Вн.мед. М.3 Ведення хворих - гематология. Кровотворення
 Скачать 1.61 Mb.
|
|
V. ЗМІСТ ТЕМИ ЗАНЯТТЯ Лейкемоїдна реакція- це різке реактивне збільшення у периферичній крові незрілих форм лейкоцитів без злоякісної трансформації кісткового мозку. Лейкемоїдні реакції, або лейкемоїдний синдром - значний лейкоцитоз в поєднанні із зсувом вліво, появою великої кількості молодих клітин Диференцшна діагностика лейкемощних реакцій нейтрофільного типу від мієлопроліферативних захворювань системи крові, в першу чергу, проводиться на підставі таких ознак. 1. Для лейкемощних реакцій нехарактерна спленомегалія, хоча існування збільшеної селезінки не виключає вторинного характеру змш у гемограмі. Відомо, що при таких захворюваннях, як сепсис або іїшіі інфекційні захворювання, може спостерцатися помірна спленомегалія. Однак селезінка в цих випадках має еластичну консистенцію, а стан хворого виражено тяжкий і може супро- воджуватися такими симптомами, як зменшення маси тіла, осал-гії, тяжка лихоманка, тромбоцитопенія. 2. Виявлення значного лейкоцитозу зі зрушенням вліво в лейкограмі за відносно непоганого загального стану хворого найчастіше зустрічається при захворюваннях системи крові. Присутність збільшеної щільної селезінки тільки підтверджує існування хронічного мієлопроліферативного захворювання. 3. При морфологічному дослідженні клітин нейтрофільного ряду виявляються токсична зернистість у цитоплазмі нейтрофіль-них гранулоцитів, різноманітні дегенеративні зміни: такі, наприклад, як вакуолізація ядра або цитоплазми, що підтверджує наявність лейкемоїдної реакції. При тяжких септичних станах може спостерігатися некробіоз ядра майже в усіх клітинах крові. Переконливим диференційно-діагностичним критерієм може бути активність лужної фосфатази нейтрофілів периферичної крові. В разі існування лейкемоїдної реакції лужна фосфатаза нейтрофілів периферичної крові залишається в межах норми. Лейкоз — це системне злоякісне захворювання крові, яке характеризується порушенням процесу дозрівання кровотворних клітин на різних стадіях розвитку. У дітей лейкоз зустрічається здебільшого в дошкільному віці як гострий варіант. Хронічні форми лейкозу у дітей бувають значно рідше. Протягом останнього десятиріччя спостерігається виражена тенденція до збільшення захворюваності на лейкоз. Етіологія. Лейкоз є поліетіологічним захворюванням. На користь пухлинної теорії свідчить схильність лейкемічних клітин до пухлиноподібних розростань у різних органах і тканинах і можливість експериментального відтворення в одних випадках пухлин, в інших — лейкозу за допомогою тих самих канцерогенних факторів. Доведено етіологічну роль іонізуючого опромінення в розвитку лейкозу. Відносно частіше на лейкоз хворіють рентгенологи і люди, які лікувалися за допомогою променевої терапії. Серед людей, що залишилися живими після атомного бомбардування в містах Хіросімі і Нагасакі, лейкоз спостерігається в 11—18 разів частіше, ніж серед мешканців інших районів Японії. Із хімічних професійних отруйних речовин велику роль у виникненні лейкозу відіграє бензол. Серед хімічних речовин ендогенного походження дейкозогенну дію мають продукти обміну триптофану, хімічні сполуки, які належать до класу стероїдів (наприклад, статеві гормони, жовчні кислоти, радіоактивні ізотопи калію, вуглецю і радію). Є думка, що у виникненні лейкозу основну роль відіграє вірус ш відповідній спадковій схильності (ретровірус HTLV, що викликає Т-клітинний лейкоз дорослих). Про спадкові фактори цього захворювання свідчать випадки родинного лейкозу, захворюваність на лейкоз близнят, особливо однояйцевих. У дітей з хворобою Дауна випадки захворювання на лейкоз зустрічаються в 15—20 разів частіше, ніж у нормальній популяції, що повязано, мабуть, із зниженням екскреції проміжних метаболітів триптофану. Згідно з клоновою теорією, в основі лейкозу лежить хромосомна мутація в одній кровотворній клітині, яка, розмножуючись, утворює клон патологічних клітин, схильних. добластної трансформації. Причиною мутації можуть бути різноманітні екзогенні та ендогенні фактори. Патогенез. Патогенетичні особливості перебігу лейкозу первинна пухлинна мутація однієї клітини збільшення пухлинних клітин у геометричній прогресії поява спочатку одного, а потім множинних клонів лейкозних клітин пригнічення і витіснення нормальних паростків кровотворення Бластемія (вихід пухлинних клітин за межі кісткового мозку у периферичну кров) Метастазування клонів лейкозних клітин з органів гемопоезу в інші органи Поступова втрата баластними клітинами чутливості до циостатиків Класифікація лейкозу : • За характером перебігу*: • Гострі (перебігають менше року) • Хронічні (існують тривалий час) • За ступенем диференціації пухлинних клітин: • Недиференційовані • Бластні • Цитарні лейкози • Відповідно до цитогенезу (ґрунтується на уявленнях про кровотворення): • Гострий лейкоз • Лімфобластний • Мієлобластний • Монобластний • Мієломонобластний • Еритромієлоз • Мегакаріобластний • Недиференційований • Хронічний лейкоз • Мієлоїдного походження: • Мієлопроліферативні: • Хронічний мієлоїдний лейкоз • Істинна поліцитемія • Істинна тромбоцитемія • Первинний мієлофіброз • Хронічний нейтрофільний лейкоз • Хронічний еозинофільний лейкоз (гіпереозинофільний синдром) • Мієлодиспластичні /мієлопроліферативні: • Хронічний мієломоноцитарний лейкоз • А ТИПОВИЙ хронічний мієлолейкоз • Ювенільний мієломоноцитарний лейкоз • Лімфоідного походження • Хронічний пімфолейкоз • Волосатоклітинний лейкоз • Хвороба Сезарі (лімфо лейкоз з ураженням шкіри) • Парапротеінемічні лейкози: • Мієломна хвороба *Первинна макроглобулінемія Вальденстрема * Хвороба важких ланцюгів Франкліна примітка: гострий лейкоз ніколи не переходить у хронічний, а хронічний ніколи не загострюється-таким чином, терміни «гострий» і «хронічний» використовуються тільки задля зручності; значення цих термінів у гематології відрізняється від значення в інших медичних дисциплінах. Гострий лейкоз - це такі форми мни козу, при якому морфологічний субстрат представлений недиференційованими або мало диференційованими бластними клітинами (перші 3 класи клітин - попередниць).і Зазвичай діагноз гострого лейкозу встановлюють, коли в мієлограмі виявляється більше 20 % бластів. Хронічний лейкоз- це такі варіанти лейкозу, при якому морфологічний субстрат, представлений дозріваючими і зрілими клітинами. Клінічні прояви лейкозу Спектр клінічних проявів лейкозу досить широкий і представлений в основному трьома клініко-лабораторними синдромами - пухлинного росту, пухлинної інтоксикації і пригнічення кровотворення К ЛІНІЧНІ прояви і їх причини у хворих лейкозом Клінічні прояви Причини Синдром пухлинного росту Інфільтрація злоякісними клітинами: • Лімфаденопатія • Лімфовузлів • Гепатоспленомегалія • Печінки і селезінки • Осалгії, стерналгії • Кісткового мозку • Артралгії • Суглобів • Неврологічні симптоми • ЦНС (нейролейкоз) • Шкірні зміни (лейкеміди) • Шкіри • Гінгівіт (гіпертрофічний) • Ясен • Тестикулярний інфільтрат • Яєчок • Гіперлейкоцитоз, поліцитемія • Крові Синдром пухлинної інтоксикації: • Слабість, нездужання, підвищена стомлюваність, зниження апетиту, втрата маси тіла, пітливість, гіпертермія, шкірна сверблячка • Руйнування клітин і циркуляція продуктів їх розпаду, виділення із злоякісних клітин біологічно активних речовин • Пперурикемія • Болі в суглобах, нефропатія • Зміна балансу цитокінів, підвищення ріпнії прозапальних цитокінів • Лабораторні зміни: прискорення ШОЕ, підвищення рівня фібриногену, гаптоглобіну, церулоплазміну Синдром пригнічення кровотворення: • Анемія • Анемічний синдром • Геморагічний синдром • Тромбоцитопенія • Синдром імунодефіциту • лейкопенія При цитохімічних дослідженнях, які дозволяють встановити лінійну приналежність лейкозу, в цитоплазмі клітин виявляють наявність мієлопероксидази, глікогену, ліпідів та інших речовин. При імунофенотипічних аналізах за допомогою мічених моноклональних антитіл виявляються специфічні клітинні антигени-кластери диференціації (CD), яка також дозволяє встановити тип і лінійну приналежність лейкозу. Цитогенетичні дослідження дозволяють виявити наявність хромосомних аномалій - транслокацій, інверсій, делецій та інших, також характерних для певних видів лейкозу. Гострий мієлобластнии лейкоз- новоутворення із злоякісно трансформованих ранніх клітин-попередників мієлопоезу-мієлобластів. Вони складають близько 80 % усіх гострих лейкозів у дорослих. Протягом останніх 25 років у всьому світі ГМЛ систематизувалися згідно з FAB (франко- американо-британською) класифікацією, яка постійно доповнюється і модифікується. Відповідно до цієї класифікації виділяється 8 основних форм ГМЛ (ММ, які відрізняються за своїми морфологічними, цитохімічними, цитогенетичними, імунофенотипічними характеристиками - кластерами диференціації (CD), наявністю в цитоплазмі глікогену (PAS), мієлопероксидази (РОХ), неспецифічної естерази (NE), термінальної дезоксинуклеотидилтрансферази (TDT), хромосомної аберації (табл. 21.6). Залежно від їх наявності або відсутності прогнозується перебіг хвороби, а також планується терапія. У 1999 р. ВООЗ була запропонована нова класифікація ГМЛ, проте вона може застосовуватися тільки в окремих спеціалізованих центрах, де застосовуються сучасні методи обстеження гематоонкологічних хворих (імунофенотипування, молекулярно-генетичні, цитогенетичні дослідження), у зв’язку з чим у широкій КЛІНІЧНІЙ практиці її використання поки що обмежене. Клінічні прояви визначаються інтенсивністю росту клону пухлинних клітин і їх злоякісністю, а також ступенем пригнічення нормального кровотворення. Зазвичай у перебігу ГМЛ виділяють 3 стадії: початкову, стадію виражених клінічних проявів і термінальну. Модифікована FAB-класифікація ГМЛ FAB- підтип Різновид ( % серед усіх форм ГМЛ) МО ГМЛ з мінімальними ознаками диференціації (<5 %) М ГМЛ без ознак дозрівання (10-15 %) М ГМЛ з ознаками дозрівання (25-30 %) МЗ Гострий промієлоцитарний лейкоз (5-10 %) М Гострий мієломонобластний лейкоз (15-25 %) - кількість монобластів 20-80 % М Гострий моноцитарний лейкоз (<5 %) - монобластів більше 80 % М Гостра еритролейкемія (<5 %) М Гострий мегакаріоцитарний лейкоз (<5 %) Клінічні прояви і діагностика: Спочатку ГМЛ може виявлятися мінімальною і нехарактерною симптоматикою, що включає загальну слабкість, підвищену стомлюваність і зниження працездатності, підвищення температури тіла, болі в кістках. Іноді ГМЛ маніфестує важкими інфекційними ускладненнями, що важко піддаються лікуванню (виразково-некротичні ангіни, пневмонії, сепсис. У міру прогресування хвороби розвиваються і посилюються клінічні прояви одного або декількох синдромів - анемічного, геморагічного, імунодефіцитного і пухлинного росту, що виявляється збільшенням печінки, селезінки і лімфовузлів, змінами з боку шкіри і ЦНС, розвитком гіпертрофічного гінгівіту, вираженою інтоксикацією. За відсутності або неефективності лікування причиною загибелі хворих є крововиливи в життєво важливі органи, інтеркурентні інфекції, глибока анемія, кахексія. Прогноз сприятливіший у хворих віком до 20 років, при МЗ- і М4-типах ГМЛ, наявності менше 25 х 10 9 лейкоцитів і 40 % бластів у периферичній крові. Без пересадки кісткового мозку протягом 3-5 років виживають тільки 30-40 %. При щонайменшій підозрі на гострий лейкоз необхідно проводити загальний аналіз крові і стернальну пункцію з вивченням мієлограми. Характерними змінами периферичної крові є розвиток нормохромної анемії, тромбоцитопенії, лейкопенії лейкоцитозу за рахунок бластів, наявність яких вказує на гострий лейкоз. Діагноз ГМЛ можна з упевненістю ставити за наявності в кістковому мозку 20 % і більше мієлобластів (середніх або великих розмірів з великим ядром, наявністю в цитоплазмі додаткових ядерець, гранул і азурофільних структур -паличок Ауера). Діагноз підтверджується і уточнюється при проведенні цитохімічних досліджень. Наявність пероксидази більше ніж у 3 % бластів свідчить про ГМЛ, а активність неспецифічної естерази характерна для гострого моноцитарного лейкозу (М. У випадках розвитку нейролейкемії обов'язково проводиться люмбальна пункція з цитологічним дослідженням спинномозкової рідини, при появі вогнищевої симптоматики проводяться КТ або ЯМР-томографія головного мозку. Диференціально-діагностичні критерії базуються в першу чергу на даних цитологічних, цитохімічних, цитогенетичних і молекулярно-генетичних досліджень. Лікування Бажана мета сучасної терапії хворих ГМЛ - повне виліковування. Весь процес лікування може включати декілька з наступних етапів: 1) індукцію ремісії; 2) консолідацію (закріплення) ремісії або трансплантацію стовбурових клітин (кісткового мозку); 3) інтенсифікацію (реіндукцію); 4) підтримуючу терапію від 2 до 5 років. Основою протипухлинного лікування є програмна поліхіміотерапія, направлена на знищення злоякісного клону клітин. Оскільки лікування завжди супроводжується важкими ускладненнями, воно повинне проводитися тільки в умовах спеціалізованого стаціонару. Перелік препаратів, які застосовуються на різних етапах лікування ГМЛ, наведений у табл. Протипухлинні препарати, що застосовуються в лікуванні ГМЛ Етап лікування Препарати Індукція ремісії Цитозар (середні дози), рубоміцин, етопозид, 6-тіогуанін Консолідація (закріплення) ремісії Цитозар (високі дози), рубоміцин, мітоксантрон Інтенсифікація (реіндукція) Цитозар, рубіміцин, етопозид, 6-тіогуанін Підтримуюча (протирецидивна) терапія Етопозид, цитозар (малі дози) Основними препаратами для індукції ремісії при ГМЛ є цитозар і рубоміцин, для молодих хворих - ідарубіцин. Базовими вважаються схеми «3+7» і «2+5», що включають комбінацію в/в введення цитозару (100 мг м) і рубоміцину (45 мг/м 2 ). Для досягнення повної ремісії необхідно провести від 1 до 2-5 курсів поліхіміотерапії, після чого залежно від відновлення числа гранулоцитів (не менше 1,0 х 10 л) і тромбоцитів (не менше 100 х юл) проводять 2-3 курси консолідуючої терапії. З метою профілактики або лікування (при її діагностиці) нейролейкемії проводять ендолюмбальне введення цитостатиків на етапах індукції і консолідації ремісії. Підтримуючу терапію (схема «5+2» або 6-тіогуаніном) проводять через 7-10 днів після закінчення курсу консолідації. Для лікування гострого промієлоцитарного лейкозу застосовується ретиноєва, кислота (активний метаболіт вітаміну А) всередину по 45 мг/м 2 протягом 3 місяців. Застосування сучасних лікувальних протоколів поліхіміотерапії дозволяє досягти довготривалої ремісії в 50-60 % випадків, а одужання - у ЗО % дорослих. Повнота ремісії повинна бути підтверджена за 4 критеріями (табл. 4). Критерії ремісії у хворих ГМЛ -Кістковомозковий - кількість бластів у кістковому мозку менше 5 % -Гематологічний - зникнення бластів з периферичної крові, кількість гранулоцитів більше 1000, тромбоцитів - більше 100 000, гемоглобіну - більше 100 гл -Клінічний - зникнення хворобливих симптомів -Суб'єктивний - зникнення скарг Проте на етапі початкової інтенсивної терапії летальність все ж таки залишається високою і досягає 10-20 %. Тому велике значення має допоміжна терапія (табл. 5), направлена на лікування і профілактику основних синдромів і ускладнень, що виникають при поліхіміотерапії лейкозу, без проведення якої розраховувати на успішне лікування ГМЛ важко. Одним із найефективніших методів лікування ГМЛ є алогенна або аутологічна трансплантація стовбурових клітин (тер мін «трансплантація кісткового мозку» є застарілим). Терапія рецидиву, як правило, вимагає високоінтенсивної поліхіміотерапії і або проведення алогенної трансплантації стовбурових клітин. Шанси на одужання порівняно з лікуванням першого гострого періоду значно менші. Друга ремісія досягається тільки в 50 % випадків, а якщо не проводиться трансплантація стовбурових клітин, топ ятирічна виживаність не перевищує 10 %. Допоміжна терапія і профілактика ускладнень, що виникають при поліхіміотерапм лейкозу Синдром (ускладнення) Лікування (профілактика) Геморагічний Тромбоконцентрат, тромбопоетин, відповідне лікування ДВЗ- синдрому Анемічний Еритроцитарна маса, відмиті еритроцити, еритропоетин Імунодефіцитний синдром, нейтропенія до 80 % інфекцій відбуваються з ШКТ) Асептичні умови (боксовані палати), селективна деконтамінація кишечнику (неоміцин, ністатин, амфотерицин). Антибіотики, протигрибкові, противірусні препарати. Колонієстимулюючі чинники. Внутрішньовенний імуноглобулін. Синдром інтоксикації Детоксикація (форсований діурез) ізотонічними розчинами, плазмаферез, цитаферез Гіперурикемія Алопуринол Кардіоміопатія Кардіоксан, етіол. Обмеження застосування антрациклінів (загальна доза не більше 500 мг/м 2 ) Гепатити Гепатопротектори (урсодезоксихолева кислота, адеметіонін), противірусний імуноглобулін Нудота, блювота Ондасетрон, гранісетрон, допасетрон Ентерит Парентеральне харчування Больовий синдром НПЗП Геморагічний цистит Уромітексан Гострий лімфоїдний лейкоз- (ГЛЛ) - пухлини переважно з ранніх (низькодиференційованих) клітин-попередників лімфопоезу - лімфобластів. В основі сучасної класифікації ГЛЛ лежить виявлення лінійної приналежності і ступеня зрілості лімфобластів, а також виявлення їх генетичних аномалій. Приблизно 80 % ГЛЛ є В-клітинними, 15-20 % - Т-клітинними. Дуже рідко ГЛЛ походять з NK-клітин. Класифікація гострих лімфобластних лейкозів (ВООЗ, 1999) • ГЛЛ з ранніх попередників В-клітин (пре-пре-В-ГЛЛ) • ГЛЛ з попередників В-клітин (пре-В-ГЛЛ) • ГЛЛ із зрілих В-клітин (В-ГЛЛ) • ГЛЛ з попередників Т-клітин (пре-Т-ГЛЛ) • ГЛЛ із зрілих Т-клітин (Т-ГЛЛ) • ГЛЛ, що не класифікуються Клініка і діагностика ГЛЛ зазвичай виникає до го і після го року життя. Його клінічні ознаки дуже схожі з проявами ГМЛ і характеризуються появою анемічного і геморагічного синдромів, їх поєднанням, а також синдромом пухлинної прогресії. У хворих Т-клітиннимГЛЛ нерідко до процесу залучаються внутріш-[ ньогрудні лімфовузли і вилочкова залоза, що іноді може призводити до розвитку синдрому верхньої порожнистої вени Для постановки точного діагнозу необхідне комплексне обстеження зобов язковим проведенням цитохімічних, цитогенетичних та імунофенотипічних досліджень. Перебіг ГЛЛ залежить від багатьох чинників. Сприятливіший перебіг і прогноз характерні для дітей 2-7 років, жіночої статі, без ураження ЦНС і середостіння, при лейкоцитозі до ЗО х 10 л і кількості бластів менше 40 %, що добре відповідають на лікування преднізолоном, у яких ремісія досягається вперший місяць лікування. Прогноз несприятливий для пацієнтів, у яких при адекватному лікуванні не вдається індукувати ремісію або розвивається ранній рецидив. Лікування Для індукції ремісії зазвичай застосовується поліхіміотерапія, що включає субоміцин (ЗО мг/м 2 в/в), вінкристин (2 мг з/в) й, й, й і й день терапії у поєднанні з преднізолоном (60 мг/м 2 все- редину) з го пой день. Крім того, в сучасних протоколах поліхіміотерапії за- стосовуються L-аспарагіназа, цитарабін (цитозар), циклофосфан та інші цитостатики. |