Вн.мед. М.3 Ведення хворих - гематология. Кровотворення
 Скачать 1.61 Mb.
|
|
. Головною метою ТГСК є відновлення гемопоетичної системи після проведення мієлоаблативного режиму хіміотерапії. При лікуванні онкологічних захворювань ці клітини застосовуються для досягнення таких цілей: · подолання обмежуючої гематологічної токсичності курсу протипухлинної хіміотерапії; · елімінація пухлинних клітин, що не піддаються впливу звичайних доз цитостатиків (аутотрансплантація); · додаткове забезпечення протипухлинної імунної реакції(алогенна трансплантація); Класичним субстратом для трансплантацій стовбурових гемопоетичних клітин при онкогематологічній патології, як при алогенній так і при аутологічній трансплантації, є і залишається кістковий мозок. Останніми роками переваги набувають СКПК (малюнок 1), оскільки на відміну від клітин з кісткового мозку, вони сприяють більш швидкому відновленню гемопоезу реципієнта після мієлоаблативної терапії. До того ж, застосування для трансплантації СКПК зменшує ризик повторної контамінації хворого пухлинними клітинами з трансплантату і є більш привабливим з економічної точки зору. На сьогодні при проведенні аутологічної трансплантації периферична кров є джерелом стовбурової клітини приблизно у 95% випадків, підвищується також частота застосування СКПК при проведенні алогенної трансплантації. Оптимальним донором для проведення алогенної ТГСК є брат чи сестра хворого, сумісні за системою HLA. Однак, вірогідність співпадіння пари донор-реципієнт складає не більше 25-30%. У ряді випадків можна виконувати трансплантацію з використанням стовбурових клітин неспорідненого донора, сумісного з реципієнтом за HLA системою, однак з огляду на виражений поліморфізм HLA-системи людини вірогідність підбору донора дуже мала. За розрахунками Европейської спілки трансплантації кісткового мозку (ЄВМТ), ідентичного донора за антигенами гістосумісності можна знайти серед близько 15 тисяч обстежених осіб, аза даними російських фахівців - серед 30-40 тисяч. Така розбіжність у висновках обумовлена в великій мірі популяційними особливостями регіонів. Україна за генетичною структурою населення внаслідок еволюційних та міграційних процесів має пять геногеографічних зон із своїм HLA-генетичний профілем. Ці особливості слід ураховувати при створенні національного банку даних гістотипованих потенційних донорів гемопоетичних стовбурових клітин. Незважаючи на той факт, що сьогодні функціонує світовий банк гістотипованих донорів добровольців загальною кількістю більш ніж 2 млн. осіб, при визначенні можливості проведення трансплантації від донора – не родича існують значні труднощі. Насамперед, пошук сумісного донора проводиться протягом 2-6 місяців і часто хворий, котрий потребує проведення трансплантації, не доживає до цього часу. Вартість процедури підбору донора є дорогою і складає від 20 до 50 тис. доларів США. Для подолання таких перешкод виникає необхідність пошуку альтернативних додаткових джерел стовбурових клітин для використання в клінічній трансплантації. Використання пуповинної крові як джерела стовбурових клітин має ряд суттєвих переваг перед традиційними джерелами. Перш за все, встановлено, що кордова кров містить високий рівень гемопоетичних стовбурових клітин у порівнянні з вмістом їх у кістковому мозку Процедура збору пуповинної крові є технічно простою, вона безболісна, не потребує анестезії для матері або дитини. Ризик передачі інфекційних захворювань від донора до реципієнта невеликий за рахунок зниженої можливості контамінації неонатального матеріалу вірусами, а також достатнього часу для проведення перевірки матеріалу. Безперечною перевагою кордової крові є її доступність: вона збирається під час пологів і може бути використана в любий момент, що потребує значно менших затрат часу для пошуку необхідного HLA-сумісного трансплантату. Можливість довгострокового зберігання біоматеріалу обумовлює перспективність розробки банків кордової крові для подальшого застосування у трансплантації. Застосування КК в трансплантації підвищує вірогідність знаходження рідких HLA-типів трансплантатів, що має велике значення для деяких етнічних меншостей. Вважається, що лімфоїдні клітини КК менш імунореактивні, що могло би допустити часткову несумісність за антигенами HLA-системи при трансплантації. Однак, за нашими даними, антигенні специфічності при серологічному типуванні та генетичні алелі при молекулярно-генетичному HLA-типуванні зразків пуповинної і периферичної крові були аналогічними. Це свідчить про те, що при застосуванні пуповинної крові як алотранспланту необхідно проводити індивідуальний підбір сумісних по HLA системі пар донор-реципієнт, згідно з протоколом трансплантації стовбурових гемопоетичних клітин. Основною проблемою є незначний об’єм трансплантату. Клітини ембріональної, печінки, отримані на ранніх строках гестації, являються джерелом гемопоетичних стовбурових клітин у великій кількості. Вони мають високий проліферативний потенціал, і безсумнівною перевагою застосування таких клітин є їх низька імунологічна реактивність в порівнянні із зрілими лімфоцитами периферичної крові, що зумовлює низьку вірогідність розвитку РТПХ після трансплантації. Проблемою для використання даного джерела стовбурових клітин в трансплантації залишається недостатня їх кількість для забезпечення відновлення гемопоезу після мієлоаблативної хіміотерапії, а також етичні аспекти. Таким чином, хоча отримання стовбурових клітин з альтернативних джерел для використання в трансплантації при онкологічних та онкогематологічних захворюваннях виглядає привабливим та перспективним, ціла низка питань стосовно можливості їх застосування в клінічній практиці дотепер залишається невирішеною, що потребує їх подальшого вивчення. Трансплантація гемопоетичних клітин периферичної крові та кісткового мозку починається з підбору пацієнтів за нозологічними формами. На основі урахування біологічних особливостей захворювання проводиться оцінка показань та протипоказань до алогеної або аутологічної трансплантації у кожному конкретному випадку. На підставі багатоступеневого модульного обстеження, що містить імунофенотипові, серологічні, цитогенетичні, бактеріологічно- вірусологічні та загальні клініко-лабораторні параметри, складається первинна лабораторно- діагностична карта реципієнта, яка є основою при обранні клінічної тактики, подальшої оцінки ефективності терапії, прогнозування можливих ускладнень і проведення профілактичних заходів. З урахуванням досвіду ЄТКМ фахівцями відділу гематології та трансплантології Наукового Центру радіаційної медицини та Київського Центру трансплантації кісткового мозку і стовбурових клітин периферичної крові розроблені адаптовані показання та протипоказання до трансплантації стовбурових клітин кісткового мозку та периферичної крові. Показання до алогенної трансплантації кісткового мозку та стовбурових гемопоетичних клітин периферичної крові у дорослих і дітей. Гостра лімфобластна лейкемія: · друга повна ремісія; · перша повна ремісія у пацієнтів групи високого ризику; · третя повна ремісія у окремих пацієнтів. Гостра нелімфобластна лейкемія: · перша повна ремісія; · ранній перший рецидив · друга повна ремісія. Мієлодиспластичний синдром. Хронічна мієлоїдна лейкемія (ХМЛ): · хронічна фаза або фаза акселерації. Апластична анемія важкого ступеня. Показання до аутологічної трансплантації кісткового мозку та стовбурових гемопоетичних клітин периферичної крові у дорослих і дітей Гостра мієлоїдна лейкемія (ГМЛ): · перша повна ремісія; група високого ризику при відсутності HLA - ідентичного сіблінга; · друга повна ремісія при відсутності HLA - ідентичного сіблінга. Гостра лімфоїдна лейкемія (ГЛЛ): · при відсутності сіблінга під час другої ремісії та далі з попереднім очищенням кісткового мозку. Хвороба Ходжкіна (лімфогранулематоз): — хворі з гістологічно підтвердженою первинною IIIb та IV стадією захворювання у й повній (ПР) або частковій (ЧР) ремісії, які малина початку 2-3 фактори несприятливого прогнозу (пухлинна маса розміром біля 5 см в диаметрі ("bulky disease"), 2 и більше екстранодальні ураження, рівень ЛДГ сироватки крові близько 500 од/л див. нижче); — перший ранній рецидив (до 12 місяців) після повного курсу ПХТ першої лінії (СОРР, ABVD, MOPP/ABVD, ABVD або променева терапія) при умовах досягнення ПР або ЧР; · перший пізній рецидив (після 12 міс) після проведеного 7-8 компонентного протоколу напр Dexa-BEAM, ESHAP, DHAP, HD-Cy, COPP-ABVD); · другий та послідуючі рецидиви після проведеного сальвадж-протоколу (протоколу порятунку); · хворі, що первинно рефрактерні до терапії, які не досягли ПР або ЧР після двох курсів поліхіміотерапії першої лінії (наприклад, CHOP або CHOD). Неходжкінська лімфома (НХЛ): · перша повна ремісія (група високого ризику: стадія 4, велика пухлинна маса, відсутність досягнення ремісії після блоку СС, важкі порушення регламенту протоколу достатньо двох із зазначених факторів); · друга та наступні ремісії. Мієломна хвороба · первинні хворі; · хворі, рефрактерні до стандартної терапії; · рецидив захворювання. Солідні пухлини: · м’якотканинна саркома стадія 4, відсутність можливості резекції пухлини або для консолідації при рецидиві первинно-локалізованої пухлини; · остеогенна саркома · саркома Юінга (стадія 4 (метастазуюча хвороба, ініціально велика пухлинна маса (більше за мл, локалізований рецидив до 2 років від первинної маніфестації, пізній рецидив при ураженні кісткового мозку); · пухлина Вільмса (при гістологічних ознаках високого ризику або рецидиві); · нейробластома (стадія IV у дітей після 1 року або I-III стадії при наявності хромосомних аномалій ). · пухлина зародкових клітин після рецидиву або при прогресуванні захворювання Протипоказання до ТГСК 1. Відносні протипоказання: · вік пацієнта понад 45 років для алогенної трансплантації та понад 65 для аутологічної трансплантації ; · рефрактерна лейкемія: гостра лімфобластна лейкемія після го рецидиву з бластами понад 30% в кістковому мозку, але без бластів у периферичній крові; · ГМЛ після го рецидиву · інфекційний процес, який не піддається лікуванню. 2. Абсолютні протипоказання: · вік пацієнта понад 60 років для алогенної трансплантації та понад 70 для аутологічної трансплантації ; · рефрактерна лейкемія: гостра лімфобластна лейкемія після го рецидиву з бластами понад 30% в кістковому мозку і з бластами в периферичній крові; · ХМЛ у фазі бластного кризу · системна важка інфекція, яка не піддається лікуванню, у сполученні з дисфункцією життєво важливих органів; · індекс Карновського менше ніж 80% · швидкість гломерулярної фільтрації менше за 50% від норми; · підвищення ферментів (Л та АСТ) або загального білірубіну крові у 3 рази вище за вікову норму, ознаки порушення синтетичної функції; · зниження скорочувальної здатності міокарду за нижню межу норми (фракція викиду лівого шлуночку нижче ніж 50%); · зниження показників функціональних проб легень (життєва ємкість легень нижче ніж 50 %). · вагітність · психічні захворювання · нездатність пацієнта виконувати запропоновану схему лікування Ефективність трансплантаційної терапії у великій мірі залежить від клініко-діагностичного моніторингу вперед- і післятрансплантаційному періоді, від опцій лікування та прогнозу післятрансплантаційних ускладнень. У науковому відділі трансплантації кісткового мозку розроблені протоколи довготривалого імуногенетичного, цитогенетичного, молекулярно- біологічного, клініко-гематологічного моніторінгу хворих на етапах лікування за допомогою ТСКПК . Імуногенетичне лабораторно-діагностичне обстеження пацієнта для трансплантації стовбурових гемопоетичних клітин № Назва обстеження Строки проведення обстеження в дотрансплантаційний період Строки проведення обстеження в післятрансплантаційний період 1. Серологічне типування HLA антигенів I класу (локуси А,В,С) Під час первинного обстеження та період стійкої ремісії. -- 2. Серологічне типування HLA антигенів IIкласу (локуси DR,DQ) Під час первинного обстеження та період стійкої ремісії. -- 3. Днк типування HLA антигенів I класу (локуси А,В,С) Під час первинного обстеження та період стійкої ремісії. -- 4. ДНК типування HLA антигенів II класу (локуси DRB1,DQB1,DQA1) Під час первинного обстеження та період стійкої ремісії. -- 5. Визначення фенотипу за еритроцитарними системами АВО, Rh- Hr, MN,Ss,Kell,Duffy,Kidd Під час первинного обстеження та період стійкої ремісії. -- 6. Визначення предсенсибілізації до антигенів еритроцитів, лейкоцитів та тромбоцитів Під час первинного обстеження та в період проведення гемотрансфузій Кожні два дні протягом першого тижня; далі один раз на тиждень. 7. Серологічне визначення сифілісу Під час первинного обстеження За призначенням лікаря 8. Серологічне визначення токсоплазмозу Під час первинного обстеження За призначенням лікаря 9. Визначення антигену Під час первинного обстеження За призначенням лікаря 10. Визначення антитіл до вірусів: ВІЛ-1+2; Звичайного герпесу 1- та 2- типу (IgM,IgG); Цитомегаловірусу (IgM,IgG) Гепатитів В,С; Гепатитів А Епштейна-Барра Під час первинного обстеження Під час первинного обстеження Під час первинного обстеження Під час первинного обстеження За призначенням лікаря За призначенням лікаря За призначенням лікаря +10 день, далі раз на місяць 1 раз на 10 днів 1 раз на місяць За призначенням лікаря За призначенням лікаря 11. Визначення молекулярно-біологічними методами збудників вірусних та бактеріальних інфекцій: Герпес 1 та 2 типів; Вірус Епштейна-Барра; Цитомегаловірус; Гепатит В,С; Гепатит A,D; Кандидомікоз; Аспергільоз; Токсоплазмоз Під час первинного обстеження За призначенням лікаря Під час первинного обстеження Під час первинного обстеження За призначенням лікаря За призначенням лікаря За призначенням лікаря Під час первинного обстеження + 10 день, далі 1 раз на місяць За призначенням лікаря 1 раз на 10 днів 1 раз на місяць За призначенням лікаря За призначенням лікаря За призначенням лікаря 12. Цитогенетичне дослідження лімфоцитів периферичної крові Під час первинного обстеження хворого та в період стійкої ремісії +21-26 день 1 раз на місяць до виписки із стаціонару; 1 раз натри місяці після виписки із стаціонару 13. Цитогенетичне дослідження кісткового мозку Під час первинного обстеження хворого та в період стійкої ремісії +21-26 день 1 раз на місяць до виписки із стаціонару; 1 раз натри місяці після виписки із стаціонару 14. Молекулярно-генетичне дослідження маркерів пухлинного клону Під час первинного обстеження хворого та в період стійкої ремісії +21-26 день 1 раз на місяць до виписки із стаціонару; 1 раз натри місяці після виписки із стаціонару Трансплантація гемопоетичних стовбурових клітин уявляє собою дуже складну та коштовну технологію, яка потребує з одного боку, наявність постійного безперервного фінансування, з іншого – забезпечення висококваліфікованими спеціалістами. Успішно виконана програма ТКМ або ТСКПК це завжди зусилля команди, яка потребує чіткої кооперація між банком крові, лікарями-референтами, онкологами-радіологами, імунологами, лікарями з різних інших фахів та медичними сестрами. В Україні даний метод терапії набув широкого впровадження в Київському центрі трансплантації кісткового мозку та науковому відділі ТКМ Наукового Центру радіаційної медицини АМН України. Лікувальний та лабораторно-діагностичний комплекс спеціального обладнання відповідає вимогам ЄТКМ, фахівці пройшли підготовку в спеціалізованих закладах зарубіжжя – в Німеччині, Австрії, Швейцарії, Англії, Росії. Кожного року тут проводиться близько 40 трансплантацій стовбурових клітин периферичної крові та кісткового мозку. За період з жовтня 2000 року по теперішній час проведено майже півтори сотні трансплантацій ГСК при різних онкологічних та онкогематологічних захворюваннях. Всі хворі, яким проведено трансплантацію ГСК, відносились до групи високого ризику (рецидивні або рефрактерні форми захворювання), мали велику кількість супутньої патології та/або інвалідизуючі токсичні ознаки попереднього лікування. У 98,6% випадків відбулося вчасне та повне відновлення гемопоезу після трансплантації і загальна ефективність застосованого методу становила 61%. Ці дані є яскравим показником успішності та доцільності застосування даного методу терапії хворим на онкогематологічну та онкологічну патологію. Широке впровадження трансплантаційних методів терапії в Україні є важливим і своєчасним, так як встановлено, що захворюваність на онкогематологічні захворювання зростає. Якщо приймати до уваги навіть тільки лейкемії та лімфоми, на які кожного року в Україні захворює близько 7 500 осіб, можна стверджувати про необхідність функціонування в Україні мережі центрів трансплантації кісткового мозку. Доцільно відкриття подібних установ в регіонах (Черкаси, Дніпропетровськ, Львів, Сімферополь). Надзвичайно актуальним представляється створення українського національного банку даних потенційних гістотипованих донорів стовбурових гемопоетичних клітин, що дало би змогу вступу до міжнародного банку. Дотепер в Україні не розроблена система навчання спеціалістів в області трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин. Потребує подальшого розвитку законодавча база даної отраслі медицини. Перспективним є продовження досліджень щодо доцільності використання ауто- і алотрансплантатів стовбурових клітин гемопоетичної тканини, отриманих із альтернативних джерел, зокрема з пуповинної крові та ембріональної печінки в клінічній трансплантації, розробка нових трансплантаційних технологій із застосуванням немієлоаблативних режимів кондиціювання, очистки трансплантата in vivo in vitro, застосування гемопоетичних факторів росту нової генерації, вакцинації дендритними клітинами тощо. Рішення проблем трансплантації стовбурових клітин дає шанс хворим на онкологічну та онкогематологічну патологію на подовження життя або ж і на виліковування. Бачити своїх пацієнтів повернутими у життя, вільне від хвороби - це найбільша нагорода для лікаря наприкінці важкого шляху, яким є завершена програма трансплантації стовбурових кровотворних клітин. |