Медицинская радиология. Л. Д. Линденбратена защищено 20 докторских и кандидатских диссертаций
 Скачать 10.64 Mb.
|
|
(СТРАТЕГИЯ ЛУЧЕВОЙ ТЕРАПИИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ) Знание некоторых принципов легко возмещает незнание некоторых фактов. Гельвеции Главной стратегической основой эффективности хирургического, лучевого и медикаментозного лечения является ранняя диагностика опухолево- Г ° "современная онкология - мультидисциплинарная наука. Стратегия лечения определяется взаимодействием хирурга (онколога, лучевого терапевта и химиотерапевта. Правильный выбор метода лечения - это, по существу, критический момент для пациента. Недаром говорят, что первый шанс излечить злокачественную опухоль — это часто последний шанс, и его нельзя упустить ошибочный выбор может оказаться фатальным для больного. В онкологической клинике применяют три основных варианта лечения больного хирургический, лучевой и медикаментозный (химиотерапия. Лечение может быть чисто хирургическим, чисто лучевым или чисто медикаментозным. Оно может заключаться в комбинации оперативного вмешательства и облучений или курса химиотерапии и облуче- ний — комбинированное лечение. Сочетание с химиотерапией позволяет существенно уменьшить дозу облучения больного. Цель комбинации лучевого и хирургического методов состоит в том, чтобы посредством облучений уничтожить радиочувствительные клетки в опухоли и зоне ее субклинического распространения, ас помощью операции удалить центральное ядро опухоли, в котором сконцентрированы радиорезистентные гипоксические клетки. Наконец, нередко используют комплекс, состоящий из хирургической операции, курса об- лучений и курса химиотерапии — комплексное лечение Лучевая терапия занимает важное место в этом комплексе. Так, поданным Л.П. Симбирцевой (1987), лучевую терапию применяют при опухолях шейки матки в 98 %, полости рта и глотки в 93 %, гортани в 82 %, кожи в 78 %, молочной железы в % случаев. В общем радикальное или паллиативное лучевое лечение используют у 50—60 % всех онкологических больных. В основе лечебного применения ионизирующих излучений лежит их биологическое действие, те. способность вызывать изменения в клетках, тканях, органах и организме в целом. Это действие по своему характеру всегда повреждающее и выражается в функциональных сдвигах и анатомических изменениях в облучаемых органах и во всем организме. Степень повреждений, возникающих в связи с облучением, различна. Небольшие повреждения приводят к усилению регенеративных способностей тканей ив определенных ситуациях — к нормализации нарушенных функций, тогда как значительные повреждения обусловливают такие изменения, за которыми следуют дистрофические процессы и гибель клеток и тканей. Биологическое действие оказывает та часть энергии излучения, которая была передана тканям. Ее называют поглощенной дозой излучения. В случае онкологического заболевания мишенью является опухоль. Стратегия лучевого лечения основывается на знании физики ионизирующих излучений, в частности их взаимодействия с биосубстратом, и на данных клинической радиобиологии. Ионизирующее излучение — мощный лечебный фактор, и его нужно точно дозировать и подводить к опухоли строго отмеренными порциями ив определенные интервалы времени. С этой целью используют разные методы и технические устройства Существующие методы облучения больных делят на дистанционные и контактные. При дистанционном облучении источник излучения находится на расстоянии от больного, приконтактном прилежит к патологическому очагу. Этого добиваются путем размещения радиоактивных препаратов на поверхности облучаемого участка - аппликационный метод введения их в полость органа - внутриполостное облучение или непосредственно в ткань опухоли - внутритканевый метод. Разновидность контактного метода - применение радиоактивных препаратов, находящихся в жидком агрегатном состоянии- истинные, или коллоидные, растворы предназначенные для приема внутрь или введения в кровь. Для лечения некоторых заболеваний сочетают одновременное или последовательное дистанционное и контактное облучение. Такая методика получила название сочетанная лучевая терапия». Показания к лучевой терапии определяют совместно клиницист и лучевой терапевт на основании оценки состояния органов и систем больного и характеристики опухоли. Главенствует принцип Лечить не опухоль, а больного, страдающего опухолевым заболеванием». Отсюда — необходимость полного индивидуального диагноза. «Ignoti nulla curatio morbi» (лат) — Нельзя лечить неузнанную болезнь. Облучение мощный фактор воздействия как на опухоль, таки навесь организм человека, поэтому с помощью клинических, лучевых, инструментальных и лабораторных методов определяют состояние органов и систем больного, локализацию и характер роста опухоли, стадию ее развития. В тех случаях, когда это возможно, стадию заболевания устанавливают по системе TNM, где Τ — параметры опухоли, N — наличие или отсутствие поражения лимфатических узлов, Μ — наличие или отсутствие отдаленных метастазов. В подавляющем большинстве случаев требуется морфологическое подтверждение клинического диагноза посредством биопсии, цитологического исследования пунктатов или смывов. Во всех случаях проведения лучевой терапии лечебный комплекс направленна повреждение опухоли, сохранение окружающих здоровых тканей и укрепление защитных сил организма. Лечение злокачественных опухолей может быть радикальным, паллиативными симптоматическим. Радикальное лечение предусматривает полное уничтожение опухолевых элементов как в первичном очаге, таки в зонах возможного метастазирования. Такое лечение осуществимо при четко отграниченных опухолях вот- сутствие метастазов или при одиночных метастазах в регионарных лимфатических узлах без отдаленных метастазов. Цель паллиативного лечения -продлить жизнь больного, задержать рост и распространение опухоли. Симптоматическая терапия - это разновидность паллиативного лечения Ее проводят чтобы снять наиболее тяжелые проявления болезни, например боли в костях при метастазах рака или нарушение кровотока и отек тканей при сдавлении верхней полой вены опухолью. Показания и противопоказания к радикальной, паллиативной или симптоматической терапии устанавливают на основании результатов обследования больного, те. в каждом случае индивидуально Радикальная лучевая терапия показана главным образом в тех случаях, когда опухоль не может быть удалена оперативным путем. При радиочувствительных опухолях используют курс облучений, нередко комбинируя его с химиотерапией. При радиорезистентных новообразованиях, особенно в ранней стадии, предпочитают комбинацию курса облу- чений с оперативным вмешательством. В самостоятельном виде лучевую терапию часто применяют при раке кожи и полости рта, опухолях глотки и гортани, гипофиза, пищевода, молочной железы, мелкоклеточных формах рака легкого, раке шейки и тела матки, мочевого пузыря, прямой кишки и некоторых других локализаций. Большое значение приобрела лучевая терапия злокачественных лимфом, семином, опухоли Юинга. Лучевая терапия показана при рецидивах опухоли после хирургического или комбинированного лечения и локальных метастазах в лимфатических узлах, костях, легких. Лучевую терапию не следует применять при очень тяжелом состоянии больного, резком истощении, анемии и лейкопении, острых септических состояниях, декомпенсированных поражениях сердечно-сосуди- стой системы, печени, почек. Относительным противопоказанием является активный туберкулез легких. К числу местных противопоказаний относится распространение опухоли на соседние полые органы и прорастание ею крупных сосудов. Лечение всегда осложняется сопутствующим воспалительным процессом, на который должно быть направлено медикаментозное лечение. После принципиального решения о необходимости лучевой терапии составляют план лечения больного. Он включает три основных пункта) клинико-радиобиологическое обоснование лучевого воздействия 2) дозиметрическое планирование облучений; 3) технологическое обеспечение курса лучевой терапии. КЛИНИКО-РАДИОБИОЛОГИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ ЛУЧЕВОГО ЛЕЧЕНИЯ ОПУХОЛЕЙ О, если бы в пустыне просиял Живой родники влагой засверкал! Как смятая трава, приподнимаясь, Упавший путник ожил бы, привстал. Омар Хайям Ни одно из наших желаний не останется неисполненным, если мы проникнем достаточно глубоко в фундамент жизни. А. Сент-Дьерди Лучевое лечение больных строят на основе представлений экспериментальной и клинической радиобиологии. Именно они позволяют выбрать необходимую суммарную дозу облучения и оптимальный режим лучевого воздействия Впервой части учебника было кратко описано биологическое действие различных видов ионизирующего излучения. Здесь же уместно рассмотреть влияние облучения на опухолевую ткань ведь именно опухоль служит объектом воздействия лучистой энергии . 1 . Действие ионизирующего излучения на опухоль Опухоль — это сложная клеточная система с определенной внутренней организацией. В ней в разных соотношениях сочетаются клеточные популяции и неклеточные компоненты соединительной ткани. Эта система реагирует на излучение в соответствии с общими радиобиологическими зако- номерностями. Как фотонные, таки корпускулярные излучения вызывают в молекулах ДНК опухолевых клеток разнообразные повреждения — одно- и двуните- вые разрывы, изменения азотистых оснований, сшивки ДНК — белок. При электронной микроскопии определяются набухание и вакуолизация ядра, митохондрий, цистерн и канальцев эндоплазматического ретикулума и пластинчатого комплекса (комплекс Гольджи), расслоение и разрывы мем- бран. Вследствие генных мутаций и хромосомных аберраций, обусловленных повреждением нуклеопротеидов, клетки после ряда делений погибают. В опухоли появляется также много гигантских клеток. Это те клетки, которые потеряли способность к размножению, но еще продолжают расти. Ядра клеток принимают необычную форму, в них скапливается хроматин в виде отдельных глыбок. В цитоплазме возникают вакуоли. Опухоль расслаивается на отдельные фрагменты вследствие разрастания грануляционной ткани, в которой избыточно много капилляров, эпи- телиоидных и лимфатических клеток, гистиоцитов, фибропластов. Существенные изменения происходят в сосудах, питающих опухоль. Мелкие сосуды облитерируются, в результате чего нарушается трофика тканей. В крупных сосудах развиваются эндофлебит и эндартериит, что также приводит к нарушению питания опухоли. При достаточной дозе излучения гибнут все опухолевые клетки, а грануляционная ткань постепенно превращается в рубцовую. Радиочувствительность клетки, те. ее реакция на облучение, определяется большим числом факторов. Она зависит от возраста и состояния больного, состояния окружающих опухоль тканей, гистологического типа новообразования, соотношения в нем объемов клеточных и стромальных элементов, скорости репопуляции клеток, наличия некротических участков, количества клеток с небольшим содержанием кислорода. Среди всех факторов явно доминируют два количество гипоксических клеток и непроли- ферирующих покоящихся клоногенных элементов. Опухоли любого и даже одинакового гистологического строения всегда содержат как недифференцированные, таки дифференцированные клетки. Васкуляризация и оксигенация этих клеток неодинаковы имеются клетки, нормально насыщенные кислородом, с пониженным насыщением (гипоксические) и резко пониженным (аноксические). Количество клеток разного рода зависит от кровоснабжения, но также от развития стромы, состояния сосудистого русла в ложе опухоли и других факторов. Появлению гипоксических клеток способствует пониженное давление перфузии и локальное расширение сосудов, а также наличие многочисленных артериовенозных соустий, по которым артериальная кровь, не насытив ткань опухоли кислородом, сбрасывается в венозное колено кровотока. В ранних стадиях развития опухоли процент гипоксических клеток невелик, но по мере ее роста он значительно возрастает. При облучении опухоли клетки с высоким содержанием кислорода погибают, а гипоксические клетки выживают и служат источником продолженного роста. Для уничтожения этих клеток требуется очень высокая доза излучения (примерно в 3 раза больше, чем для оксиге- нированных клеток, которая превосходит выносливость окружающих нормальных тканей. Здоровые ткани и опухолевая ткань мало различаются по радиочувствительности. Причинами радиорезистентности опухолей являются, как уже отмечалось, большая доля гипоксических клеток и способность опухоли к быстрой репопуляции. Успех лучевой терапии зависит от создания наибольшей концентрации излучения в опухоли и направленного изменения радиочувствительности опухоли и окружающих ее нормальных тканей с помощью различных средств и методов. Следовательно, основной проблемой лучевой терапии является искусственное управление лучевыми реакциями нормальных и опухолевых клеток с целью максимального повреждения опухоли и сохранения нормальных тканевых элементов. Средства, которые усиливают поражение опухоли или ослабляют лучевые реакции здоровых клеток, называют радиомодифицирующими агентами. 2.2. Управление лучевыми реакциями опухолей и нормальных тканей Самым старым способом управления радиочувствительностью опухолевых и нормальных тканей является изменение условий облучения — вариации суммарной и разовых доз, ритма и времени облучений, те. режима облучения. Выбор режима облучения Первая задача состоит в том, чтобы подвести к опухоли оптимальную суммарную дозу Оптимумом принято считать уровень, при котором достигается наивысший процент излечения при приемлемом проценте лучевых повреждений нормальных тканей. На практике оптимум — это суммарная доза, при которой излечивают более 90 % больных с опухолями данной локализации и гистологической структуры и повреждения нормальных тканей возникают не более чему больных (рис. rv.l). Значение локализации подчеркнуто неслучайно ведь осложнение осложнению рознь При лечении опухоли в области позвоночника недопустимо даже 5 % лучевых миелитов, а при облучении гортани даже 5 % некрозов ее хря- щей. На основании многолетних экспериментальных и клинических исследований установлены примерные эффективные поглощенные дозы Микроскопические агрегаты опухолевых клеток в зоне субклинического распространения опухоли могут быть ликвидированы при облучении в дозе 45—50 Гр в виде отдельных фракций в течение 5 нед. Приблизительно такие же объем и ритм облучений необходимы для разрушения радиочувствительных опухолей типа злокачествен- Рнс. ГУЛ. Кривые зависимости эффекта облучения от радиочувствительности опухоли и толерантности нормальных тка- ней. ных лимфом. Для уничтожения клеток плоскоклеточного рака и аденокарциномы требуется доза 65—70 Гр в течение 7—8 нед, а радиорезис- тентных опухолей — сарком костей и мягких тканей — свыше 70 Гр примерно за тот же срок. В случае комбинированного лечения плоскоклеточного рака или аденокарциномы ограничиваются облучением в дозе Гр за 4—5 нед с последующим хирургическим удалением остатка опухоли. При выборе дозы учитывают не только гистологическое строение опухоли, но и особенности ее роста. Быстрорастущие новообразования более чувствительны к ионизирующему излучению, чем медленно растущие Эк- зофитные опухоли отличаются большей радиочувствительностью, чем эн- дофитные, инфильтрирующие окружающие ткани. Эффективность биологического действия разных ионизирующих излучений неодинакова. Приведенные выше дозы указаны для «стандартного» излучения. За стандарт принимают действие рентгеновского излучения с граничной энергией 200 кэВ и со средней линейной потерей энергии 3 кэВ/мкм. Относительная биологическая эффективность такого излучения (ОБЭ) принята за I. Примерно такой же ОБЭ отличаются гамма-излучение и пучок быстрых электронов. ОБЭ тяжелых заряженных частиц и быстрых нейтронов значительно выше — порядка 10. Учет этого фактора, к сожалению, достаточно труден, так как ОБЭ разных фотонов и частиц неодинакова для различных тканей и доз за фракцию. Биологическое действие излучения определяется не только величиной суммарной дозы, но и временем, в течение которого она поглощается. Путем подбора оптимального соотношения доза — время в каждом конкретном случае можно добиться максимально возможного эффекта. Данный принцип реализуют путем дробления суммарной дозы на отдельные фракции (разовые дозы. При фракционированном облучении клетки опухоли облучаются в разные стадии роста и размножения, те в периоды различной радиопоражаемости. При нем используется способность здоровых тканей более полно восстанавливать свою структуру и функцию, чем это происходит в опухоли. Следовательно, вторая задача заключается в выборе правильного режима фракционирования. Нужно определить разовую дозу, число фракций, интервал между ними и соответственно общую продолжительность лучевой терапии. Наибольшее распространение в практике получил режим классического мелкого фракционирования. Опухоль облучают в дозе 1,8—2 Гр 5 разв неделю до достижения намеченной суммарной дозы Общая продолжительность лечения составляет около 1,5 мес. Режим применим для лечения большинства опухолей, обладающих высокой и умеренной радиочувстви- тельностью. При крупном фракционировании ежедневную дозу увеличивают до 3— 4 Гр, а облучение выполняют 3—4 раза в неделю Такой режим предпочтительнее для радиорезистентных опухолей, а также для новообразований, клетки которых имеют высокую потенцию к восстановлению сублеталь- ных повреждений. Однако при крупном фракционировании чаще, чем при мелком, наблюдаются лучевые осложнения, особенно в отдаленном периоде. С целью повышения эффективности лечения быстро пролиферирую- щих опухолей применяют мулыпифракционирование: облучение в дозе 2 Гр проводят 2 раза вдень с интервалом не менее 4—5 ч Суммарная доза уменьшается на 10—15 %, а продолжительность курса — на 1—3 нед. Опухолевые клетки, особенно находящиеся в состоянии гипоксии, не успевают восстановиться после сублетальных и потенциально летальных повреждений. Крупное фракционирование применяют, например, при лечении лимфом, мелкоклеточного рака легкого, метастазов опухоли в шейных лимфатических узлах. При медленно растущих новообразованиях используют режим гипер- фракционирования: ежедневную дозу облучения 2,4 Гр разбивают на 2 фракции по 1,2 Гр Следовательно, облучение проводят 2 раза вдень, но ежедневная доза несколько больше, чем при мелком фракционировании. Лучевые реакции выражены нерезко, несмотря на увеличение суммарной дозы на Особым вариантом является так называемый расщепленный курс облуче- ний. После подведения к опухоли половины суммарной дозы (обычно около 30 Гр) делают перерыв на 2—4 нед. За это время клетки здоровых тканей восстанавливаются лучше, чем опухолевые. Кроме того, в связи с уменьшением опухоли оксигенация ее клеток повышается. При внутритканевом лучевом воздействии когда в опухоль имплантируют радиоактивные источники, используют непрерывный режим облучения в течение нескольких дней или недель Достоинством такого режима является воздействие радиации на все стадии клеточного цикла. Ведь известно, что клетки наиболее чувствительны к облучению в фазе митоза и несколько меньше в фазе синтеза, а в фазе покоя ив начале постсинтетического периода радиочувствительность клетки минимальна. При дистанционном фракционированном облучении также пытались использовать неодинаковую чувствительность клеток в разные фазы цикла Для этого больному вводили химические препараты (5-фторурацил вин- кристин), которые искусственно задерживали клетки в фазе синтеза. Такое искусственное накопление в ткани клеток, находящихся водной фазе клеточного цикла, называют синхронизацией цикла. Таким образом, применяют много вариантов дробления суммарной дозы, и их необходимо сравнивать на основе количественных показателей. Для оценки биологической эффективности различных режимов фракционирования Ф.Эллис предложил концепцию номинальной стандартной дозы (НСД). НСД — это суммарная доза за полный курс облучений, при которой не происходит существенного повреждения нормальной соедините,1ьной ткани. Также предложены и могут быть получены из специальных таблиц такие факторы, как кумулятивный радиационный эффект (КРЭ) и отношение время — доза — фракционирование (ВДФ), для каждого сеанса облучения и для всего курса облучений. 2.2.2. Физические и химические средства радиомодификации Эффективность лучевого воздействия может быть повышена путем усиления радиопоражаемости опухоли или ослабления лучевых реакций нормальных тканей. С этой целью используют ряд физических и химических факторов, которые называют радиомодифицирующими агентами. Успех лучевой терапии опухолей тесно связан с кислородным эффектом о котором уже упоминалось ранее. Под кислородным эффектом понимают зависимость лучевых биологических реакций от снабжения клеток кислородом, а именно снижение их радиочувствительности приуменьшении содержания кислорода. При облучении тяжелыми заряженными частицами или нейтронами кислородный эффект почти не играет роли, но для остальных видов ионизирующих излучений он весьма суще- ствен. Кислородный эффект можно использовать в лучевой терапии двумя путями повысить оксигенацию опухоли или уменьшить содержание кислорода в здоровых тканях (вызвать их гипоксию. В первом случае повышается радиочувствительность опухоли, во втором — увеличивается устойчивость (радиорезистентность) нормальных тканей. С целью повышения оксигенации опухоли больного облучают в условиях повышенного давления кислорода, помещая его в барокамеру. Здоровые ткани содержат оптимальное количество кислорода, поэтому увеличение его содержания в плазме крови не приводит к повышению их радиочувствительности. Что же касается гипоксических клеток опухоли, то при этом происходит диффузия кислорода в эти клетки и радиочувствительность их повышается. Для технической реализации методики оксибарорадиотерапии необходимы барокамера и радиотерапевтический аппарат, так как кислород проявляет сенсибилизирующее действие только в момент лучевого воздействия. Оксибарорадиотерапия особенно эффективна при лечении опухолей головы и шеи. Снижения радиочувствительности нормальных тканей добиваются, обеспечивая вдыхание пациентом вовремя облучения гипоксических смесей содержащих около 10 % кислорода. Больной вдыхает смесь через обычную маску, соединенную с наркозным аппаратом. Состав смеси постоянно контролируют с помощью газоанализатора. Такую методику лечения называют гипоксирадиотерапией. В качестве радиомодифицирующих агентов применяют химические соединения, которые повышают чувствительность опухоли к излучению. К таковым относятся электроноакцепторные вещества из которых на практике используют метронидазол и мизонидазол. Имитируя функцию кислорода его сродство к электрону, эти соединения избирательно сенсибилизируют гипоксические опухолевые клетки, повышая их радиопоражаемость. К сожалению, оба препарата токсичны (особенно мизонидазол). Тем не менее уже прием метронидазола внутрь в дозе 6 гм обеспечивает концентрацию его в крови, при которой отмечается радиосенсибилизирующий эффект. По возможности дополнительно осуществляют аппликацию тампона с метронидазолом на область опухоли. С целью защиты нормальных тканей используют производные индолилалкиламинов (мексамин) и меркаптоал- киламинов (цистамин). Более перспективными модификаторами при лучевой терапии оказались искусственная кратковременная гипергликемия и гипертермия. Наиболее выраженный эффект получен при их сочетании вначале проводят облучение, за которым следует глюкозная нагрузка, после чего выполняют гипертермию опухоли. Основными факторами повышения эффективности облучения при этом являются подавление кровотока, снижение внутриклеточного рН, нивелирование клеток по фазам клеточного цикла. Опухолевые клетки по сравнению с нормальными обладают способностью к интенсивному гликолизу, те. биологическому расщеплению глюкозы с образованием молочной кислоты. Нарушение микроциркуляции также способствует удержанию в опухоли молочной кислоты. Поскольку опухоль исключительно активно поглощает из крови глюкозу, введение ее в организм больного приводит к более быстрому накоплению глюкозы в опухоли к временной гипергликемии опухоли. Для поддержания гипергликемии в течение 3 ч требуется 230—520 г глюкозы при среднем уровне гликемии ммоль/л. К числу агентов, потенцирующих радиационный эффект, относится и гипертермия. Первый международный симпозиум поданной проблеме состоялся в Вашингтоне в 1975 г. За прошедшие годы разработаны системы нагрева опухоли и контроля за ее температурой. Локальный нагрев осуществляют с помощью генераторов электромагнитного излучения в СВЧ-, УВЧ- и ВЧ-диапазонах. На практике для глубоколежащих опухолей применяют излучение с частотой 3—16 МГц. Можно прогревать новообразования, находящиеся на любой глубине. Созданы антенны-излучатели и для внутриполостного нагревания (например, опухоли прямой кишки. Температуру опухоли поддерживают на уровне 42—44 Св течение 1 ч. Термо- контроль осуществляют с помощью катетерных полупроводниковых датчиков или инвазивных термодатчиков-термисторов на базе инъекционной иглы. Нагреваемую при гипертермии поверхность кожи охлаждают с помощью специальных прокладок Самостоятельный терапевтический потенциал гипертермии и гипергликемии невелик. К тому же при СВЧ-гипертермии реакции несколько сильнее. Однако в комбинации с облучением достигается выраженный эффект, особенно при радиорезистентных опухолях, не окруженных толстой жировой прослойкой (во избежание ее перегрева. При сочетании облучения (в обычных условиях или в условиях вдыхания гипоксических газовых смесей) с кратковременной гипергликемией (2-3 ч) и локальной сверхчас- тотной гипертермии, а в случае необходимости дополняя этот комплекс оперативным вмешательством, удается добиться стойкого эффекта даже у больных, которые еще недавно считались инкурабельными. Сочетание различных радиомодифицирующих воздействий — так называемая полирадиомодификация — перспективный путь дальнейшего развития лучевой терапии злокачественных опухолей. КЛИНИКО-ДОЗИМЕТРИЧЕСКОЕ ПЛАНИРОВАНИЕ |