Клиническая токсикология. Классификация ядов и отравлений
 Скачать 1.35 Mb.
|
|
Острые отравления тетрахлорметаном. Методы детоксикации:
Общие токсикологические сведения. Тетрахлорметан широко используется в промышленности как растворитель масел, жиров, каучука и так далее для эстрагирования жиров и алкалоидов, для чистки и обезжиривания одежды в быту и производственных услуг. В настоящее время причиной пероральных отравлений часто является употребление этого вещества с целью опьянения. Ингаляционные отравления возникают на производстве при несоблюдении техники безопасности, в быту – при чистке одежды в небольших плохо проветриваемых помещениях. Летальная доза 20—40 мл. смертельная концентрация – 50 мг/л при вдыхании в течение часа. Тетрахлорметан относится к хлорпроизводным метана. Это бесцветная жидкость с ароматическим запахом, обладает высокой растворимостью в жирах. Тетрахлорметан поступаетв организм через пищеварительный тракт, дыхательные пути, кожные покровы. При приёме внутрь в течение 1 часа в желудке всасывается около 30% вещества, остальная часть – в тонкой кишке. Более быстрое всасывание отмечается при приёме с алкоголем и жирами. Наиболее высокая концентрация тетрахлорметана в крови отмечается в течение 2—4 часов, а чараз 6 часов большая часть его переходит в жировую ткань, печень, головной мозг. При ингаляционных отравлениях тетрахлорметан указанные выше токсико-кинетические процессы протекают в 2 – 3 раза быстрее. Метаболизм тетрахлорметана происходит в мембранах эндоплазматического ретикулума печени при участии цитохрома – Р450. В результате образуются свободные радикалы, из которых высокую активность имеет CCl3. Выведение тетрахлорметана из организма осуществляется чарез дыхательные пути в неизменённом виде (до 50—60%), а также через почки, кишечник. Тетрахлорметан оказывает наркотическое действие на центральную нервную систему, вызывает поражение паренхиматозных органов – печени, почек. Метаболические превращения тетрахлорметана являются основой его гепатотоксического действия. Свободные радикалы действуют на функциональные группы белков, внутриклеточных мембран и ферментов, выполняют роль инициаторов реакций перекисного окисления ненасыщенных жирных кислот в мембранах, характеризующихся ингибирующим действием на биосинтез белка, вызывают диссоциацию полисом, рибосом, разрушение рибонуклеиновой кислоты. В патогенезе токсического поражения почек основную роль играет непосредственное гепатотоксическое и нефротоксическое действия тетрахлорметана и его метаболитов. Клиническая картина отравления. Симптомы острого перорального отравления возникают в течение первых 3 часов. При алкогольном опьянении начальные проявления интоксикации могут быть стёртыми. Наиболее ранний синдром – токсическая энцефалопатия, проявляющаяся головной болью, недомоганием, атаксией, общей слабостью, заторможенностью, иногда психомоторным возбуждением. В тяжёлых случаях развивается коматозное состояние. В ранний период интоксикации нарушения деятельности сердечно-сосудистой системы имеют выраженный характер только при тяжёлых отравлениях с развитием коматозного состояния и протекают по типу экзотоксического шока. Ранний признак интоксикации – синдром острого гастроэнтерита, для которого характерны тошнота, повторная рвота желчью, частый жидкий стул, схваткообразные боли в животе. На 2—3 сутки, как правило, развиваются клинические признаки токсической дистрофии печени: увеличение его размеров, болезненность при пальпации, печёночная колика различной интенсивности, желтушность склер и кожных покровов. Часто развивается геморрагический синдром, проявляющийся кровоизлияниями под конъюнктиву, носовыми и желудочно-кишечными кровотечениями. Исходом токсической дистрофии печени может быть острая печёночно-почечная недостаточность с гепатаргией, печёночной комой. По данным биохимических исследований крови, при тяжёлом поражении печени уже в 1-е сутки значительно возрастает активность внутриклеточных ферментов: ФМФА, ЛДГ5, ЛДГ4, на 2—3 сутки – СДГ, ЛДГ, МДГ3—4 и неспецифических ферментов. С 5—6 дня начинается постепенное снижение их активности и нормализация к концу 4-й недели. Характерно повышение содержания билирубина, преимущественно прямого. Радиоизотопоне исследованиеуже в 1-е сутки выявляет нарушение гемодинамики, поглотительной и выделительной функций печени. При токсической дистрофии печени средней тяжести все показатели нормализуются к 30—40-м суткам, при тяжёлой токсической дистрофии – через 1,5—2 года. Нарушения свёртывающей системы крови проявляются в первые сутки повышением уровня фибриногена крови и фибринолитической активности. Общая длительность коагуляции, по данным тромбоэластограммы, укорачивается. При развитии тяжёлой токсической дистрофии печени выявляются отчётливые признаки гипокоагуляции (снижение толерантности плазмы к гепарину, уменьшение содержания фибриногена, повышение фибринолитической активности, увеличение времени рекальцификации). В период олигоанурии часто отмачаются стойкий гипертонический синдром (повышение артериального давления до 200/100 — 220/140 мм Hg), выраженная гипергидратация (одутловатость лица, отёки конечностей, «водяные лёгкие», гидроторакс, асцит), нередко сопровождаемая двигательным возбуждением с потерей сознания, острой сердечно-сосудистой недостаточностью (коллапс). иЗменяются все основные показатели функций почек, повышается содержание креатинина, снижается клубочковая фильтрация, наблюдаются угнетение канальцевой реабсорбции, снижение почечного плазмотока. Восстановление функций почек начинается через 3—6 недель, когла нормализуются содержание креатинина крови и минутный диурез, однако остаются резко сниженными клубочковая фильтрация, концентрационный индекс креатинина и канальцевая реабсорбция воды, которые полностью не восстанавливаются в течение нескольких месяцев. Ингаляционные отравления тетрахлорметаном характеризуются теми же клиническими проявлениями, развивающимися медленнее, в связи с чем в большинстве случаев в раннем периоде эти отравления остаются длительное время нераспознанными. Приём алкоголя способствует более тяжёлому течению ингаляционных отравлений. В 1—2-е сутки после ингаляции тетрахлорметаном клиническая картина интоксикации может напоминать грипп. Появляются озноб, недомогание, повышение температуры тела до 37—390С, затем присоединяются желудочно-кишечные расстройства. Признаки токсической дистрофии печени отмечаются на 2—5-е сутки. Они имеют менее выраженный характер, чем при соответствующих по тяжести пероральных отравлениях. Острая печёночная недостаточность развивается на 3—7 сутки. В клинической картине преобладают явления тяжёлой гипергидратации («отравление водой»). Функции печени и почек восстанавливаются быстрее, чем при пероральных отравлениях. Дифференциальная диагностика при пероральном отравлении тетрахлорметаном приводится с отравлением бледной поганкой, в начальном периоде ингаляционного отравления – с острым инфекционным заболеванием респираторного или желудочно-кишечного характера, а позже, при развитии желтухи, – с болезнью Боткина и другими воспалительными заболеваниями печени и почек. Лабораторная диагностика осуществляется методом газожидкостной хроматографии. При патоморфологическом исследовании обнаруживаются тяжёлые повреждения печени в виде массивных центролобулярных некрозов (при ингаляционном отравлении некротические изменения менее выражены) и пигментного цирроза. Изменения в почках проявляются картиной выделительного нефроза, гидропической дистрофией эпителия извитых канальцев. Выявляются множественные кровоизлияния под эпикардом, эндокардом, плеврой, слизистой оболочкой желудочно-кишечного тракта. Комплексное лечение:
При выраженных клинических проявлениях интоксикации и определении токсической концентрации тетрахлорметана в крови показана операция раннего гемодиализа, которую необходимо проводить не менее 6—10 часов. Опереция перитонеального диализа показана в течение 1-х суток после отравления при наличии клинических симптомов интоксикации. Диализ может продолжаться 18—20 часов со сменой 20—25 порций диализирующего раствора в зависимости от данных токсикологического исследования перитонеальной жидкости. Перитонеальный диализ проводится стандартными растворами электролитов с рН 7,6—8,4, так как токсичные метаболиты тетрахлорметана обладают кислыми свойствами. Возможно проведение липидного диализа с добавлением интерлипида, подсолнечного или соевого масла. Операция детоксикационной гемосорбции также обеспечивает высокую степень детоксикации при отравлении тетрахлорметаном. Показаниями к её проведению являются выраженная клинческая картина интоксикации и наличие токсической еонцентрации тетрахлорметана в крови. Метод может быть применён на догоспитальном этапе в первые 3 часа отравления при точно установленном диагнозе и проявлениях тяжёлой интоксикации. Проводятся 2—3 сеанса гемосорбции под контролем токсикологического исследования кровиэ. Форсированный диурез как метод детоксикации не имеет самостоятельного значения и проводится в сочетании с другими методами при сохранении нормального уровня артериального давления. Таким образом, при выраженной клинической картине отравления и высокой токсической концентрации тетрахлорметана в крови показано сочетанное применение гемосорбции, затем гемодиализа (при остающейся токсической концентрации дихлорэтана) и перитонеального диализа.
ОТРАВЛЕНИЯ ФОСФОРОРГАНИЧЕСКИМИ СОЕДИНЕНИЯМИ Методы детоксикации:
Распространение острых отравлений фосфорорганическими соединениями Фосфорорганические соединения широко применяются в сельском хозяйстве в качестве инсектицидов, акарицидов, фунгицидов, гербицидов, дефолиантов, десикантов, родентицидов (препараты для борьбы с грызунами). Фосфорорганические соединения применяются для обработки содов, виноградников, овоще-бахчевых и технических, зерновых и зернобобовых культур, в животноводстве – для борьбы с эктопаразитами животных. В быту фосфорорганические соединения применяются для уничтожения домашних насекомых, для обработки садовых участков. Кроме того к фосфорорганическим соединениям относятся боевые отравляющие вещества из группы «нервных ядов» (Ви-газы), имеющиеся во многих странах мира. Общие токсикологические сведения Химические свойства фосфорорганических соединений. Все фосфорорганические соединения являются эфирами фосфорной кислоты. По химическому строению фосфорорганические соединения относятся к следующим группам:
Фосфорорганические соединения представляют собой либо твёрдые кристаллические вещества, либо прозрачные желтовато-коричневые маслянистые жидкости, имеющие неприятный специфический запах. Большинство фосфорорганических соединений обладают высокой летучестью, тяжелее воды (плотность в пределах 1,1—1,7) хорошо растворимы в органических растворителях (кислота, толуол, ацетон, хлороформ и так далее) и плохо растворимы в воде. Однако некоторые препараты (хлорофос, метилацетофос и другие) растворимы в воде. Хорошая жирорастворимость фосфорорганических соединений обуславливает их свободное проникновение через неповреждённую кожу, различные биологические мембраны, гематоэнцефалический барьер. Важным свойством фосфорорганических соединений является их малая стойкость, обусловленная способностью быстро, в течение нескольких суток, гидролизоваться в щелочной среде (почве), а также при действии высокой температуры. Однако в кислых почвах или при наличии слабокислой среды в растениях и животных тканях некоторые фосфорорганические соединения сохраняются в течение более продолжительного времени (несколько месяцев). Под влиянием физических и химических факторов внешней среды фосфорорганические соединения претерпевают своеобразные изменения – изомеризацию, трансалкилирование, в процессе которых образуются ещё более активные и токсичные соединения. Эти реакции могут наблюдаться при хранении фосфорорганических соединений в их водных растворах. Например, при температуре 350 С в течение одного дня токсичность метилмеркаптофоса увеличивается в 30 раз. Токсикокинетика фосфорорганических соединений. Фосфорорганические соединения могут поступать в организм через рот, кожу, дыхательные пути. При пероральном поступлении всасывание начинается уже в полости рта, затем в желудке и тонкой кишке. Фосфорорганические соединения быстро проникают в кровоток, через гематоэнцефалический и гематопаренхиматозный барьеры – во все органы и ткани, где распределяются довольно равномерно. Объём распределения составляет более 100 г/л. несколько более высокие концентрации фосфорорганических соединений могут определятся в почках, печени, лёгких, кишечнике. Иные закономерности наблюдаются при распределении ионизированных фосфорорганических соединений, в молекуле которых имеются положительно заряженные сера и азот. Эти соединения плохо проникают через поляризованные биологические мембраны, в частности почти не проходят через гематоэнцефалический барьер (октаметил). В организме фосфорорганические соединения полностью или в значительной части подвергаются метаболическим превращениям. Окислительные процессы различного типа (десульфирование, N-деалкилирование, окисление тиофосфатов, окисление боковых групп) осуществляются в микросомальной фракции клеток (печени и других тканей) оксидазами смешанной функции. Наиболее важное значение для тионовых и дитионовых эфиров имеет десульфирование, то есть отщепление серы, связанной с фосфором и её кислородом. Вследствие большей электрофильности кислорода по сравнению с серой эта реакция приводит к образованию более активных и, как правило более токсичных соединений. Так, активность тиофоса, метафоса, тионового изомера меркаптофоса и карбофоса повышается в 10 000 раз. Определённую роль в метаболизме фосфорорганических соединений играют процессы восстановления, которые протекают при участии редуктаз в присутствии кофермента НАДФ. Редуктазная активность особенно высока в печени и почках. В результате могут образовываться более токсичнве соединения, например дихлордивинилфосфон при дегидрохлорировании хлорофоса, токсичность которого в несколько раз выше, чем хлорофоса. Этой реакции благоприятствует слабощелочная среда. Таким образом, различные превращения фосфорорганических соединений в организме протекают по типу летального синтеза, который осуществляется преимущественно в печени. В связи с этим наибольшую опасность представляет пероральный путь поступления фосфорорганических соединений, когда эти вещества быстро проникают в печень. Ферментативный гидролиз фосфорорганических соединений является главным способом их обезвреживания, при котором осуществляется переход липоидорастворимых веществ в водорастворимые, удаляемые почками. Основными ферментами, принимающими участие в гидролизе фосфорорганических соединений, являются фосфтатзы, карбоксилэстеразы, карбоксиламидазы, объединяемые общим термином «гидролазы». Ферменты содержатся в различных тканях, преимущественно в печени. Наряду с ферментативным гидролизом фосфорорганических соединений в организме также происходит образование их конъюгатов с глюкуроновой и серной кислотами, глутамином. Выделение фосфорорганических соединений осуществляется в неизменённом виде через лёгкие (20—25%) и почки (30%), остальная часть подвергается метаболизму в печени и выводится с мочой в виде метаболитов. Летальная доза для человека при применении внутрь метафоса – 0,2—2 г, карбофоса, хлорофоса, трихлорметафоса-3 – 5—10 г. смертельная концентрация октаметила, меркаптофоса, метилмеркаптофоса, метафоса, дихлордивенилфосфона – 20—100 мг/м3. Патогенез токсического действия фосфорорганических соединений. Ведущим звеном в механизме действия фосфорорганических соединений на биологические структуры и, в частности, на организм человека является нарушение каталитической функции ферментов холинэстераз. Вследствие этого возникает расстройство обмена ацетилхолина, выражающееся в характерных изменениях центральной и вегетативной нервных систем, а также в нарушениях деятельности внутренних органов и скелетной мускулатуры. Ацетилхолин является медиатором центральной нервной системы, участвует в передаче нервных импульсов с двигательных нервов на мышцы, во всех ганглиях (как парасимпатических, так и симпатических), в передаче возбуждения с постганглионарных парасимпатических волокон на эффекторные клетки, а также с постганглионарных симпатических волокон, иннервирующих потовые железы. Ацетилхолин накапливается в окончаниях нервных волокон и под влиянием нервных импульсов вызывает деполяризацию мембран, изменение их проницаемости, перераспределение К+ и Nа+, которые лежат в основе передачи нервного импульса. Эти процессы реализуются в течение доли миллисекунды, их прерывистость обусловлена быстрым гидролизом ацетилхолина ферментами холинэстеразы. Различаются три типа холинэстераз: ацетилхолинэстераза, бутирилхолинэстераза, бензоилхолинэстераза. Ведущая роль в гидролизе ацетилхолина принадлежит ацетилхолинэстеразе. Холинэстеразы могут быть расположены на пресинаптической и постсинаптической мембране. Внутри клеток обнаружена холинэстераза, играющая роль резерва фермента. При взаимодействии холинэстеразы и ацетилхолина образуется ацетилированный фермент – непрочное соединение, быстро подвергающееся гидролизу, в результате чего активные центры холинэстеразы освобождаются для новых реакций с ацетилхолином. При взаимодействии холинэстеразы с фосфорорганическими соединениями образуется устойчивый к гидролизу фосфорилированный фермент, неспособный взаимодействовать с молекулами ацетилхолина и утратившими основную каталитическую функцию. Взаимодействие между фосфорорганическим ингибитором и холинэстеразой является сложной многоступенчатой реакцией. Сначала образуется обратимый комплекс ингибитора с энзимом, который существует считанные доли секунды, затем происходит фосфорилирование с образованием прочного фосфорилированного энзима и продукта реакции – остатка фосфорорганического ингибитора. Эта реакция протекает в течение 1,5—2 часов. Через 4—5 часов фосфорилированный энзим подвергается «старению», которое почти исключает возможность его дефосфорилирования. Эта реакция приводит к необратимому угнетению каталитической функции холинэстеразы, накоплению эндогенного ацетилхолина и непрерывному возбуждению холинореактивных систем организма. Фосфорорганические соединения оказывают также прямое блокирующее действие на холинореактивные системы – холинорецепторы. Токсическое воздействие фосфорорганических соединений на нервную систему расценивается как мускариноподобное, связанное с возбуждением М-холинорецепторов (обильное потоотделение, саливация, бронхорея, спазм гладкой мускулатуры бронхов, кишечника, мышц радужной оболочки глаза с развитием миоза); никотиноподобное, связанное с возбуждением Н-холинорецепторов (гиперкинезы хореического и миоклонического типа; курареподобное действие (развитие периферических параличей). Кроме того, выделяется центральное действие фосфорорганических соединений, которое проявляется развитием клонических и тонических судорог, психических нарушений, расстройством сознания вплоть до коматозного сстояния. К нехолинергическим механизмам действия фосфорорганических соединений относится ихспособность фосфорилировать некоторые белки, воздействовать на протеолитические ферменты, изменять картину периферической крови, воздействовать на печень и так далее. Нехолинергические механизмы действия играют обычно большую роль при повторном поступлении в организм малых доз вещества, неспособных вызвать выражнные холинергические реакции. |