Вн.мед. М.3 Ведення хворих - гематология. Кровотворення
 Скачать 1.61 Mb.
|
|
Протипухлинне лікування ГЛЛ Фаза лікування Протипухлинні препарати Індукція ремісії Вінкристин, преднізолон, рубоміцин, L-аспарагіназа, цитарабін, циклофосфан, 6-тіогуанін, метотрексат, 6-меркаптопурин Консолідація (закріплення) ремісії 6-меркаптопурин, метотрексат (високі дози), етопозид, цитозар Інтенсифікації (реіндукція) Дексаметазон, вінкристин, рубоміцин, L-аспарагіназа, циклофосфан, 6-тіогуанін Підтримуюча (протирецидивна) терапія 6-меркаптопурин, метотрексат (малі дози) Для профілактики і лікування нейролейкемії внутрілюмбально вводять преднізолон і цитостатики (метотрексат, цитозар). Підтримуюче лікування при ГЛЛ (застосовуються 6-меркаптопурин і малі дози метотрексату) проводять протягом 2 років після закінчення базових курсів цитостатичної терапії. У разі виникнення рецидиву, наявності генетичних аномалій проводять інтенсивнішу цитостатичну поліхіміотерапію, а після досягнення ремісії проводять трансплантацію стов- бурових клітин. Хронічний мієлоїдний лейкоз- Хронічний мієлоїдний лейкоз (ХМЛ)- пухлина, що розвивається в результаті злоякісного переродження кровотворної клітини- попередниці мієлопоезу, що зберігає здатність диференціюватися до зрілих форм. Пошкодження на рівні клітини-попередниці і клональна природа ХМЛ були доведені за допомогою цитогенетичного аналізу, а також дослідження ізоферментного складу глюкозо-6- фосфатдегідрогенази у жінок, гетерозиготних по цьому ферменту. Субстрат пухлини складається в основному з гранулоцитів, переважно нейтрофілів. Захворювання поєднується з характерною хромосомною аномалією. Більше ніж у 95 % всіх випадків у метафазних пластинках кістковомозкових клітин при ХМЛ виявляється досить характерний хромосомний маркер - філадельфійська хромосома (Рп+). Ця хромосомна аномалія являє собою реципрокну транслокацію генетичного матеріалу між довгими плечима хромосом 22 і 9. Хромосома Ph+ виявляється практично у всіх метафазних пластинках клітин-попередниць гранулоцитів, мегакаріоцитів і еритроцитів. ХМЛ складає 15-20 % всього лейкозу, зустрічається у всіх вікових групах, але найчастіше уражує людей у віці від 20 до 50 років. У дітей до 10 років і дорослих після 60 років за- хворювання зустрічається вкрай рідко. Який-небудь специфічний етіологічний чинник іден- тифікувати зазвичай не вдається, хоча рівень захворюваності достовірно виший у осіб, що пережили ядерне бомбардування. Клініка і діагностика ХМЛ відрізняється порівняно м'яким перебігом доти, поки не настане трансформація у відкриту лейкозну (бластну) фазу. У природному перебігу ХМЛ виділяють 4 фази: 1) початкову (приховану, компенсовану); 2) хронічну (стадія розгорнутих клінічних проявів); 3) фазу акселерації (прискорення); 4) гостру фазу (термінальну, бластну). Початкова стадія хвороби клінічно не виражена, хоча в мієлокаріоцитах уже знаходиться хромосома. Проте на цій стадії хвороба діагностується приблизно тільки у 20 % випадків, і то лише випадково - на підставі лабораторного дослідження крові, а саме - виявлення в периферичній крові підвищеного числа лейкоцитів з появою молодих форму мієлограмі - гіперплазії гранулоцитарних паростків кровотворення. Частіше ХМЛ діагностується у хронічній фазі, коли наростає загальна слабкість, погір- шується загальний стан, наростає лейкоцитоз (більше 25 х 10 л) та інтоксикація, з'являється дискомфорт в епігастрії і лівому підребер'ї, що зазвичай уже свідчить про мієлоїдну метаплазію печінки і селезінки та їх збільшення. Діагноз ХМЛ встановлюють за даними аналізу крові. Спочатку у крові з'являється невеликий, але з тенденцією до наростання, нейтрофільний лейкоцитоз із зрушенням вліво до мієлоцитів і промієлоцитів. У деяких хворих рано з'являються одиничні мієлобласти. Специфічною особливістю ХМЛ є відносно невелика кількість паличкоядерних нейтрофільних гранулоцитів за наявності мієлоцитів, промієлоцитів і навіть мієлобластів. Лейкемічні нетрофільні гранулоцити характеризуються пониженням активності лужної фосфатази і значним зниженням фагоцитарної активності. Характерною ознакою ХМЛ є також еозинофільно-базофільна асоціація (одночасне збільшення числа еозинофільних гра- нулоцитів і базофільних гранулоцитів у крові), проте ця ознака виражена далеко не у всіх хворих. Анемія в цьому періоді хвороби відсутня, ШОЕ нормальна або трохи підвищена. У цьому періоді захворювання ХМЛ необхідно диференціювати від лейкемоїдної реакції, що супроводжує, наприклад, метастази раку в кістковий мозок, від сублейкемічного мієлозу і еритремії. У міру прогресування захворювання з’являються й інші симптоми, пов’язані з гіперплазією мієлоїдних мас у кістковому мозку, селезінці та інших органах. Знижується маса тіла, наростають явища інтоксикації, підвищується температура тіла, з'являються артралгії. Внаслідок лейкозної інфільтрації печінки і міокарда виникають ознаки гепатиту і серцевої недостатності. Селезінка різко збільшується і досягає гігантських розмірів, нерідко займаючи весь лівий фланк живота. Вважається, що при жодному захворюванні селезінка не досягає таких великих розмірів, як при ХМЛ. Нерідко приєднуються тромбогеморагічні ускладнення у вигляді кровотеч, що наступають або спонтанно, або в результаті хірургічних або стоматологічних захворювань. Із-за інтенсивного розпаду лейкоцитів у сечі з'являється велика кількість кристалів сечової кислоти, що сприяє каменеутворенню в сечовивідних шляхах і виникненню нападів ниркової кольки. У кістках визначаються явища дифузного або вогнищевого остеопорозу. Фаза прискорення фактично є провісником гострої фази, яка настає через кілька тижнів або місяців. Картина крові в цій стадії ХМЛ за відсутності цитостатичної терапії характеризується анемією нормомакроцитарного характеру, що швидко розвивається, з колірним показником, близьким до одиниці. Анізоцитоз і пойкілоцитоз еритроцитів виражені нерізко. У більшості хворих у цій стадії кількість лейкоцитів перевищує 150-200 * 10 л, хоча іноді зустрічаються і алейкемічні форми з лейкоцитозом 5-15 х 10 л. У периферичній крові в значній кількості виявляють мієлоцити, промієлоцити (більше 20 %) і мієлобласти (більше 10 %), розвивається тромбоцитопенія. При гіперлейкоцитозі (500 * 10 л і вище) нерідко утворюються лейкоцитарні тромби в судинах мозку, селезінки, легенів, які можуть призводити до загибелі хворих ще до настання термінальної стадії. У міру подальшого прогресування захворювання переходить у термінальну (бластну) фазу, яка перебігає гостро і злоякісно, нагадуючи за своєю клінікою гострий лейкоз. Ця фаза приблизно у 25 % хворих може настати вже через 6-12 місяців. Більше 85 % хворих помирають саме в цю стадію хвороби. Для картини крові у цій стадії характерні анемія, лейкопенія, тромбоцитопенія і мієлемія - вихід у периферичну кров вмісту кісткового мозку. В результаті мієлемії в периферичній крові з'являється велика кількість еритрокаріоцитів і бластних клітин (понад 20 %). Іноді в термінальній стадії виявляють швидке збільшення в крові базофільних гранулоцитів, моноцитів або еозинофілів, що є провісником бластного кризу. Специфічного тесту, який би дозволив передбачити тривалість хронічного перебігу ХМЛ і точний час настання бластної фази, не існує. Вважається, що несприятливими ознаками, при яких наступає рання трансформація, є виражений лейкоцитоз, значне збільшення печінки і селезінки, підвищення процентного вмісту незрілих клітинних елементів у кістковому мозку, а також еозинофільно-базофільна асоціація. Тривалість життя хворих ХМЛ від моменту постановки діагнозу складає в середньому 3,5 роки. Діагностика лейкемічної форми ХМЛ не представляє великої складності. Вона ґрунтується на значному підвищенні кількості лейкоцитів у крові, зниженні активності їх лужної фосфатази і різкому омолоджуванні складу периферичної крові (поява незрілих форм гранулоцитарного ряду - метамієлоцитів, мієлоцитів, промієлоцитів і мієлобластів), наявності філадельфійської хромосоми у поєднанні з різко збільшеною селезінкою та іншими клінічними ознаками. В атипових випадках, а також на початкових стадіях хвороби, найчастіше доводиться проводити диференціальну діагностику ХМЛ з лейкемоїдними реакціями мієлоїдного типу, що супроводжують інфекції і злоякісні новоутворення. На відміну від лейкемоїдних реакцій, при ХМЛ визначається бімодальний розподіл нейтрофільних елементів у крові, тобто з двома піками, один з яких обумовлений зрілими поліморфноядерними нейтрофілами, а інший - мієлоцитами і метамієлоцитами. Для лейкемоїдної реакції не властива базофільно-еозинофільна асоціація, а картина кісткового мозку не зазнає патологічних змін. На відміну від ХМЛ, при злоякісних новоутвореннях лужна фосфатаза лейкоцитів зазвичай підвищена. Крім того, слід враховувати, що лейкемоїдні реакції завжди обумовлені певними причинами, які неважко виявити за допомогою різних інших діагностичних методів. Методи лікування ХМЛ • Трансплантація стовбурових клітин - єдиний радикальний метод лікування • Лікування іматинібом (Глівек) • Лікування альфа-інтерфероном • Цитостатична монотерапія (гідроксисечовина, мієлосан, мієлобромол, цитозар) • Променева терапія • Спленектомія • Симптоматична терапія Існують дві основні концепції лікування сплантації стовбурових клітин (ТСК) і по-ХМЛ - виліковування хворих шляхом трансплантації стовбурних клітин (ТСК) і поліпшення якості життя хворих. їх вибір залежить від фази хвороби, віку хворих та інших прОГНОСТИЧНИХ чинників. Трансплантація стовбурових клітин (ТСК). Алогенна ТСК є єдиним радикальним методом лікування ХМЛ, що дозволяє вилікувати 50-60 % пацієнтів. У віці до 55 років - доводиться ТСК від спорідненого донора, у осіб молодше 45 років донор може бути не спорідненим. Оскільки ТСК (термін «трансплантація кісткового мозку» вважається застарілим) зараз широко застосовується в лікуванні гематонкологічних хворих і у ряді випадків є єдиним шансом на їх порятунок, зупинимося на цьому детальніше. Залежно від генетичної спорідненості донора і реципієнта в клінічній практиці застосовується три види ТСК - аутологічна, сингенна і галогенна. Аутологічна ТСК - реплантація власного кісткового мозку. Сингенна ТСК - трансплантація від донора, який має з реципієнтом ідентичний генотип (однояйцевий близнюк). Алогенна ТСК - трансплантація від донора (найчастіше - від родича, який має сумісність з реципієнтом за більшістю антигенів І (А, В, С, D) і II (DR, DP, DQ) класів системи гістосумісності (HLA). Показання для ТСК та її ефективність представлені у табл. 8 Таблиця 8. Показання для ТСК та її ефективності Захворювання Тип ТСК Час ТСК Клінічна ефективність (виживає) ГМЛ Алогенна Перша ремісія 40-50 % ТІЛ (діти) Алогенна Друга ремісія 40-65 % ТІЛ (високий ризик) Алогенна Перша ремісія 50 % ХМЛ: - хронічна фаза - фаза акселерації - бластна фаза Алогенна Алогенна Алогенна Хронічна фаза Індивідуально Друга ремісія 50-80 % 30-40 % 15-25 % Мієлодиспластичний синдром Алогенна Вік до 60 років 40% Апластична анемія Алогенна Індивідуально 70-90 % КПП Алогенна або аутологічна ? ? Неходжкінські лімфоми: - низької злоякісності - середньої злоякісності - високої злоякісності Алогенна або аутологічна Аутологічна Аутологічна Хіміочутливий рецидив Хіміочутливий рецидив Перша ремісія 25-50 % 40-50 % 50-60 % Хвороба Ходжкіна Алогенна + аутологічна Рефрактерні форми 40-50 % Множинна мієлома Аутологічна Хіміочутливий рецидив або перша ремісія 50% Таласемія Алогенна 75 % (за відсутності цирозу) Серпоподібноклітинна анемія Алогенна 75% Протипоказаннями для ТСК є вірусні інфекції (ВІЛ, гепатити В, С, D, цитомегаловірус), серцево-судинна, ниркова або печінкова недостатність, метастази пухлин у кістковий мозок, вагітність, психічні захворювання, вік понад 55 років (для алогенної ТСК) і 65 років (для аутологічної ТСК). Етапи проведення ТСК Прийняття рішення відносно ТСК: • Визначення співвідношення «ризик /користь» для конкретного пацієнта • Аналіз можливих протипоказань для ТСК • Комплексна підготовка пацієнта • Вибір донора і джерела стовбурових клітин Процедура ТСК: • Заготовка стовбурових клітин (забір, очищення на сепараторі, консервація і зберігання) • Руйнування кісткового мозку (мієлоабляція) реципієнта і залишкового клону злоякісних клітин (опромінювання всього тіла в дозі 10-15 Гр самостійно або у поєднанні з високодозованою хіміотерапією циклофосфаном і бусульфаном) • Власне ТСК - в/в введення препаратів периферичних стовбурових клітин або кісткового мозку (для відновлення кровотворення необхідно мінімально 2 х 10 кг CD34-позитивних або 2 * 10 кг маси тіла одноядерних гематопоетичних клітин) Ранній посттрансплантаційний період (до відновлення роботи пересадженого кісткового мозку хворі перебувають у стерильних умовах і отримують замісну терапію): • При автотрансплантації - 3-4 тижні • При алотрансплантації - 6-8 тижнів Пізній посттрансплантаційний період (від повного відновлення кровотворення до відміни Основними посттрансплантаційними ускладненнями є хвороба трансплантат проти господаря», важка панцитопенія, ураження слизових оболонок (ентеропатія, стоматит, венооклюзійна хвороба печінки, алопеція, кардіоміопатія та ін. Лікування іматинібом. У ранній хронічній фазі як першу лінію лікування в даний час використовують модифікатор біологічних реакцій іматиніб (Глівек), який є інгібітором тирозинкінази і пригнічує деякі типи лейкозних клітин. Він призначається по 400 мг/добу протягом 3-18 місяців (залежно від відповіді). За останніми даними, іматиніб дозволяє домогтися гематологічної ремісії у 90 % пацієнтів, у зв'язку з чим повинен розглядатися як препарат вибору. Лікування альфа-2-інтерфероном. У патогенетичному лікуванні ХМЛ з успіхом використовується рекомбінантний альфа-2-інтерферон (інтрон, реаферон), хоча механізм його антипроліферативної дії остаточно не відомий. У деяких дослідженнях було показано, що 5-річна виживаність хворих ХМЛ при монотерапії альфа-2-інтерфероном виявлялася достовірно вищою, ніж при монотерапії гідроксисечовиною (52 % проти 34 %). Лікування може проводитися яку вигляді монотерапії (при низькому ризику), так і у вигляді поєднання з гідроксисечовиною (при високому ризику). У перші 10 днів альфа-2-інтерферон вводиться щодня підшкірно у дозі 5 млн/м 2 , потім по 3 млн/м 2 / добу протягом 6-12 місяців. У хронічній фазі ХМЛ методом лікування може бути і цитостатична терапія. Цитостатична монотерапія ХМЛ. Лікування цитостатиками спрямоване на заборону проліферації злоякісного пулу клітин. На жаль, воно не збільшує істотно тривалість життя хворих, проте підвищує його якість. Препаратом вибору в цитостатичному лікуванні ХМЛ є гідроксисечовина (гідреа, літамір). Цей препарат інгібує один з ключових ферментів біосинтезу ДНК - еибонуклеозиддифосфатредуктазу - і переважно впливає на швидкорослий пул лейкозних клітин, блокуючи S- і G-фази мітотичного циклу. Препарат випускається в капсулах по 0,5 г і призначається в початковій дозі 20-40 мг/кг на добу, підтримуюча доза складає 15-30 мг/кг, а при прогресуванні збільшується до 40-60 мг кг на добу. Ефект лікування зазвичай оцінюється після 6 тижнів лікування, хоча тривалість лікування не обмежується. Як правило, гідроксисечовина добре переноситься, проте можлива поява диспепсичних явищ, стоматиту, шкірних алергічних реакцій, неврологічних порушень (головні болі, запаморочення). Найсерйознішим побічним ефектом є пригнічення функції кісткового мозку. Тому при лікуванні гідроксисечовиною склад периферичної крові необхідно контролювати не рідше 1 разув тиждень, а якщо кількість лейкоцитів знижується менше 2,5 х 10 л, а тромбоцитів - менше 100 х 10 л, терапія припиняєть- ся до відновлення цих показників. В окремих випадках для лікування ХМЛ використовують мієлосан (бусульфан, мілеран), що впливає на родоначальну стовбурову клітину і припиняє продукцію лейкозних клітин. Випускається в таблетках по 2 мг, застосовується залежно від рівня лейкоцитів у добовій дозі 2-8 мг. Ефект мієлосану зазвичай починає виявлятися не раніше ніж на й день від початку прийому, а нормалізація гемограми і зменшення розмірів селезінки зазвичай настають на 3-6 тижні лікування після досягнення загальної лози в 250-300 мг. Досягши ремісії і зни- женні рівня лейкоцитів менше 18 х юл, переходять на підтримуючі дози - по 2 мг 1-2 рази на тиждень. До основних побічних ефектів мієлосану при тривалому застосуванні відносяться виникнення фіброзу легеневої тканини, пігментація шкіри, пригнічення статевої функції у чо- ловіків. Так само як і при лікуванні гідроксисечовиною, показники гемограми контролюються 1 раз на тиждень. Мієлобромол (таблетки 250 мг) надає цитостатичну дію переважно не на стовбурові, а на проліферуючі лейкозні клітини і тому діє швидше. Зазвичай призначається при недостатньому ефекті мієлосану в добовому дозуванні 125-250 мг протягом 2-3 тижнів під строгим контролем показників аналізу крові. Цитарабін (цитозар) призначають у дозі 15-30 мг/м 2 /добу п/ш 1 раз надень або через день хворим, у яких розвинувся бластний криз. Променева терапія застосовується тільки в розгорненій стадії ХМЛ за наявності екстрамедулярних пухлинних утворень, що загрожують життю хворого (наприклад, різкому збільшенні мигдаликів, що закривають просвіт гортані), а також при різко вираженій спленомегалії. Лейкоцитаферез в основному застосовується з метою зменшення маси лейкозних клітин, при клінічних ознаках стазу в судинах головного мозку, обумовлених гіперлейкоцитозом і гіпертромбоцитозом (поява головних болів, приливів до голови, зниження слуху. Спленектомія може розглядатися як допоміжний метод лікування окремих хворих у термінальній стадії ХМЛ. Показаннями для спленектомії вважають загрозливий розрив |