Издательский дом Питер

• Название: Издательский дом Питер
• Анкор: Zhiburt_E_B_Transfuziologia.doc
• Дата: 31.01.2017
• Размер: 5.79 Mb.
• Имя файла: Zhiburt_E_B_Transfuziologia.doc
• Тип: Учебник; #1519
• страница: 72 из 77

15.3.3. Цитомегаловирусная инфекция

Цитомегаловирус человека классифицируют как род Cytomegalovirus подсемейства р-герпесвирусы (Bethaherpesviridae) семейства герпевирусы (Herpesviridae). Вирион цитомегаловируса состоит из 4 структурных ком­понентов: сердцевины, нуклеокапсида, внутренней оболочки (tegument) и мембраны (envelope). Геном представляет собой линейную двунитевую ДНК, молекулярная масса которой колеблется от 100 до 155 млн.

Цитомегаловирус распространен по всему миру, передается половым пу­тем и редко вызывает симптоматические болезни у иммунокомпетентных лиц. В Европе и Северной Америке антитела к цитомегаловирусу обнаруживают­ся в среднем у 40-60 % лиц старше 35 лет, а в некоторых регионах Африки и Азии — практически у 100 %.

У иммунокомпрометированных лиц Цитомегаловирус может вызывать аномалии развития, отставание в психическом развитии, глухоту, мононукле-оз, хориоретинит, фатальные болезни, такие как интерстициальная пневмония или генерализованная цитомегаловирусная инфекция. Иммуносупрессия — важнейший этап трансплантации аллогенных органов, соответственно цитоме-галовирус стал угрозой для реципиентов трансплантатов. Индуцированная цитомегаловирусом интерстициальная пневмония встречается у 35-90 % ре­ципиентов трансплантатов.

Цитомегаловирус может передаваться через биологические жидкости (слю­на, сперма, моча, кровь), при различных контактах, переливании гемокомпо-нентов, аллотрансплантациях. Первичная инфекция, вероятно, генерализова-на. То, что зависимости между источником инфицирования и клиническими проявлениями инфекции не установлено, свидетельствует об определяющей роли иммунорезистентности макроорганизма в развитии и течении цитоме-галовирусной инфекции.

Реактивация цитомегаловируса часто встречается в течение беременности, после перфузии, пересадки органов и при других состояниях, сопровождаю­щихся иммунодепрессией. Данные молекулярной биологии цитомегаловируса указывают на его потенциальную онкогенность.

На инфицированных вирусом эндотелиальных клетках ингибируется эк­спрессия антигенов главного комплекса гистосовместимости II класса, тогда как экспрессия антигенов главного комплекса гистосовместимости I класса, напротив, возрастает. Цитомегаловирус индуцирует синтез цитокинов, ин­фицирует различные органы и ткани. Установлена синергичная и кофакторная роль цитомегаловируса в развитии СПИДа. Обсуждается патогенетическая связь цитомегаловирусной инфекции и атеросклероза.

Клиническая симптоматика и результаты инструментальных исследова­ний позволяют сделать лишь предварительное заключение о цитомегалови­русной инфекции. Определяющее значение имеют результаты клинико-ла-

Другие гемотрансмиссивные инфекции ___________693

бораторных исследований, среди которых по методическому подходу мож­но выделить 5 типов:

— изоляция вируса;

— серологическое исследование и определение вирусных антигенов (ИФА, иммунофлюоресценция, иммуноблотинг);

— гибридизация нуклеиновых кислот;

— полимеразная цепная реакция;

— цитомегаловирусные включения в гистологических препаратах.

Выбор оптимального метода зависит от задач исследования, клиничес­ких проявлений и исследуемого материала. Синдром мононуклеоза, чаще встречающийся у лиц пожилого возраста, идентифицируется серологически. Антитела к цитомегаловирусу (IgM, IgG и IgA) появляются при первичной и возвратной инфекциях в различном титре. Несмотря на гуморальный им­мунный ответ, при симптоматической инфекции клеточный иммунитет угне­тен, продукция интерферона снижена. Соотношение Т-хелперы/Т-супрессо-ры при остром мононуклеозе — порядка 0,1-0,5 за счет уменьшения содер­жания Т-хелперов и увеличения содержания Т-супрессоров. Классические проявления цитомегаловирусного мононуклеоза: слабость, боли в мышцах, про­должительная лихорадка, нарушения функции печени, гепатоспленомегалия и атипичный лимфоцитоз. В тяжелых случаях: интерстициальная пневмония, миокардит, перикардит, поражение центральной и периферической нервной системы, острый и хронический энцефалиты, асептический менингит, тромбо-цитопеническая пурпура, гемолитическая анемия, гастроэнтерит, гепатит, ре­тинит и эпидермолиз.

Маркером цитомегаловирусной инфекции, используемым при скрининге донорской крови, являются антивирусные антитела. Аналогичный подход достаточно эффективен при профилактике других гемотрансмиссивных ин­фекций (ВИЧ, сифилис, гепатит С). При углубленном обследовании у боль­шинства (но не у всех) серопозитивных лиц удается обнаружить вирусную ДНК. В то же время есть данные, что ДНК вируса в некоторых случаях удается выделить, несмотря на отсутствие специфических антител.

Наибольшей антицитомегаловирусной активностью invitroи invivo.об­ладают ганцикловир и фоскарнет, применяемые по различным схемам. В про­филактике цитомегаловирусной инфекции используют комбинации ганцик-ловира, ацикловира и иммуноглобулинов для внутривенного введения. Раз­рабатываются специфические вакцины.

В 1966 г. установлена роль гемотрансфузий как вектора инфицирования цитомегаловирусом. Нет сомнений, что вирусемия — важный элемент пато­генеза цитомегаловирусной инфекции и сопровождается серьезной заболева­емостью и смертностью. Возможность передачи цитомегаловируса с кровью здорового донора объяснима с позиций концепции латентной инфекции, со­гласно которой фазой развития цитомегаловируса является внутриклеточное

694 Глава 15. Гемотрансмиссивные инфекции и их профилактика

присутствие ДНК вируса, не сопровождающееся клеточными аномалиями или болезнью. Важно, что цитомегаловирус имеет предрасположенность к клет­кам с первичной иммунной функцией.

Есть мнение, что с увеличением срока хранения гемокомпонентов умень­шается вероятность передачи цитомегаловируса при их переливании. Счита­ется, что инфицированные гемокомпоненты составляют от 1 до 12 %.

Цитомегаловирусная инфекция у реципиентов гемокомпонентов может иметь следующие неблагоприятные последствия:

— мононуклеоз;

— повышение чувствительности к оппортунистическим инфекционным агентам как результат вирус-индуцированной иммунодепрессии;

— отторжение трансплантата;

— риск развития онкологических заболеваний;

— риск развития атеросклероза;

— нарушение процессов репарации и регенерации.

Важно отметить, что первичная цитомегаловирусная инфекция значительно тяжелее, чем реинфекция или реактивация.

Цитомегаловирус служит причиной постперфузионного синдрома, разви­вающегося в типичных случаях между 3-й и 6-й неделями после гемотранс-фузии. Клинические проявления аналогичны описанному выше мононукле-озу. Легкое течение — около 3 нед.

Цитомегаловирус способен инфицировать клетки многих типов, однако при передаче с гемотрансфузией основные мишени — моноциты, макрофаги, эн­дотелий, мегакариоциты и лимфоциты, в результате вирусного поражения которых нарушается продукция цитокинов.

Наиболее частым проявлением цитомегаловирусной инфекции у сероне-гативных реципиентов сердца и комплекса «сердце-легкие» является пора­жение желудочно-кишечного тракта (у 9,9 %) с воспалением, язвами, крово­течением и перфорациями различных отделов.

Острая цитомегаловирусная инфекция индуцирует субэндотелиальное воспаление сосудистой стенки аллотрансплантата, что может привести к ло­кальному артериосклерозу.

Осложнения, вызванные цитомегаловирусом, могут привести к леталь­ному исходу 25 % больных с пересаженными почками или послужить при­чиной отторжения трансплантата у 20 % больных.

Профилактика инфекционных осложнений — важнейшая задача при пересадке сердца. Донор и реципиент должны быть серологически обследо­ваны на ВИЧ, ВГВ, ВГС, цитомегаловирус, вирус варицелла зостер, ВЭБ и Toxoplasmagondii. При гемотрансфузиях серонегативным реципиентам же­лательно использовать гемокомпоненты, негативные по цитомегаловирусу. Целесообразно удалять лейкоциты из всех компонентов донорской крови с помощью специальных фильтров третьего поколения.

Другие гемотрансмиссивные инфекции______________________695

Остается неясным — всегда ли первичная инфекция ведет к перманент­ной латентной инфекции? Термин «возвратная инфекция» относится к ре­активации и реинфекции, однако лишь анализ вирусных ДНК, выделенных от донора и реципиента, позволяет дифференцировать два эти процесса. На практике критерием диагноза возвратной инфекции является четырехкрат­ное увеличение титра антител к цитомегаловирусу либо наличие в крови пациента специфического IgM. У иммунокомпрометированных пациентов серологические тесты могут быть ложноотрицательными из-за угнетения гу­морального иммунитета либо ложноположительными при попадании анти­тел с донорскими гемокомпонентами.

В табл. 154 представлены данные 19 исследований, опубликованных с 1966 г. В большинстве работ обследованы кардиохирургические пациенты, получавшие по 5-6 гемотрансфузий. Частота развития цитомегаловирусной инфекции изменялась от 0,9 до 67 % с отчетливой тенденцией к уменьшению. На частоту развития цитомегаловирусной инфекции у реципиентов гемоком-понентов влияют: изменения в пуле доноров, изменения лабораторного обсле­дования и технологии производства гемокомпонентов, изменения возраста и чувствительности реципиентов. Менее значимым фактором является количе­ство переливаемой крови. В 1970-80-е гг. формируются современные пред­ставления о гемотрансмиссивных инфекциях. Скрининг маркеров сифилиса, гепатитов и ВИЧ-инфекции (суррогатных маркеров цитомегаловирусной инфекции) позволяет несколько уменьшить долю носителей цитомегалови-руса среди доноров гемокомпонентов. Важнейшее значение имеет введение в практику обследования доноров определения содержания антител к цитоме­галовирусу в донорской крови (в США с 1985 г.).

Несмотря на то, что проблему цитомегаловирусной инфекции у иммуно­компрометированных реципиентов называют «лишь видимой частью айсберга», именно ее очевидность привлекает наибольшее внимание клиницистов. При­менительно к обсуждаемой проблеме достаточно широко распространен под­ход, представленный в табл. 155.

Одним из наиболее показательных примеров иммунокомпрометирован­ных реципиентов являются пациенты, которым выполняется трансплантация костного мозга. В 1993 г. в мире было выполено 15 000 таких операций. Цитомегаловирусную инфекцию наблюдали у 50 % пациентов (15-20 % — с летальным исходом). Факторы риска развития цитомегаловирусной инфек­ции при трансплантации костного мозга:

— серопозитивность реципиента;

— серопозитивность трансплантата;

— использование серопозитивных (необследованных) гемокомпонентов;

— возраст пациента;

— HLA-несовместимость донора и реципиента;

— развитие острой болезни «трансплантат против хозяина»;


696

Глава 15. Гемотрансмиссивные инфекции и их профилактика

Таблица 154 Цитомегаловирусная инфекция у реципиентов гемокомпонентов

Год	Источник	Всего пациентов			Серонегатив-ные			Серопозитив-ные
		n	m	%	n	m	%	n	m	%
1966	Kaarinen L. et al.	21	9	43	6	6	100	15	3	20
1968	Paloheimo J. et al.	63	19	30	17	10	59	36	9	25
1968	Embil J. et al.	16	7	44	15	6	40	1	1	100
1969	Foster K., Jack I.	9	6	67	1	0	0	8	6	75
1969	Kleimola E. et al.	24	14	58	24	14	58	0
1970	Henle W. et al.	152	53	35	61	36	59	91	17	19
1971	Prince A. et al.	152	30	20	93	17	18	59	13	22
1971	Caul E. et al.	55	21	36	21	7	33	34	14	41
1971	Luthardt T. et al.	73	12	16	35	8	23	38	4	11
1974	Med. Res. Counsil	712	37	5	270	24	9	442	13	3
1976	Monif G. et al.	207	19	9	140	16	11	67	3	4
1976	Armstorg J. et al.	119	15	13	93	9	10	26	6	23
1977	Bayer W.	159	5	3	30	1	3	129	4	3
1977	Lang D. et al.	10	5	50	6	4	67	4	1	25
1980	Kumar A. et al.	29	5	17	10	2	20	19	3	16
1984	Adler S.	94	12	12,6	0			94	12	12,8
1985	Grumet F. et al.	68	1	1,5	68	1	1,5	0
1986	Wilheim J. et al.	595	7	1,2	595	7	1,2	0
1988	Preiksaitis J. et al.	637	6	0,9	637	6	0,9	0

Примечание, n — общее количество пациентов в группе; m — количество инфи­цированных пациентов в группе.

— использование общего облучения тела;

— количество и объем химиотерапевтических средств.

Известно, что кроме цитомегаловируса иммуноциты могут быть инфици­рованы другими герпесвирусами, аденовирусами, вирусами гриппа, кори, па­ротита, краснухи, гепатитов В и С, ретровирусами. Взаимосвязь иммунодеп-ресии и трансактивации вирусов — общепризаннный факт. Особо следует подчеркнуть, что применение аллогенных гемокомпонентов сопряжено с воз­можностью посттрансфузионной иммуносупрессии. У хирургических паци­ентов дисрегуляция иммунной системы усугубляется кровопотерей, анесте­зией, операционным стрессом.

Повышенный риск перехода цитомегаловирусной инфекции в болезнь отмечают при состояниях, сопровождающихся повышением содержания в сыворотке крови пациента ФНО:

— БТПХ;

— отторжении трансплантата;

— применении анти-Т-лимфоцитарных антител;

— синдроме системного ответа на воспаление («systemic inflammatory response syndrome»).

697

Другие гемотрансмиссивные инфекции

Таблица 155