Издательский дом Питер
 Скачать 5.79 Mb.
|
|
Реципиенты гемокомпонентов с повышенным риском гемотрансмиссивной цитомегаловирусной инфекции и развития цитомегаловирусной болезни [Sayers M., Gretch D., 1993]
По-видимому, у таких пациентов причиной цитомегаловирусной болезни может быть реактивация не только персистирующего цитомегаловируса, но и вируса, содержащегося в лейкоцитах донорского гемокомпонента. Технология заготовки, производства и применения гемокомпонентов имеет решающее значение в профилактике цитомегаловирусной инфекции у реципиентов гемокомпонентов. Например, если цитомегаловирусная инфекция развивается у 17-24 % серонегативных реципиентов почки от серонегативно-го донора, получивших в среднем 2,4 дозы крови, необследованной на антитела к цитомегаловирусу, то при использовании серонегативных гемокомпонентов доля инфицированных реципиентов уменьшается в несколько раз. Успехи в снижении гемотрансмиссивной цитомегаловирусной инфекции показаны при использовании: — серонегативной крови; — отмытых эритроцитов; — размороженных эритроцитов; — лейкоцитарных фильтров. Таким образом, актуальными задачами являются: — внедрение в практику исследования содержания антител к цитомегаловирусу в сыворотке донорской крови; 698 Глава 15. Гемотрансмиссивные инфекции и их профилактика — внедрение в практику высокоэффективных лейкоцитарных фильтров; — минимизация посттрансфузионной иммуносупрессии; — определение круга реципиентов, нуждающихся в трансфузиях гемо-компонентов, заготовленных от серонегативных доноров. 15.3.4. Инфекция вирусом Эпштейна-Барр Вирус Эпштейна-Барр (ВЭБ, вирус герпеса человека IV типа), которым инфицировано более 90 % населения, традиционно связывают с развитием лимфопролиферативного синдрома и назофарингеальной карциномы. ВЭБ-инфекция относится к значимым причинам летальности после миелотрансп-лантации. Угнетение функционального состояния иммунной системы лежит в основе развития этой инфекции. Существенной проблемой является неэффективность традиционных противовирусных препаратов, в частности ацик-ловира, нарушающего репликативную фазу развития ВЭБ, но не изменяющего рост трансформированных В-клеток. С. Verdium и соавт. (1995) приводят интересный пример влияния ВЭБ-инфекции на человеческую популяцию. Установлено, что в составе ВЭБ содержится иммунодоминантный эпитоп, который связывается с антигеном HLA А11, и образовавшийся комплекс распознается цитотоксическими лимфоцитами. Таким образом, АН-позитивные лица устойчивы к ВЭБ. Этот антиген в Папуа Новой Гвинее встречается у 25-50 % населения, тогда как в Северной Европе — у 12 %. Правда, по последним данным, в Папуа Новой Гвинее обнаружен мутировавший штамм ВЭБ, не связывающийся с HLA All. Мы обследовали несколько десятков пациентов с неходжкинскими лимфомами — HLA All не обнаружен (у доноров — 10 %). Для активации ВЭБ характерны изменение цитокинового статуса (угнетение продукции интерлейкина-2, повышение продукции интерлейкинов-5, -10 и, особенно, -4), приводящие к стимуляции дифференцировки Т-хелпе-ров 2-го типа и угнетению образования Т-хелперов 1-го типа. Традиционный подход клинической диагностики ВЭБ-инфекции предусматривает определение содержания специфических антител (анти-ВЭБ) в крови. После кар-диохирургических операций у 33 % первично серонегативных и 5,2 % серо-позитивных пациентов обнаруживается как минимум 4-кратное увеличение титра антител к ВЭБ. Клинические проявления основного заболевания у иммунокомпрометиро-ванных пациентов часто маскируют клинические признаки вирусной инфекции, в том числе и ВЭБ. Тем не менее активная репликация вирусов в имму-нокомпетентных клетках запускает порочный круг: угнетение функциональной активности клетки — активация вируса — поражение других клеток, что ведет к прогрессированию патологического процесса. Подобная закономерность характерна не только для ВЭБ, но и для других вирусов, в частности, Другие гемотрансмиссивные инфекции __ __________________699 для вируса гепатита С. Контроль за ВЭБ-инфекцией обусловлен и запуском при ее активации аутоиммунного процесса, мишенью которого является су-пероксиддисмутаза. Последующее снижение антиоксидантного потенциала может приводить к гиперактивации свободнорадикального окисления и углублению нарушения гомеостаза организма пациента. Продолжительное иммунодефицитное состояние, опосредующее реактивацию ВЭБ, в сочетании с генетической предрасположенностью и другими факторами может приводить к переводу В-лимфоцитов и эпителия задней носоглотки в трансформированное состояние и к развитию злокачественного процесса. Интересно, что, например у пациентов с инфекционным эндокардитом снижена распространенность антигена АН, с которым связывается иммунодоминантный эпитоп ВЭБ, а образовавшийся комплекс распознается цитотоксическими лимфоцитами, что обусловливает резистентность АН-позитивных лиц к ВЭБ-инфекции. В клинических лабораториях для мониторинга ВЭБ-инфекции и обследования доноров крови и тканей для иммунокомпрометированных пациентов могут быть использованы иммуноферментный и молекулярно-генетичес-кие методы. Оптимальное средство профилактики гемотрансмиссивной ВЭБ-инфекции, как и других герпесвирусных инфекций, — использование лейкоцитарных фильтров. 15.3.5. Другие гемотрансмиссивные инфекции Наиболее частым инфекционным осложнением гемотрансфузий являются инфекционные гепатиты. Вирус гепатита D может присутствовать только у ВГВ-инфицированных. Вирусы гепатитов А и Е могут передаваться с кровью в начальный период заболевания при наличии вирусемии. М. McCarthy и соавт. (1996) приводят данные о нескольких случаях гепатита А у пациентов, получавших концентраты свертывающих факторов. Центр профилактики и контроля заболеваний США рекомендует вакцинировать (HAVRIX — инактивированная вакцина) реципиентов этих препаратов крови. Т-лимфотропные вирусы человека I и II типов (HTLV-I/II) могут вызывать поражения центральной нервной системы и злокачественные заболевания системы крови. В США скрининг антител к HTLV-I у доноров обязателен. По результатам окончательного подтверждающего исследования количество серопозитивных по HTLV-I/II доноров в США составляет 0,016 %. В эндемичных районах (Карибский бассейн, Африка, Япония) инфицирован-ность населения достигает 15 %. Распространение HTLV-I было отмечено на Сахалине [Gurtsevich V. et al., 1993]. В Латвии при исследовании донорской крови антитела к 1 или 2 белкам HTLV-I были обнаружены у 0,8 % доно- 700 Глава 15. Гемотрансмиссивные инфекции и их профилактика ров, а 0,3 % из числа проверенных являлись носителями HTLV-I [Кукайн Р. А. и соавт., 1993]. Парвовирус В19 может служить причиной развития острого артрита, апластического кризиса, гемолитической анемии и вызывать болезни плода, ведущие к спонтанному аборту. Если специфические антитела к парвовирусу В19 класса IgG (признак перенесенной инфекции) встречаются у 29-65 % доноров, то антитела класса IgM (маркер свежей инфекции и возможной вирусемии) — у 1-3 % доноров. ДНК парвовируса В19 обнаружена у 0,1-0,6 % доноров. Наряду с капельным путем распространения инфекции значимым считается и гемотрансмиссивный путь передачи. Y. Yoto и соавт. (1995) наблюдали случай острой инфекции парвовирусом В19 после трансфузии эритроцитов у пациента с острым лимфоцитарным лейкозом, подготовленного к трансплантации стволовых клеток периферической крови. Авторы считают, что предупредить затяжную инфекцию помогло внутривенное введение иммуноглобулина для профилактики цитомегаловирусной инфекции. О бактериальных осложнениях гемотрансфузии см. раздел 14.3.1. W. M. Smid и соавт. (1999) полагали, что бактерии, контаминирующие концентраты тромбоцитов, в основном идентичны обычной микрофлоре кожи, и могут быть занесены при венепункции. Ряд авторов отмечали сложность постановки раннего диагноза для начала своевременного лечения. К. Olsen и S. Sandlers (1996) наблюдали лихорадку и/или бактериальную инфекцию, леченную антибиотиками, у 94,1 % реципиентов 5-10 концентратов тромбоцитов. N. R. Haley и соавт. (2001) сообщили, что частота тяжелых посттрансфузионных бактериальных осложнений в США в 1995-2000 гг. составила: переливание эритроцитов — 0,7х10-6 (летальный исход — 0,1х10-6); переливание аферезных тромбоцитов — 16x10-6 (летальный исход — 3,7х10-6); переливание пулированных тромбоцитов — 16х10-6 (летальный исход — 3,3x10^). По данным О. Fontaine и соавт. (2001), во Франции частота септических эпизодов составляет 6 на 100 000 трансфузий лабильных продуктов крови, в том числе: 2,8 — на 100 000 эритроцитов, 3,6 — на 10 000 пулированных (из 4 единиц) концентратов тромбоцитов, 3,0 — на 100 000 аферезных концентратов тромбоцитов. P. H. Renaudier и соавт. (2001) в качестве факторов, ассоциированных с посттрансфузионными бактериальными осложнениями, во Франции выделяют (при унивариантном анализе): конкретное учреждение службы крови (р<0,001), пулированные тромбоциты (р=0,028), боли в пояснице (р<0,001), наличие анти-HLA (р<0,001). Для уменьшения бактериальной контаминации (более чем на 50 %) гемокомпонентов показана эффективность удаления первых 20 мл крови, поступающих из вены донора в гемоконтейнер [McDonald С. P. et al., 2001]. Малярия может развиться при передаче с кровью порядка 10 паразитов, которые к тому же сохраняют жизнеспособность при хранении и замораживании Другие гемотрансмиссивные инфекции______________________701 гемокомпонентов. Полагают, что в любое время в мире насчитывается 250 млн больных малярией. В таких странах, как Нигерия, Замбия и Папуа Новая Гвинея, у 10 % доноров можно выявить малярийные плазмодии при микроскопии мазков периферической крови. В Южной Америке инфицированность доноров Trypanosomacrusiсоставляет более 1 %, достигая уровня в столицах Венесуэлы и Аргентины 5 %, а в столице Боливии — 63%. В не являющихся эндемичными регионах России качественный сбор анамнеза у потенциальных доноров расценивают как достаточно надежную профилактическую меру в отношении большинства паразитарных инфекций. Социальные катаклизмы на территории бывшего СССР неблагоприятно сказались на противоэпидемических мероприятиях по ряду инфекций, в том числе малярии. По данным профессора А. Ф. Никитина (1999), в настоящее время на территории России — около 300 тыс. больных малярией, что создает реальную угрозу передачи малярии с компонентами крови. Считается целесообразным лиц, переболевших четырехдневной малярией, исключать из числа доноров. Переболевших другими формами малярии, а также прибывших с территорий, эндемичных по этим инфекциям, привлекать к донорству через 5 лет после перенесенной болезни или пребывания на неблагополучной по малярии территории. Инфицированность Toxoplasmagondiiсреди взрослых колеблется от 15 до 85 % в различных географических регионах. Случаи посттрансфузионного токсоплазмоза описаны у реципиентов лейкоцитоконцентратов, заготовленных от доноров с высоким уровнем антитоксоплазмозных антител, особенно класса IgM, — маркеров активного инфекционного процесса. Герпесвирусные инфекции взаимосвязаны с развитием иммунодефицитных состояний и приобретают особое клиническое значение у иммунокомпрометированных пациентов. Латентные формы герпесвирусных инфекций с высокой степенью достоверности выявляются при комплексном обследовании с использованием серологических, цитологических и молекулярно-биологи-ческих методов исследования. Описаны случаи летальной инфекции вирусами простого герпеса у реципиентов почек. На фоне клеточного иммунодефицита вирусы герпеса получают возможность активно реплицироваться с дальнейшим угнетением регуляторных и эффекторных механизмов иммунного ответа. С. А. Дракина и соавт. (1995) при анализе 17 случаев генерализо-ванной инфекции вирусом простого герпеса с летальным исходом отметили, что 4 пациента непосредственно перед заболеванием перенесли массивные оперативные вмешательства, а одна больная страдала хроническим лимфолейкозом. Возможной причиной генерализованной герпетической инфекции может быть виремия вследствие трансфузии инфицированной крови. Вирус герпеса человека VIII типа ассоциирован с саркомой Капоши и некоторыми другими опухолями, а возможно, и множественной миеломой. Поскольку этот вирус определяется в 100 % биоптатов саркомы Капоши, весьма 702 Глава 15. Гемотрансмиссивные инфекции и их профилактика вероятна его этиологическая роль. Распространенность вируса герпеса человека VIII типа у здоровых лиц невелика: серопозитивны 0-5 % доноров, тогда как среди больных саркомой Калоши доля серопозитивных составляет 81-100 %, среди мужчин-гомосексуалистов — 12-30 %, среди больных мочеполовыми инфекциями — до 6 %. Еще одним претендентом на вступление в «клуб гемотрансмиссивных инфекций» стал ретровирус, ассоциированный с рассеянным склерозом (РАРС). Полагают, что этот вирус может присутствовать в периферической крови и инфицировать В-лимфоциты. 15.3.5.1. Вирус гепатита G Около 80-90 % посттрансфузионных гепатитов ни А, ни В связано с ВГС, но 10-20 % остаются серологически негативными. В Японии более чем у 2 % реципиентов анти-ВГС-отрицательной крови развивается посттрансфузион-ный гепатит. Соответственно родилась формулировка «гепатит ни А, ни Е», и поиск новых вирусов гепатита продолжился. Базисом для открытия вируса гепатита G (ВГС, или HGV) послужили новые генно-инженерные технологии, которые позволяют избирательно размножить (амплифицировать) определенные нуклеотидные последовательности ДНК или РНК с последующим клонированием в бактериальных или эука-риотических клетках. Это дает возможность синтеза рекомбинантных антигенов и геномных зондов, которые можно использовать для диагностики вирусной инфекции, не имея самого вируса. Иными словами, открытие начинается не с вириона, а с его геномной молекулы, на основе которой искусственно воссоздаются элементы фенотипа. Эта парадоксальная стратегия была впервые использована при изучении вируса гепатита С и явилась базой для открытия HGV. РНК ВГС была клонирована одновременно в двух лабораториях, поэтому первоначально вирус получил разные наименования: GB вирус типа С (назван по инициалам пациента, GB) и вирус гепатита G (поскольку гипотеза о существовании вируса гепатита F уже была сформулирована). В состав BFG, отдаленно напоминающего ВГС, входят около 2900 аминокислот, составляющих структурные белки сердцевины и оболочки, и неструктурные элементы (хеликаза, протеиназа, ДНК-зависимая РНК-полимераза). Несмотря на выделение BFG от больных гепатитом, значимость его в развитии заболевания, по-видимому, невелика. BFG не влияет на течение ВГС-инфекции. РНК BFG обнаруживается у 1-4,5 % доноров (значительно чаще, чем ВГВ и ВГС). Несмотря на присутствие ВГС почти во всех неинактивированных концентратах факторов свертывания, только 14 % больных гемофилией, получающих эти факторы, инфицированы, что свидетельствует о малой инфек-циозности вируса. P. Bjorkman и соавт. (2001) в качестве основных меха- Другие гемотрансмиссивные инфекции______________________703 низмов передачи ВГО выделяют сексуальные контакты и некоторые медицинские процедуры (в частности, эндоскопию), но не гемотрансфузии. Аналогичная ситуация наблюдается среди реципиентов неинактивированных им-муноглобулинов. Следует согласиться с мнением J.-H. Као и соавт. (1997) об отсутствии необходимости скрининга ВГО у доноров. Основания для такого заключения: — нет данных о том, что ВГО вызывает посттрансфузионный гепатит; роль ВГО в патологии печени неизвестна; — нет метода диагностики BFG-инфекции (констатируется только виру-семия); — введение скрининга приведет к клинически необоснованной потере гемокомпонентов. Этот тезис подтверждается и результатами первых работ российских ученых, посвященных ВГО. Так, О. Е. Попова и соавт. (1999) зарегистрировали частоту выявления Е2 анти-ВГО среди первичных доноров крови, проживающих в различных регионах, от 4,7 до 9,6 %. При этом частота выявления анти-ВГО в регионе с высоким уровнем распространения гемотрансмиссив-ных гепатитов (Республика Саха) оказалась минимальной. 15.3.5.2. Прионы Открытие новых патологических агентов ведет к расширению перечня гемотрансмиссивных инфекций (в последние 15 лет — вирусы иммунодефицита человека, гепатита С и др.) и обусловливает изменения в деятельности службы крови. Уникальными особенностями характеризуются этиологические агенты трансмиссивных губчатых энцефалопатий (ТГЭ) — прионы — новый класс гемотрансмиссивных инфекций (табл. 156). Понятие «прион», предложенное Stanley Prusiner в 1982 г. по аналогии со словом «вирион», обозначает белковоподобную инфекционную частицу очень маленького размера. В отличие от известных ранее возбудителей инфекционных заболеваний (бактерий, вирусов, грибов) прионы лишены нуклеиновых кислот и состоят из прионового протеина (РrР), существующего в двух идентичных по аминокислотной последовательности изоформах: РrРс, обнаруженной у всех здоровых млекопитающих, и PrPSc — этиологического агента трансмиссивных губчатых энцефалопатий (ТГЭ). РгР имеет молекулярную массу около 33-35 кДа и состоит из 250-260 аминокислот, включая 22-членный N-терминальный сигнальный пептид. Гомология аминокислотной последовательности РгР человека с другими видами млекопитающих составляет около 90 %. С изменениями гена РгР, локализующегося на коротком плече 20-й хромосомы (мутации, дополнительные повторы), связывают семейные случаи ТГЭ, а также длительность инкубаци- 704 Глава 15. Гемотрансмиссивные инфекции и их профилактика |