сердца, нервной системы.
Отмечена взаимосвязь между частотой инфекционных осложнений и уровнем снижения числа гранулоцитов в гемограмме (цитостатический агранулоцитоз). Подверженность больных инфекциям обусловлена также снижением количества Т- и В-лимфоцитов, уменьшением содержания лизоцима и IgG, а также фагоцитирующих нейтрофилов. Более чем у 40% больных наблюдаются пневмонии, сепсис. Встречаются также абсцессы, флегмоны, ангины,
|
гингивиты. Инфекционные осложнения вирусного и грибкового генеза встречаются реже. Патология печени нередко с исходом в дистрофию аыявляется более чем у 20% больных острыми лейкозами и обусловлена лейкозной инфильтрацией, интоксикацией, связанной с присоединением септических и некротических процессов.
Диагноз острого лейкоза подтверждают наличием бластов в костном мозге. Для идентификации подтипа лейкоза применяют гистохимические, иммунологические и цитогенетические методы исследования.
Лабораторные исследования • В периферической крови уровень 109/л) долейкоцитов может варьировать от выраженной лейкопении (ниже 2,0 гиперлейкоцитоза; анемия, тромбоцитопения; наличие бластных клеток вплоть до тотального бластоза • Гиперурикемия вследствие ускоренного жизненного цикла клеток • Гипофибриногенемия и повышение содержания продуктов разрушения фибрина вследствие сопутствующего ДВС. Влияние ЛС. ГК не следует назначать до постановки окончательного диагноза. Высокая чувствительность к преднизолону бластных клеток приводит к их разрушению и трансформации, затрудняющим диагностику.
Лечение комплексное; цель — достижение полной ремиссии. В настоящее время в гематологических центрах используют различные протоколы химиотерапии, основанные на принципах полихимиотерапии и интенсификации лечения.
• Химиотерапия состоит из нескольких этапов •• Индукция ремиссии ••• При ОЛЛ — одна из схем: комбинации винкристина в/в еженедельно, преднизолона внутрь ежедневно, даунорубицина и аспарагиназы в течение 1–2 мес непрерывно ••• При ОМЛ — сочетание цитарабина в/в капельно или п/к, даунорубицина в/в, иногда в сочетании с тиогуанином. Более интенсивная постиндукционная химиотерапия, уничтожающая оставшиеся лейкозные клетки, увеличивает длительность ремиссии •• Консолидация ремиссии: продолжение системной химиотерапии и профилактика нейролейкоза при ОЛЛ (эндолюмбальное введение метотрексата при ОЛЛ в сочетании с лучевой терапией на головной мозг с захватом спинного мозга [C1–C2]) •• Поддерживающая терапия: периодические курсы реиндукции ремиссии.
• При ОМЛ М3 проводят лечение препаратами ретиноевой кислоты (третиноин).
• Трансплантация костного мозга — метод выбора при острых миелобластных лейкозах и при рецидивах всех острых лейкозов. Главное условие для проведения трансплантации — полная клинико-гематологическая ремиссия (содержание бластов в костном мозге менее 5%, отсутствие абсолютного лимфоцитоза). Перед операцией можно провести химиотерапию в сверхвысоких дозах, изолированно или в сочетании с лучевой терапией (с целью полного уничтожения лейкозных клеток) •• Оптимальный донор — однояйцовый близнец или сибс; чаще используют доноров с 35%-совпадением по Аг HLA. При отсутствии совместимых доноров используют аутотрансплантацию костного мозга, взятого в период ремиссии •• Главное осложнение — реакция трансплантат против хозяина. Развивается вследствие пересадки Т-лимфоцитов донора, распознающих Аг реципиента как чужеродные и вызывающих иммунную реакцию против них. Острая реакция развивается в течение 20–100 дней после трансплантации, отсроченная — через 6–12 мес ••• Основные органы-мишени — кожа (дерматит), ЖКТ (диарея) и печень (токсический гепатит) ••• Лечение длительное, обычно ограничено назначением комбинаций преднизолона, циклоспорина и малых доз азатиоприна •• На течение посттрансплантационного периода влияют также подготовительные схемы лечения, развитие интерстициальной пневмонии, отторжение трансплантата (редко).
• Заместительная терапия •• Трансфузия эритроцитарной массы для поддержание уровня Hb не ниже 100 г/л. Условия трансфузий: неродственный донор, использование лейкоцитарных фильтров •• Трансфузия свежей тромбоцитарной массы (снижает риск кровотечений). Показания: содержание тромбоцитов менее 109/л.109/л; геморрагический синдром при содержании тромбоцитов менее 5020
• Профилактика инфекций — главное условие выживания пациентов с нейтропенией, возникшей вследствие химиотерапии •• Полная изоляция пациента •• Строгий санитарно-дезинфекционный режим — частые влажные уборки (до 4–5 р/сут), проветривание и кварцевание палат; использование одноразового инструментария, стерильной одежды медицинского персонала •• Профилактическое применение антибиотиков, противогрибковых и противовирусных препаратов (при 109/л показана профилактикасодержании сегментоядерных нейтрофилов менее 0,5 пневмоцистной пневмонии) ••• При повышении температуры тела проводят клиническое и бактериологическое исследования и немедленно начинают лечение комбинациями бактерицидных антибиотиков широкого спектра действия: цефалоспоринов, аминогликозидов и полусинтетических пенициллинов ••• При вторичных подъёмах температуры тела, возникших после лечения антибиотиками широкого спектра действия, эмпирически применяют противогрибковые средства (амфотерицин В) •• Для профилактики и лечения нейтропении можно назначить колониестимулирующие факторы (например, молграмостим).
|
Скачать 255.09 Kb.