Лекции. Лекции по факультетской терапии. Часть 1. Лекции по факультетской терапии часть i москва Медицина 2006 2 Редакторы издания
 Скачать 1.23 Mb.
|
|
Примеры формулировки диагноза 1. Ревматоидный артрит, полиартрит, серопозитивный с системными проявлениями (ревматоидные узелки, базальный пневмосклероз, лимфаденопатия, нормохромная анемия легкой степени), акт. 2 ст., ФК 3. 2. Ревматоидный артрит, полиартрит, серонегативный, в сочетании с остеоартрозом, акт. 1 ст., ФК 2. Дифференциальный диагноз проводится с другими воспалительными артритами, системной красной волчанкой, системной склеродермией, остеоартрозом, подагрой. Лечение ревматоидного артрита до сих пор остается одной из самых сложных задач. Поскольку этиология РА неизвестна и этиотрогагая терапия невозможна, полное излечение пациентов в настоящее время представляется сомнительным. Тем не менее, в фармакотерапии этой болезни достигнуты, несомненно, большие успехи, что позволяет более оптимистично оценивать прогноз заболевания у большинства пациентов. Создание и применение при РА новых лекарств стало возможным благодаря пониманию иммунного механизма патогенеза и роли питокинов в этом процессе. Основными задачами лечения РА являются: 78 • уменьшение симптомов: недомогание, боль, отек, скованность в суставах • предотвращение деструкции, нарушение функции и деформации суставов • сохранение трудоспособности и качества жизни • достижение клинической ремиссии • увеличение продолжительности жизни. Алгоритм ведения больного представлен ниже. Указанная тактика ведения больного базируется на следующих принципах лечения ревматоидного артрита: 1. Ранняя активная медикаментозная терапия (определяет исход заболевания; эффективна именно на ранних стадиях РА. 2. Использование на всех этапах лечения общих терапевтических подходов, физиотерапевтические процедуры, ЛФК, защита и разгрузка суставов (протезирование), обучение пациентов. 3. Хирургическое лечение (при необходимости). Решающее значение для улучшения отдаленного прогноза больных РА, как уже обсуждалось, имеет ранняя диагностика с ранней базисной или «болезнь модифицирующей терапией», оказывающей патогенетическое воздействие. Иными словами, назначение базисных препаратов должно проводиться сразу, незамедлительно, как только поставлен диагноз для предотвращения развития деструктивных изменений в суставах, что основывается на доказательной концепции (уровень А). Многие годы считалось, что базисная терапия имеет широкий спектр нежелательных реакций, поэтому лучше на ранних этапах использовать нестероидные противовоспалительные препараты, как более безопасные. Однако, несмотря на уменьшение признаков суставного воспаления, эти препараты никак не влияют на патогенетические звенья болезни, следовательно, не препятствуют деструкции суставов; применение лишь этих препаратов для лечения РА, особенно на ранних стадиях болезни, способно ухудшить прогноз пациента. Ранняя терапия базисными средствами призвана не только надежно подавить активность РА, но и предупредить необратимые анатомические повреждения опорно- двигательного аппарата и сохранить функциональную способность больного. Базисные препараты делятся на две большие группы: цито - и нецитотоксические. Общим знаменателем лечебного действия базисных препаратов является их влияние на иммунокомпетентную систему, что делает их патогенетическим средством воздействия. Выбор базисного препарата зависит от: 1. Выраженности клинико-лабораторной активности РА; 2. От эффективности и спектра побочных действий базисных препаратов. Достаточно сложен вопрос о том, с какого препарата надо начать терапию? Выбор того или иного препарат зависит от ряда субъективных и объективных факторов. Важнейшим аспектом, определяющим выбор лекарственного средства, является учет предикторов неблагоприятного течения РА, к которым относят: мужской пол, подкожные узелки и др. системные проявления, стойкий синовит, тромбоцитоз, эозинофилия, стойкое выраженное ускорение СОЭ и СРБ, высокие титры РФ, антинуклеарные антитела, криогло-булинемия. Как правило, лечение следует начинать с наиболее эффективных из препаратов. Первая группа базисных препаратов относится к иммунодепрессантам, которые подавляют пролиферирующие клетки, как в очаге воспаления, так и клетки иммунокомпетентной системы, что приводит к торможению иммунного процесса. Наиболее благоприятное соотношение эффективность/токсичность среди «стандартных» базисных препаратов имеют метотрексат и лефлуномид, что определяет в настоящее время центральное место в лечении РА этими препаратами. Метотрексат выпускается в таблетках по 2,5; 5 и 10 мг и растворах для инъекций (10 мг/1 л, 50 мг/5 мл). Назначают 1 раз в неделю (перорально или внутримышечно), дробно, с 12-часовым перерывом, в утренние и вечерние часы. Более частый прием ассоциируется с развитием острых и хронических токсических реакций. Начальная доза 7,5 мг в неделю, у пожилых 5 мг. Эффект оценивают через 4-8 недель, при необходимости дозу увеличивают по 2,5 мг в неделю. Эффект дозозависим. Лечение проводится длительно, годами. Лефлуномид назначается внутрь независимо от приема пищи: сначала по 100 мг в сутки один раз в день, 3 дня, а затем по 20 мг в сутки. При развитии побочных эффектов и достижении стойкой ремиссии переходят на 10 мг в день. Азатиоприн и циклофосфамид — иммунодепрессанты; суточная доза 1-5 мг/кг веса (50-150 мг в сутки внутрь). Эффект наступает через 2-4 месяца. Циклоспорин относится к иммуносупрессантам селективного действия. Начальная доза циклоспорина 3 мг/кг (с 250 мг), в случае ответа — увеличение до 5 мг/кг на 0,5-1 мг/кг через месяц. Эффективность 40% при монотерапии и лучше в сочетании с другими базисными средствами (метотрексат, делагил). 79 Препараты золота используются в лечении больных РА еще с начала 20-х годов и до сих пор рассматриваются как наиболее эффективные. Соли золота стали применять в связи с предположением об инфекционной природе РА. Самой популярной и хорошо изученной формой является ауротиомалат. Эффективность ауротерапии подтверждена многочисленными контролируемыми исследованиями (значительное улучшение наблюдается у 70-80% больных; ремиссия у 15%). Механизм действия состоит в ингибиции активации ядерного фактора транскрипции, что ведет к уменьшению экспрессии провоспалительных цитокинов, подавлении представления антигенов. Эффекты, оказываемые солями золота, хорошо известны и состоят в значительном уменьшении симптомов: боли, утренней скованности, числа болезненных и опухших суставов. Отмечается замедление деструктивных процессов в костях. Значительным преимуществом ауротерапии является продолжительный лечебный эффект после прекращения терапии. Эффекты не зависят от пола и возраста больных, наличия и характера внесуставных проявлений, степени увеличения СОЭ, титра РФ. В поздней стадии лечение менее эффективно (при отсутствии экссудативных изменений в суставах). Ауротерапия показана всем больным с активным РА (ранняя и развернутая стадия) при отсутствии противопоказаний. Это метод выбора, особенно при наличии противопоказаний для метотрексата: болезни печени, легких, злоупотребление алкоголем, при наличии сопутствующих инфекций и онкозаболеваний. Ауротиомалат используют в виде внутримышечных инъекций 5% раствора (в 1 мл содержится 50 мг препарата или 17 мг золота). Назначают 1 раз в неделю, обычно с пробной инъекцией вводят 17 мг золота, с последующими 34 мг. Заметное улучшение наступает через 3-4 месяца непрерывной терапии. Полное отсутствие эффекта к этому времени обосновывает отмену препарата. При лечебном действии золота относительная ремиссия развивается через 7— 8 месяцев лечения. В этих случаях в течение последующих месяцев лечения вводят по 34 мг золота (т.е. по 2 мл 5% раствора) 1 раз в 2 недели, а в последующем для сохранения эффекта 1 раз в 3-4 недели неопределенно долго. Эффект не связан с концентрацией золота в цельной крови, а побочные эффекты ассоциируются с увеличением свободного золота по отношению к уровню общего. Ауранофин — препарат золота для приема внутрь. Назначают длительно по 6 мг в день, при полной ремиссии дозу уменьшают до 3 мг. Переносимость ауранофина значительно лучше, но эффективность его значительно слабее. К сожалению, назначение препаратов золота нередко приходится прекращать из-за возникновения осложнений. За последние годы определенную популярность приобрели сульфаниламидные производные: сульфасалазин и салазопиризазин, а также D-пеницилламин, оказывающие умеренное противовоспалительное и, вследствие этого, антидеструктивное действие. Препараты обладают приблизительно сходной эффективностью, сульфасалазин и салазопиризазин превосходят по переносимости D-пеницилламин. Назначают сульфасалазин по 0,5 г внутрь в первую неделю, во вторую по 1 г, в третью по 1,5 г. Лечебные дозы составляют 1,5-2 г в сутки. Эффект наступает через 2,5-3 месяца и обычно бывает умеренным. D-пеницилламин назначают по 500-750 мг в сутки внутрь. Побочные эффекты: тошнота, рвота, зуд, дерматит, поражение почек, холестаз (наблюдаются у 30-40% больных). Аминохинолиновые производные (хлорохин и гидроксихлорохин) применяют в повседневной практике чаще других, поскольку больные их хорошо переносят, лечение ими не требуют большого контроля. Назначают их длительно, на несколько лет, иногда делают перерыв летом на 3 месяца. Раз в 3-4 месяца надо контролировать глазное дно и ширину полей зрения, кровь (крайне редко возникает лейкопения). Эффект наступает через 3-6 месяцев. Если он отсутствует около полугода непрерывной терапии, дальнейшее назначение препаратов нецелесообразно. Хинолиновые производные являются самыми слабыми среди длительно действующих медикаментозных средств для лечения РА. Поэтому их можно использовать лишь для лечения наиболее легких форм РА. Итак, сроки развития клинико-лабораторного эффекта базисной терапии варьируют от 1,5-2 месяцев при использовании цитостатических средств до 3-6 месяцев при назначении цитостатических препаратов. В эти сроки врач должен оценить не только появление, но и достаточность эффекта терапии в отношении показателей активности. Критерии эффективности терапии разработаны Американским колледжем ревматологов (ACR). Критерии ответа ACR ACR20 / ACR50 / ACR70 или = 20% / 50% / 70% улучшение: • счета припухших суставов • счета болезненных суставов • улучшение, по крайней мере 3 из 5 показателей: - общая оценка, по мнению пациента - общая оценка, по мнению врача 80 - оценка пациентом боли - острофазовые показатели (СОЭ, СРБ) - нетрудоспособность. Расчет указанных показателей производится в соответствии с имеющимися шкалами по балльной оценке. Улучшение на 20% является минимальным, отличающим препарат от плацебо. Необходимо добиться 50% и более уменьшения параметров активности. Следует помнить, что влияние на показатели прогрессирования базисная терапия оказывает позже, чем подавление активности. При отсутствии эффекта от лечения необходима смена базисного средства, при развитии частичного эффекта следует добавить к первому препарату другой базисный препарат, не меняя дозы первого. Комбинированная базисная терапии в настоящее время широко используется в ревматологической практике. Тенденция сочетанного применения базисных средств является оправданной с точки зрения механизма действия и цели терапии РА. Несочетаемых препаратов в практике базисной терапии фактически нет. Как правило, большинство препаратов обладают иммунодепрессивным эффектом, но конкретные пути его достижения разные. Лечение низкими (менее 10мг/сут) дозами глюкокортикоидов нередко позволяет контролировать ревматоидное воспаление, эффект при этом не уступает таковому базисных препаратов при приемлемом профиле токсичности, в результате скорость прогрессирования у больных ранним РА снижается (особенно при сочетании с метотрексатом). Помимо явного противовоспалительного действия, ГК оказывают менее очевидное на первый взгляд иммунодепрессивное действие, и, возможно, самостоятельное антидеструктивное действие. Особенно показано назначение ГК больным, имеющим выраженные экссудативные изменения в суставах, «не отвечающим» на НПВС (в период «ожидания» лечебного эффекта базисных препаратов) или имеющим противопоказания к ним. Безусловно, назначение «стандартных» базисных препаратов, явилось первым целенаправленным шагом к торможению иммунного процесса, но он все, же малоспецифичен, поскольку иммуноде-прессия является проявлением общего цитостатического эффекта. Поэтому следующим шагом в лечении РА стало создание препаратов, избирательно блокирующих необходимые звенья в патогенетической цепи событий без влияния на другие органы и системы. Мишенями для этого оказались важнейшие провоспалительные цитокины — интерферон, ФНОα, ИЛ-1. Эта терапия получила название антицитокиновой. Так были созданы моноклональные антитела и цитокиновые рецепторы к этим веществам. Использование данного принципа лечения позволило добиться результатов, значительно превосходящих результаты назначения классических базисных средств. Все эти препараты подавляют клинические симптомы артрита, общие воспалительные реакции, но также, что главное, тормозят деструкцию суставов, проявляя яркий базисный антиревматоидный эффект, который проявлялся и у больных, резистентных к остальным видам базисной терапии. Наиболее широкое признание среди приведенных методов анти-цитокиновой терапии ревматоидного артрита в наши дни нашла нейтрализация ФНОα. К настоящему времени эти лекарственные средства (инфликсимаб, этанерцепт) применены более чем у 300 тысяч больных РА. У большинства они оказали быстрый и выраженный лечебный эффект, который удавалось поддерживать при продолжающейся терапии. Современные руководства рекомендуют назначение этих препаратов РА после неэффективного лечения одним или более базисных средств (в частности, метотрексатом), а также при наличии противопоказаний к ним, в качестве «первого» базисного лекарственного средства. Инфликсимаб — назначают в дозе 3 мг/кг внутривенно, продолжительность инфузии 2 часа. Через две и шесть недель назначаются дополнительные инфузии по 3 мг/кг каждая, затем введения повторяют каждые восемь недель. Начало действия препарата через две недели от первого введения. Эффективность оценивается через 12 недель. Лечение инфликсимабом относительно безопасно и хорошо переносится На период подбора базисной терапии, доля уменьшения основных симптомов болезни необходимо назначение НПВС. Механизм действия НПВС связан с подавлением циклооксигеназы — ключевого фермента метаболизма арахидоновой кислоты, при окислении которой образуется простагландин Е 2 , являющийся основным индуктором воспалительных изменений суставов, с угнетением синтеза кининов, активных кислородных радикалов и других противовоспалительных медиаторов, подавлением адгезии нейтрофилов к эндотелию за счет ингибирования экспрессии адгезивных молекул (в частности, L-селектина), что приводит к снижению экссудативных воспалительных явлений. Они редко полностью подавляют клинические проявления РА, не влияют на его прогрессирование, вызывают ряд побочных эффектов. Интенсивная терапия РА показана больным при развитии системных проявлений или ревматоидного васкулита, стойкого лихорадочного синдрома, узелков, потери веса, прогрессирующей 81 амиотрофии, распространенной лимфаденопатии, синдроме Стилла взрослых. Назначают трехдневную пульс-терапию метилпреднизо-лоном (1000 мг в/в капельно в течение 3 дней). Дигитальный васку-лит, выраженные сосудистые и трофические расстройства (язвы), полинейропатия, нефрит являются показанием для назначения ме-тилпреднизолона с циклофосфаном в виде пульсов (1000 мг метилпреднизолона в/в капельно, 800-1000 мг циклофосфана в/в капельно). В дальнейшем назначают по 1000 мг метипреда внутривенно ежемесячно в течение 3-6 месяцев. Плазмаферез (2 сеанса в неделю, 2-3 недели) добавляется к терапии в случаях неконтролируемой активности РА, стероидной зависимости, системных проявлений. Следует помнить о закономерных обострениях процесса через 2-3 недели после окончания курса плазмафереза. Местная терапия имеет только вспомогательное значение для подавления активности синовита в начале болезни и его обострений в одном или нескольких суставах, улучшения функции суставов. Назначают глюкокортикоиды внутрисустаено. Основное показание — выраженные экссудативные явления в одном или нескольких суставах, не поддающиеся другим методам лечения; теносиновит, бурсит. Вводят ГК внутрисуставно, но они влияют локально, и хотя эффект этот очень яркий, они вызывают лишь временное улучшение. Применяют также периартрикулярное введение препаратов, особенно при воспалении мелких суставов, используют введение в кисты, сумки, сухожилия. Эффект держится от нескольких дней до нескольких месяцев, причем первые введения самые продолжительные. К средствам местной терапии РА относится применение препарата диметилсульфоксида. К традиционным методам местного воздействия при РА относят физиотерапевтические (ультразвук, коротковолновая и микроволновая диатермия, УВЧ, низкоэнергетическое лазерное излучение, др.). Несмотря на многолетнее их применение, значение этих методов чрезмерно переоценивается, и не была подтверждена в адекватно контролируемых испытаниях. К методам местной терапии можно отнести и массаж. Имея несомненное значение для поддержания тонуса и массы мышц, массаж, тем не менее, не способен положительно повлиять на воспалительный ревматоидный процесс. Профилактика ревматоидного артрита и его последствий может заключаться в предотвращении развития интеркуррентных инфекций у лиц с факторами риска и наследственной отягощенностью, ранней диагностике и своевременном назначении базисной. Системная красная волчанка Системная красная волчанка (болезнь Биетта) — хроническое прогрессирующее системное заболевание соединительной ткани и сосудов с ведущим аутоиммунным механизмом патогенеза, характеризуется генетически детерминированным развитием аутоиммунитета, т.е. образованием широкого спектра аутоантител, в том числе к нашивной ДНК. Частота заболеваемости в популяции составляет 2-250 случаев на 100 000 населения. Встречается во всех климатогеографических зонах. Пик заболеваемости приходится на 14—25 лет. Болеют преимущественно лица женского пола. Соотношение составляет 8-10:1. Этиология заболевания остается неясной. Обсуждается пусковая роль РНК-содержащих и так называемых медленных вирусов (рет-ровирусов) в развитии патологического процесса. При СКВ найдено множество антител к различным вирусам, тубулоретикулярных включений и структур в эндотелии сосудов, базальной мембране клубочков почек, внутри лимфоцитов. Кроме того, СКВ имеет сходство иммунных нарушений со СПИДом — лимфопения, снижение Т-.хелпе-ров, нарушение функции моноцитов, активация В-лимфоцитарного синтеза, повышение уровня циркулирующих иммунных комплексов и др. Однако любые, самые тщательные попытки выделения вируса при СКВ не увенчались успехом. Роль генетических факторов подтверждается рядом эпидемиологических исследований, которые показали увеличение числа не только СКВ в семьях больных этой болезнью, но и других иммунных нарушений и диффузных болезней соединительной ткани. Показано, что достоверно чаще при СКВ встречаются антигены гисто-совместимости HLA-A1, HLA-B8, HLA-DR2, HLA-DR3. Наличие антигенов HLA-DR3 ассоциируется с анти-RO, анти-SSA антителами, HLA-DR2 с дефицитом компонентов комплемента. Вообще же частота обнаружения одного из этих четырех антигенов зависит от места проживания популяции, т.е. климатогеографической зоны, расы. Генетическая гетерогенность, возможно, определяет и клинический полиморфизм болезни. Теория о роли эндокринных (гормональных) факторов является очень привлекательной хотя бы потому, что болеют преимущественно женщины. Кроме того, эстрогены отрицательно влияют на течение СКВ: наблюдается резкое ухудшение течения болезни в период беременности и после родов, что свидетельствует о возможности участия женских половых гормонов в развитии СКВ. Вместе с тем, известно, что при более редком возникновении у мужчин, болезнь часто протекает более тяжело и плохо поддается лечению, особенно при почечном и кожном поражениях. 82 Показана роль факторов окружающей среды, прежде всего солнечного света. У многих больных имеются указания в анамнезе на различные реакции и повышенную чувствительность к инсоляции, в том числе и в период дебюта СКВ. При развившейся болезни инсоляция обычно приводит к обострению кожных проявлений, а затем генерализации болезни. Оказывается, ультрафиолет может усиливать антигенные свойства ДНК клетки, что, возможно, является одной из причин формирования антител к структурам ДНК. Вопрос о роли инфекции до конца не ясен. Бактериальные липо-полисахариды способны вызывать образование антител к ДНК, формирование циркулирующих иммунных комплексов. Различные инфекционные эпизоды в жизни больного (респираторные инфекции, ангина и др.) также могут предшествовать дебюту либо обострению СКВ. Спровоцировать развитие и обострение СКВ могут лекарственные препараты (гидралазин, прокаинамид, противотуберкулезные препараты, противозачаточные, сульфаниламиды и противоэпилептические). Тем не менее, болезнь, возникающая на фоне приема этих лекарств, протекает много легче, никогда не поражает почки, антитела к ДНК отсутствуют, синдром исчезает при отмене лекарства. Существует мнение, что это лишь волчаночноподобный синдром, а не истинная СКВ. В настоящее время доказано, что по своей патогенетической сути СКВ является иммунокомплексным заболеванием, для которого характерна неконтролируемая продукция антител. Очевидно, под воздействием какого-либо гипотетического фактора, возникают иммунные реакции, направленные против собственных тканей при отсутствии распознаваемого чужеродного антигена, т.е. появляется интолерантность (нетерпимость) к собственным клеткам и тканям. Пусковым механизмом этого процесса, вероятно, является дисфункция Т-супрессоров, снижение их активности, что приводит к активации В-лимфоцитов, а это в свою очередь, к неконтролируемой выработке множества антител и аутоантител. Среди множества антител основная, роль принадлежит антителам к двуспиральной ДНК, гистонам ДНК, ядерному гликопротеину. Кроме того, вырабатываются антитела к РНК, митохондриям, рибосомам, иммуноглобулинам, лимфоцитам, коллагену, клеткам крови (лейкоцитам, тромбоцитам, эритроцитам). В последние годы обнаружены антитела к цитоплазме нейтрофилов, фосфолипидам клеточных мембран, часть из которых (кардиолипины) обусловливают ложноположи-тельную реакцию Вассермана при СКВ и развитие вторичного антифосфолипидного синдрома, основным проявлением которого являются тромбозы. Антитела связываются с антигенами, образуя ЦИК. Этот процесс происходит при активации комплемента. ЦИК откладываются в субэпителиальном слое базальной мембраны сосудов мелкого калибра многих органов. Место их фиксации (кожа, почки, сердце, серозные оболочки и др.) зависит от размера антигена, его заряда, молекулярной конфигурации, вида иммуноглобулина и др. Отложившиеся ЦИК способствуют возникновению воспалительной реакции, активируя комплемент, с выработкой провоспалительных цитокинов: фактора некроза опухоли, интерлейкинов 1, 2, 6, 8 и др. Последние вызывают миграцию нейтрофилов, моноцитов, тучных клеток в очаг воспаления. Результатом дегрануляции этих клеток в результате воспалительного процесса является высвобождение кининов, простагландинов, которые также поддерживают воспаление. Таким образом, в основе патогенеза СКВ лежит выработка огромного количества антител, образование иммунных комплексов, приводящих, прежде всего к развитию васкулита мелких сосудов. Последний лежит в основе поражения органов и систем при этом заболевании. Главная роль в развитии органных нарушений отводится ДНК-содержащим комплексам. Обнаружены при СКВ и другие ЦИК, содержание антитела к РНК, RO-антигенам, но их патогенность не доказана. Патологическая анатомия при СКВ характеризуется следующими основными видами гистологических изменений в органах и тканях: фибриноидные изменения, гематоксилиновые тельца, сосудистые изменения и склероз. В основе СКВ лежит поражение сосудов, в интиме которых развиваются фибриноидные изменения— появление бесклеточного материала с выраженной эозинофилией в форме нитей, внешне напоминающих фибрин, по-видимому, связанного с поражение основного вещества соединительной ткани вследствие отложения белков плазмы. Вокруг формируются слабо выраженные воспалительные инфильтраты из лимфоцитов, плазматических клеток. Фибриноидные изменения в значительной степени суживают просвет сосуда. Другим характерным признаком являются очаги базофильного материала — гематоксилиновые тельца, состоящие из ДНК, высвобождаемой из ядер, поврежденных антителами. В результате хронической воспалительной реакции вокруг отложений фибрина наблюдается утолщение коллагеновых волокон, увеличивается количество фибробластов, разрастается соединительная ткань. Возникает феномен «луковичной шелухи»— признак, почти патогномоничный для СКВ. Отмечается утолщение эндотелия сосудов. Аналогичные изменения развиваются в сердце, почках, коже, серозных оболочках. 83 В сердце развивается поражение всех трех оболочек— пери-, мио- и эндокарда: отложение фибриноида сопровождается воспалительными изменениями. Развивается очаговый миокардит. На эндокарде появляются вегетации, обычно на створках клапанов, особенно митрального, внешне похожие на вегетации при инфекционном эндокардите. Это бородавчатый эндокардит Либмана—Сакса. При поражении почек наиболее характерно возникновение гло-мерулонефрита (волчаночного или люпус-нефрита), намного реже встречается интерстициальный нефрит. Морфологические изменения при гломерулонефрите различны: может быть минимальная ме-зангиальная пролиферация, небольшое утолщение базальных мембран; при развитии выраженных изменений возникает некроз с облитерацией капилляров, образование фиброзных эпителиальных полулуний, гематоксилиновых телец. Характерным признаком является феномен «проволочной петли» -— фибриноидные утолщенные вследствие склерозирования базальные мембраны клубочка нефрона создают подобное впечатление, подчеркивая контуры клубочков. На поздних стадиях в процесс вовлекаются все структуры нефрона, развивается склероз и сморщивание почек, приводящее к терминальной почечной недостаточности. Поэтому поражение почек часто определяет прогноз болезни. Классификация СКВ по МКБ-10 приведена ниже. М32 — Системная красная волчанка: М32.0 — Лекарственная системная красная волчанка. М32.1 — + Системная красная волчанка с поражением других органов или систем. М32.8 — Другие формы системной красной волчанки. М32.9 — Системная красная волчанка неуточненная. В нашей стране используется классификация в нашей стране, разработана В. A. Насоновой (1972). Она основана на определении варианта течения болезни в зависимости от характера ее начала (острое, подострое или хроническое) и степени активности болезни в соответствии с выраженностью клинических симптомов и уровня лабораторных показателей (I — минимальная, II — умеренная, III — высокая). Степени активности СКВ приведены в таблице 5. При остром течении болезни, помимо высокой температуры тела, уже в ближайшие месяцы развивается полисиндромная картина с вовлечением в процесс жизненно важных органов и систем. Подострое течение характеризуется волнообразностью таких симптомов, как лихорадка, артрит, полисерозит, поражение кожи, которые на протяжении года проходят самостоятельно без лечения, однако в последующем поражаются, как правило, почки и/или ЦНС. При хроническом течении на протяжении многих лет заболевание протекает моноолигосимптомно, среди симптомов могут быть артрит, нарушение свертывающей системы крови, не резко выраженная протеинурия, судорожные подергивания, эпилептиформные припадки. В понятие «активность болезни» включены выраженность клинических симптомов и лабораторных нарушений. В последнее время обсуждается несколько десятков классификаций, 5-6 из которых имеют балльную оценку клинических или лабораторных симптомов и, следовательно, каждая степень активности будет иметь цифровое выражение. Однако ни одна из предложенных классификаций не является универсальной для характеристики активности при всех вариантах течения и оценки изменения ее под влиянием лечения. Развитию клинических проявлений СКВ часто предшествует вирусная или бактериальная инфекция, аборты, инсоляция. Чаще всего болезнь начинается с повышения температуры до фебрильных цифр, похудания, нарушения трофики в виде выпадения волос, затем присоединяются органные поражения. Наиболее часто первыми проявлениями болезни на фоне высокой лихорадки являются поражение кожи и суставов, развивается так называемый «суставно-кожно-лихорадочный» синдром. Поражение кожи нередко бывает в дебюте практически у всех больных и имеет первостепенное значение. Оно также закономерно развивается на разных этапах заболевания, особенно в периоды ухудшения течения. Кожные поражения различны, выделяют до 28 вариантов этих изменений. Наиболее типичны изолированные или сливные эритематозные пятна различной величины, отграниченные от окружающей здоровой кожи. Наблюдается обычно на лице — переносице, спинке носа — «бабочка», шее, груди — в области декольте, локтевых, голеностопных, коленных суставов. Эритема наблюдается в нескольких вариантах: • сосудистая (васкулитная) «бабочка»— нестойкое пульсирующее, разлитое покраснение с цианотичным оттенком в средней зоне лица, усиливающееся при волнении и внешних воздействиях • «бабочка» типа центробежной эритемы — стойкие эритематозно-отечные пятна, иногда с шелушением • «бабочка» в виде ярко-розовых с резким плотным отеком пятен на фоне общей отечности лица, особенно век • «бабочка», состоящая из элементов дискоидного типа с четкой рубцовой атрофией 84 • фотодерматит — кожная сыпь, возникающая в результате необычной реакции на солнечный свет (может быть в анамнезе) • неспецифические высыпания в виде полиморфной эритемы, крапивницы, пурпуры, узелков и других элементов. Эритематозные изменения могут локализоваться также на мочках ушей, лбу, шее, волосистой части головы, красной кайме губ (хейлит), туловище, конечностях, над пораженными суставами. Хейлит также проявляется наличием плотных сухих сероватых чешуек, иногда с корочками и эрозиями, с последующим исходом в атрофию на красной кайме губ. Возможно появление капилляритов — отечной эритемы с телеангиэктазиями и атрофией на подушечках пальцев ладоней и подошв. Обилие эритематозных, резко отечных кольцевидных высыпаний может симулировать многоформную экссудативную эритему (синдром Роуэлла). Иногда поражается слизистая ротовой полости, появляются безболезненные язвы рта и носоглотки, энантема (эритематозные участки с геморрагическими вкраплениями и эрозированием слизистой оболочки полости рта). Могут быть эрозивные и/или язвенные очаги с беловатым кератическим ободком и интенсивной эритемой, белесоватые бляшки неправильных очертаний, особенно на слизистой носа. Возможно перфорация носовой перегородки вследствие васкулита. К более редким кожным поражениям относят: буллезные, узловатые, уртикарные, геморрагические и папулонекротические высыпания, сетчатое ливедо — древовидный мраморноподобный кожный рисунок вследствие венозного застоя. Довольно часты трофические нарушения в виде общей сухости кожи, диффузного выпадения волос, деформации и ломкости ногтей. При иммунофлюоресцентном исследовании биоптата кожи обнаруживают депозиты иммуноглобулинов и комплемента в дермоэпидермальном слое, в стенке сосудов. Поражение суставов наблюдается практически у всех больных. Отмечаются боли в суставах (артралгии), которые могут продолжаться от нескольких минут до нескольких дней. При более высокой активности болезни развивается полиартрит: чаще всего поражаются проксимальные межфаланговые суставы пальцев кистей, что вследствие отека периартикулярных тканей придает пальцам веретенообразную форму; вовлекаются в процесс пястно-фаланго-вые, запястно-пястные, коленные, другие суставы. Для волчаночно-го артрита характерна симметричность, утренняя скованность, нарушение функции суставов. Все это весьма напоминает картину ревматоидного артрита. Однако синовиальная жидкость в отличие от РА прозрачная, вязкая, с небольшим числом лейкоцитов, моно-нуклеаров; воспалительные явления в суставах при СКВ с утренней скованностью и нарушением их функции выражены значительно в острую фазу, но быстро проходят под влиянием терапии. Этот артрит является неэрозивным, на рентгенограммах суставов не отмечается костных изменений. Лишь у 1-5% больных могут 85 возникнуть единичные эрозии в суставах, но они не столь выражены, как при РА. При хроническом течении СКВ форма кисти, тем не менее, может меняться за счет развития сгибательных контрактур в связи с развитием тендинитов и тендовагинитов в периартикулярных тканях. Иногда форма кисти становится «ревматоидоподобной». У 25% пациентов развиваются асептические некрозы костей: чаще головки бедренной кости, реже плечевой, множественные — костей запястья, коленного сустава, стоп. До сих пор обсуждаются причины подобных изменений: васкулиты и/или глкжокортикоидная терапия? Поражение мышц наблюдаются у половины больных, в период обострения главным образом возникают боли в мышцах (миалгии), но может развиться и воспалительное поражение мышечной ткани (очаговый миозит), резкая слабость мышц, однако много реже миалгий. При этом не повышается уровень ферментов аминотранс-фераз, креатинфосфокиназы. Причиной мышечного поражения является возникновение воспалительных очагов, чаще располагающихся периваскулярно в виде инфильтратов. Поражение серозных оболочек характерно для 90% больных, чаще в виде двустороннего экссудативного плеврита и перикардита, реже перитонита и ограниченных фиброзных перитонитов — пе- риспленита и перигепатита. Характер серозита зависит от течения СКВ: при остром развивается экссудативный плеврит и перикардит, при подостром количество экссудата незначительное, при хроническом отмечаются адгезивные серозиты. Больных беспокоят боль в грудной клетке, небольшой сухой кашель, в случае значительного количества экссудата превалирует одышка. При небольшом выпоте плеврит может протекать незаметно и лишь при рентгенологическом исследовании обнаруживают утолщение плевры или жидкость в плевральных полостях обычно с обеих сторон, приподнятость диафрагмы. Выпот представляет собой экссудат, в котором могут быть LE-клетки, сниженный уровень комплемента, 3% белка, 0,55% глюкозы, скопления макрофагов и лимфоцитов. Плеврит при СКВ — важный диагностический признак, так же, как и подтянутая спайками диафрагма. Поражение легких обусловлено проявлениями классического васкулита — пневмонитом с воспалением периваскулярной, перибронхиальной и междольковой соединительной ткани и вовлечением в процесс альвеолярных перегородок. Отмечается отложение ЦИК в альвеолах, стенках сосудов. Острый пневмонит развивается быстро, обычно в период обострения СКВ, протекает с тяжелой одышкой, мучительным кашлем, трудноотделяемой, окрашенной кровью мокротой, выраженным цианозом лица и конечностей. Рентгенологически выявляются усиление и деформация легочного рисунка, важным диагностическим признаком является выявление дисковидных ателектазов в базальных отделах легких. При хроническом течении пневмонита обнаруживают интерстициальное поражение легких; клинически отмечается покашливание, тянущие боли в боку, при рентгенологическом исследовании — диффузное усиление легочного рисунка. Патология легких при СКВ может проявляться синдромом легочной гипертензии. Развивается сильная одышка без каких-либо рентгенологических изменений в легких. Жизненная емкость легких значительно снижена, довольно остро развивается гипоксемия; легочная гипертензия выявляется при Эхо- КГ исследовании. Поражение легких может быть в виде пневмосклероза. Характерны жалобы на одышку, аускультативно ослабление дыхания и трескучие хрипы, похожие на крепитацию. Рентгенологически определяется небольшое усиление и деформация легочного рисунка, больше в базальных отделах. Поражение сердца затрагивает последовательно все три оболочки сердца, но чаше перикард. Может быть как сухой, так и выпот-ной перикардит. Рецидивирующий перикардит приводит к массивным спайкам. Даже вне обострения для этих больных характерна стойкая боль за грудиной, в боку, усиливающаяся при смехе, чихании. Миокардит может быть очаговым или диффузным (при высокой степени активности). Проявляется слабостью, утомляемостью, тахикардией, глухостью тонов сердца, нарушением ритма, расширением границ сердечной тени при рентгенографии, увеличением концентрации миоглобина, аминотрансфераз, креатинфосфокиназы. На ЭКГ выявляют диффузные мышечные изменения. Эндокард изолированно не поражается, только совместно с другими оболочками. Проявляется появлением шумов при аускулъта-ции вследствие формирования пороков сердца, чаще недостаточности митрального, реже аортального и трикуспидального клапанов. Особая форма атипичный бородавчатый эндокардит Либмана — Сакса, которая выявляется главным образом патоморфологически. Поражение желудочно-кишечного тракта связано с вовлечением сосудов, часто возникает артериит мезентериальных сосудов, проявляющийся абдоминальным кризом, как правило, сочетающимся с другими признаками васкулита — ЦНС, почек и др. Одна из причин абдоминального криза — серозит (первичный перитонит), язвенное поражение желудка, кишечника, панкреатит. Может быть, поражение печени в виде гепатита иммунного генеза: при этом гепатомегалия варьирует от небольших размеров до весьма значительных; желтуха встречается редко, у 3-7%, повышение трансами-наз более закономерно и часто. Описана ишемия стенки желудка, кишечника с изъязвлением слизистой. 86 Морфологические изменения почечного поражения отмечаются почти у всех больных, клинические в 60-70% случаев. Волчаночный гломерулонефрит отличается выраженным морфологическим и клиническим полиморфизмом. Механизм его типичный иммуно-комплексный. Иммунные комплексы откладываются под эндотелием сосудов, в базальной мембране, под эпителием (на гломерулярной базальной мембране клубочка), что в значительной степени определяет степень морфологических изменений в клубочках и выраженность клинических проявлений. С точки зрения клинической, выделяют следующие варианты волчаночного нефрита: неактивный (с минимальным мочевым синдромом), активный (с нефротическим синдромом, с выраженным мочевым синдромом, быстропрогрессирующий). Неактивный волчаночный нефрит проявляется персистирующей протеинурией, которая никак не отражается на самочувствии больного. При активных вариантах степень протеинурии увеличивается до уровня нефротического (однако редко достигает 3 г/л в сутки, чаще составляет 2,5-2,8 г/л), сочетается с гематурией, артериальной гипертонией, выраженными отеками до степени анасарки. При быстропрогрессирующем нефрите характерно снижение функции почек на фоне нефротического синдрома с артериальной гипертонией. Прогноз в этом случае крайне неблагоприятен. Особенностью нефротического синдрома при СКВ является небольшая суточная потеря белка, сочетание с гематурией, АГ, меньшая выраженность диспротеинемии, низкое содержание холестерина и липидов в сыворотке. В исходе, как правило, хроническая почечная недостаточность, которая часто является причиной смерти больных. Поражение нервной системы в той или иной степени наблюдается практически у всех больных. В дебюте может быть астеновегетативный синдром: слабость, раздражительность, утомляемость, адинамия, нарушения сна, потливость. В целом изменения со стороны ЦНС при СКВ весьма многообразны. Механизм развития нейропсихических расстройств весьма сложен. Одной из главных причин поражения ЦНС и наиболее грозной является поражение сосудов: 1. Васкулопатия с гиалинизацией, эндотелиальной пролиферацией. 2. Тромбозы и истинные васкулиты. 3. Инфаркты и геморрагии, преимущественно в поверхностных слоях коры головного мозга. 4. Непосредственное повреждение ткани мозга антителами, иммунными комплексами. Подобные изменения могут развиваться при возникновении антифосфолипидного синдрома в связи с выработкой антител к фосфолипидам клеточных мембран. Клинические проявления включают психотические нарушения, психические расстройства, судорожные припадки, головные боли (чаще мигрени). Иногда судорожный синдром и хорея предшествуют иным клиническим проявлениям СКВ за несколько лет. Психические нарушения разнообразны: депрессивные или маниакальные синдромы, органические мозговые синдромы, шизофреноподобный, включая кататонию. Обычно эти синдромы полностью обратимы под влиянием адекватной терапии, хотя и достаточно тяжелы по течению. Поражения черепных нервов сопровождаются офтальмоплегией, мозжечковыми, пирамидными симптомами. Глазная симптоматика может развиться за несколько часов. Могут возникать полиневриты со снижением сухожильных рефлексов, чувствительности, парестезиями; изредка поперечный миелит с тазовыми расстройствами вследствие демиелинизации нервных волокон и ише-мического некроза, менингоэнцефалополирадикулит. При |