Курс лекций по биоорганической химии. Курс лекций по биоорганической химии учебное пособие для студентов 1 курса очного обучения
 Скачать 4.37 Mb.
|
HSO3Cl сульфохлорирование H2NR’ аминA |
+ (СН3СО)2О——> 
+ СН 3СООН 
 Парацетамол |  Фенацетин |
Фенацетин в организме в клетках печени легко превращается в парацетамол.
Оба лекарственных препарата оказывают жаропонижающее и болеутоляющее действие.
Применяют при невралгических и головных болях.
Синтез фенацетина
+ НNО3 + СН3 С1
НО-С6 Н5 ——нитрование —> НО-С6 Н5 - NО2 —алкилирование——>
Фенол 4-нитрофенол
+ 2Н + ( СН3 СО)2 О
С 2Н 5О-С6 Н5 - NО2 ——восстановление—> С 2Н 5О-С6 Н5 - NН2 —ацилирование——>
1- нитро-4-этоксинибензол 4-этоксианилин
С 2Н 5О-С6 Н5 - NН- СО- СН3
фенацетин
12.2.5 Лекарственные средства на основе пиридинкарбоновых кислот
В середине 1990 годов исполнилось 150 лет с момента открытия пиридина. Развитие химии лекарственных соединений пиридинового ряда началось более 70 лет назад, . Около 5% всех лекарственных средств содержат пиридиновый цикл, а среди природных биологически активных веществ главная роль принадлежит производным пиридина : витаминам В6, РР, коферментам НАД и НАДФ, алкалоидам никотину, анабазину.
Витамин РР- амид никотиновой кислоты (3- пиридинкарбоновой кислоты)
и его производные.
Поиск лекарственных препаратов в ряду пиридина начался именно с этого природного соединения, как только была выяснена его биологическая роль.
Никотинамид ( витамин РР) применяют для профилактики тяжелого алиментарного заболевания пеллагры( пеллагра- итал- шершавая кожа, РР – предотвращающий пеллагру – англ - pellagrapreventing). Развитие пеллагры сопровождается расстройствами со стороны желудочно-кишечного тракта, повышенной чувствительностью к солнечным лучам., заболеваниями кожи, расстройствами и потерей памяти. Все симптомы можно объяснить участием никотинамида в образовании коферментов НАД и НАДФ , которые входят в состав более 250 ферментов нашего организма, катализирующих процессы энергетического . углеводного, липидного, белкового обмена, синтез компонентов соединительной ткани, нейромедиаторов, гормонов.
 Никотиновая кислота |  Никотинамид |
Уже в 1920-х годах был синтезирован диэтиамид никотиновой кислоты, который стали применять для лечения нарушений кровообращения в виде 25% раствора в воде - препарат кордиамин. Кордиамин получают из никотиновой кислоты.
R –COOH + HN (С2 Н5 )2 ———> R –CO —N (С2 Н5 ) 2 + Н2О
никотиновая кислота диэтиламид никотиновой кислоты
Начиная с 1945 г. в практике врачей - фтизиатров появились противотуберкулезные препараты- гидразиды и тиоамиды пиридинкарбоновых кислот.
В период 1960 – 1989 гг. были созданы спазмолитики, нейролептики, антигистаминные препараты на основе пиридина.
Противотуберкулезные препараты
В 1952 г. обнаружили, что туберкулезные микобактерии (Micobacterium tuberculosis ) чувствительны к действию изониазида - гидразида изоникотиновой кислоты ( изоникотиновая кислота – 4-пиридинкарбоновая кислота, отличается от никотиновой кислоты положением карбоксильной группы и является антиметаболитом витаминов РР и В6 ). Известно, что длительное применение изониазида сопровождается побочными изменениями в организме, характерными для гиповитаминозов( недостаточности) вышеназванных витаминов.
Микобактерии и многие другие микроорганизмы вырабатывают резистентность ( устойчивость) к направленным против них лекарственным препаратам, что требует обновления набора лекарств, поэтому изониазид на определенное время выпадал из поля зрения врачей. Но спустя несколько десятилетий устойчивость может исчезать, и в настоящее время изониазид вновь применяется в медицинской практике.
Нейролептик – ипразид
В 1957 г. при изучении противотуберкулезного действия производных изоникотиновой кислоты обнаружили, что они оказывают эйфоризирующее действие, у больных туберкулезом вызывали общее возбуждение и эйфорию( -euphoria- греч - eu - хорошо, pherǒ –переношу- повышенное радостное настроение)
Ипразид также является производным 4-пиридинкабоновой кислоты – β- N - изопропилгидразид изоникотиновой кислоты. Это вещество кристаллический порошок, хорошо растворимый в воде и спирте.
Обладает мощным антидепрессивным действием, вызывая накопление в некоторых участках мозга нейромедиатора норадреналина, участвует в обмене серотонина,
усиливает действие снотворных средств, других нейролептиков.
12. 2. 6. Производные пиримидина
Снотворные препараты
В основе снотворных препаратов пиримидинового ряда лежит барбитуровая кислота, которую синтезируют из мочевины и диэфира малоновой кислоты.
Мочевина диэфир малоновой кислоты
NН2 R- О - C =О
/ \
О=С CH2 ———> 2 ROH +
\ /
NН2 R –O –C =O барбитуровая кислота(2,4.6-триоксопиримидин)
мочевина малоновая кислота
Барбитуровая кислота - кристаллическое соединение, разлагается при нагревании, плохо растворяется в холодной воде, хорошо в горячей. Соединение может существовать в нескольких таутомерных формах( лактим-лактамная, кето-енольная), образует соль при действии щелочи как одноосновная кислота, которая сильнее уксусной. Барбитуровая кислота не обладает лекарственным действием.
Лекарственные соединения барбитураты являются производными барбитуровой кислоты, в которых оба атома водорода у С5 замещены на различные алкильные или арильные радикалы. Барбитуратыприменяют в виде натриевых солей для усиления их растворимости( соль образуется в случае таутомерной лактимной формы ).
Впервые снотворная активность барбитуратов была обнаружена Э. Фишером и Ф. Мерингом в начале ХХ века, а в 1904 г. Э. Фишер опубликовал способ получения препарата, который он назвал вероналом.( в честь города Верона)
Барбитураты оказывают угнетающее влияние на центральную нервную систему, оказывают снотворное, успокаивающее, противосудорожное действие. Широкий спектр фармакологической активности связан с природой радикалов. Барбитураты – опасные препараты, при передозировке возможна остановка дыхания, а при длительном применении возникают привыкание и зависимость1
фенобарбитал (люминал)
веронал 5-этил-5-фенилбарбитуровая кислота
5,5-диэтилбарбитуровая кислота
Название люминал происходит от лат.- lumen –свет.
Противоопухолевые препараты
Противоопухолевые соединения класса пиримидина - производные урацила –являются антиметаболитами, подавляют синтез ДНК в раковой клетке. Первым препаратом этого ряда был 5-фторурацил ( см. лекцию» Нуклеиновые кислоты» ).
12. 2 .7. Производные пурина- кофеин, теофиллин, теобромин
Психостимулирующие средства
Психостимулирующие средства оказывают стимулирующее действие на функции головного мозга и активируют психическую и физическую деятельность организма. Давно известными препаратами являются кофеин и фенилэтиламины.
Кофеин- 1,3, 7- триметилксантин
Алкалоид кофеин- кристаллическое вещество, содержится в листьях чая, зернах кофе (1- 3%), , орехах кола, впервые выделен в 1819г. В настоящее время получают синтетическим путем. Кристаллическое вещество, растворим в воде( 1: 80 при Т=150 , 1 : 2 при Т=1000 ), умеренно в спирте, хлороформе , эфире.. Растворимость кофеина повышается в присутствии некоторых солей, например, бензоата натрия, образующих с ним двойное соединение. По этой именно причине распространенный лекарственный препарат кофеина имеет состав «кофеин-бензоат натрия» Кофеин- очень слабое основание, дает неустойчивые соли с кислотами. Токсическая доза составляет от 5 до 10 г, вызывает сильную двигательное и эмоциональное возбуждение, которые могут закончиться судорогами. В организме подвергается деметилированию, в начале превращается в ксантин, а затем в мочевую кислоту. В течение 6 часов разрушается половина введенной дозы. Отмечено определенное привыкание- «кофеиномания», которая может сформироваться при неумеренном употреблении напитков кока-кола и различных видов «энерджи»..
Кофеин применяют в качестве стимулятора сердечно- сосудистой системы. Механизм действия кофеина изучал известный русский физиолог И.П. Павлов.
 Кофеин (1,3,7-триметилксантин) |  Теофиллин (1,3-диметилксантин) |
 Теобромин (3,7-диметилксантин) | |
Миолитики
Близкие по строению и составу другие метилированные производные ксантина –теофиллин и теобромин-обладают иным лекарственным действием и относятся к миолитикам. Миолитики снижают тонус гладкой мускулатуры.
Изомеры теобромин и теофиллин вместе с кофеином содержатся в листьях чайного дерева, зернах какао
Теобромин -3,7-диметилксантин- алкалоид, который выделяют из шелухи плодов какао. Впервые описан в 1843 г. Белые кристаллы горького вкуса, плохо растворимы в теплой воде, еще хуже в холодной, нерастворим в органических растворителях.. Фармакологическое действие проявляется в расширении бронхов, коронарных сосудов и усилении мочеотделения.
Теофиллин -1,3-диметилксантин- выделяют вместе с кофеином из листьев чая. Тоже кристаллы горького цвета, в холодной воде растворим плохо, лучше в горячей и в спирте. Обладает амфотерными свойствами: растворим в щелочах - проявляет кислотные свойства и растворим в кислотах ( в структуре пуринового цикла есть основные пиридиновые и кислотные пиррольные атомы азота NH ).
Имеет более сильные диуретические свойства и возбуждающее действие по сравнению с теобромином.
Для проверки усвоения темы рекомендуем ответить на вопросы:
1. Почему сульфаниламидные препараты относятся по механизму биологического действия к антиметаболитам?
2. Верно ли утверждение, что 4-аминобензойная и сульфаниловая кислоты - амфотерные соединения и могут образовать биполярный ион?
3. Запишите структурную формулу хлороводородной соли новокаина. Какой атом азота присоединяет протон? Найдите то структурное подобие между медиатором ацетилхолином и солью новокаина, которое связано с проявлением лекарственного действия?
4. Какая качественная реакция позволяет обнаружить отсутствие примеси салициловой кислоты в аспирине?
5. Лекарственный препарат снотворного действия - барбитал-натрий (5,5-диэтилбарбитурат натрия). Запишите возможные структурные формулы этой соли. Какое химическое свойство позволяет образовать соль?
6. Пациент не переносит новокаин, возникает сильная аллергическая реакция. Почему врач, зная химические формулы лекарственных веществ, не назначает этому больному сульфаниламидные препараты?
ПРИЛОЖЕНИЕ
К истории открытия анестезина
Академик Постовский И.Я. рассказывал студентам в своих лекциях : исследователь, проводивший синтез этилового эфира п-аминобензойной кислоты, неосторожно переливал спиртовый раствор эфира из одной колбы в другую и сплеснул на руку несколько капель раствора . Рука, на которую попали капли раствора, потеряла чувствительность. Так начались целенаправленные поиски соединений с анестезирующим действием среди производных 4- аминобензойной кислоты.
История открытия аспирина
В медицинской практике осталось несколько лекарств вековой давности, которые прочно сохранили свое место в «золотом фонде» лекарственных средств. Одним из таких препаратов, безусловно, является аспирин (АСК, ацетилсалициловая кислота), 100-летие создания которого немецкая фирма «Байер» отмечалась в 1999 г.
Аспирин - одним из наиболее распространенных в мире медикаментов. В настоящее время в России предлагают более 100 различных болеутоляющих средств, и почти все они содержат в качестве основного ингредиента аспирин.
Показания к применению АСК в последние годы значительно расширились, на первый план выходит о антитромбическое действие:
-аспирин пожизненно вынуждены принимать пациенты с протезами клапанов сердца с целью профилактики тромбообразования в области искусственных клапанов, после операции аортокоронарного шунтирования при ишемической болезни сердца, для профилактики повторных инфарктов миокарда, больные с преходящими расстройствами
мозгового кровоснабжения с целью профилактики ишемического инсульта
Не менее 4,5 млн. человек принимают аспирин не реже одного раза в неделю, а 500 тыс. – более 5 таблеток в неделю. Общий масштаб производства аспирина в мире составляет тысячи тонн в год . В 1994 г. в мире было употреблено 11600 тонн аспирина, или около 30 лечебных доз на человека в год.
История аспирина начиналась около 4000 лет назад. Египетские папирусы, которые датируются приблизительно 1550 годами до нашей эры упоминают использование отвара из листьев ивы белой при многих заболеваниях. Гиппократ (460-377 г. до н.э.) рекомендовал для лечения боли и жара сок, приготовленный из коры того же дерева. Лечебное действие ивы в медицине были известны также хорошо в Америке ( до ее «открытия» Колумбом) . Ива — первый источник аспирина. К середине XVIII в. кора ивы уже была широко известным народным средством для лечения простуд.
В 1757 г. священник Э. Стоун из графства Оксфордшир (Великобритания), заинтересовался чрезвычайной горечью коры ивы, сходной по вкусу с изготовляемой из коры хинного дерева хиной – редким и дорогим средством для лечения малярии .
2 июня 1763 года, выступая перед Королевским обществом, Стоун на основе результатов своих исследований обосновал использование настоя из ивовой коры при заболеваниях, сопровождающихся лихорадочным состоянием.
Спустя более чем полвека начались интенсивные исследования действующего начала ивовой коры. В 1829 г. французский фармацевт Пьер-Жозеф Леру получил из коры ивы кристаллическое вещество, которое он назвал салицилом (это название происходит от латинского названия «salix»-наименование растения, впервые упоминающегося в трудах римского ученого- энциклопедиста Варрона (116-27 гг до н. э.) и относящегося к иве (вербе, ветле), Содержание салицина в иве примерно 2% по массе сухого вещества.. В 1838-1839 гг. итальянский ученый Р. Пириа расщепил салицил, показав, что это соединение является гликозидом, и, окислив его ароматический фрагмент, получил вещество, которое назвал салициловой кислотой.
Сначала салицил получали промышленным путем из очищенной ивовой коры, являвшейся отходом на корзиночных производствах в Бельгии, и это небольшое количество салицина удовлетворяло текущие потребности. Однако уже в 1874 г. в Дрездене была основана первая большая фабрика по производству синтетических салицилатов.
В 1888 г. на фирме «Байер», занимавшейся до этого только производством анилиновых красителей, был создан отдел фармацевтики, и компания одной из первых включилась в процесс производства лекарств.
Дешевизна салициловой кислоты позволяла широко пользовать ее в медицинской практике, но лечение этим препаратом таило в себе немало опасностей, связанных с ее токсическими свойствами. Токсичность салициловой кислоты и явилось причиной, которая привела к открытию аспирина..
У сотрудника фирмы «Байер» Феликса Гофмана ( 1868-1946) пожилой отец страдал артритом, но не переносил салицилаты натрия из-за хронического острого раздражения желудка. Заботливый сын-химик в химической литературе нашел данные об ацетилсалициловой кислоте, . которая была синтезирована 30 годами раньше Шарлем Герхардтом в 1853 г и обладала меньшей кислотностью..
10 октября 1897 г. Ф. Гофман описал способ получения почти чистой ацетилсалициловой кислоты ( АСК ) и ее испытания выявили высокую фармакологическую активность. Ацетилсалициловая кислота оказалась более приятной на вкус и не оказывала раздражающего действия.
Новому препарату дали название «аспирин», взяв букву «а» от слова «acetyl» (ацетил) и часть «спирин» от немецкого слова «Spirsaure», которое в свою очередь произошло от латинского названия лабазника вязолистного (Spiraea ulmaria) – растение содержащее большое количество салициловой кислоты.
В 1899 г. на фирме «Байер» началось производство препарата под названием «аспирин» в качестве анальгезирующего, жаропонижающего и болеутоляющего препарата.
В течение столетия химики компании «Байер», а так же другие исследователи предприняли многочисленные попытки изучить влияние изменений в строении производных салициловой кислоты на их активность, и таким образом найти соединения, имеющие превосходство над аспирином. Исследовали влияние длины цепи ацильной группы аспирина, и различных заместителей в цикле. Изучали различные соли аспирина – кальциевую, натриевую, литиевую, а также лизинацетилсалицилат, которые лучше растворимы в воде, чем сама ацетилсалициловая кислота.
Присутствие ацетильной группы в составе аспирина- условие фармацевтического действия. ( Молекулярные основы механизма действия изучаются в курсе биохимии)