Фармакология. Лекция 1. Общая фармакология. Фармакология
 Скачать 0.78 Mb.
|
|
Лекция №1. ОБЩАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ. Фармакология– (греч. Pharmacon – лекарство) наука, изучающая взаимодействие химических соединений биологического и небиологического происхождения с организмом человека и животных. Главная задача фармакологии: поиск, разработка и изучение новых лекарств для профилактики, лечения и диагностики различных заболеваний и патологических состояний. Круг вопросов, которые изучает фармакология: - классификация ЛС; - фармакодинамика, в т.ч. механизм действия; - фармакокинетика; - показания и противопоказания к применению; - побочные эффекты ЛС и осложнения; - взаимодействие ЛС при их комбинированном введении; - оказание помощи при отравлении ЛС. Фармакология делится на общую и частную. Общая фармакология изучает общие закономерности взаимодействия ЛС с организмом, т.е. фармакодинамику и фармакокинетику. Частная фармакология изучает фармакологические свойства конкретных фармакологических групп и отдельных ЛС. Разделы фармакологии: 1. Педиатрическая фармакология – изучает особенности действия лекарств на детский организм. 2. Перинатальная фармакология – изучает действие ЛС на плод (от 24 нед. до родов) и организм новорожденного (в первые 4 недели жизни). 3. Гериатрическая фармакология – изучает особенности действия и применения ЛС у лиц пожилого и старческого возраста. 4. Фармокогенетика – изучает роль генетических факторов в чувствительности организма к лекарствам. 5. Хронофармакология – изучает зависимость фармакологических эффектов веществ от суточных и сезонных ритмов. 6. Клиническая фармакология – изучает действие лекарств на организм больного человека. 7. Лекарственная токсикология – изучает эффекты токсических, смертельных доз ЛС и методы обезвреживания организма при отравлениях ЛС. Фармакодинамика. Фармакодинамика – раздел фармакологии, который изучает совокупность эффектов, вызываемых ЛС в т.ч. механизмы их действия. Лечебно-профилактический эффект любого ЛС проявляется за счет усиления или торможения физиологических или биохимических процессов в организме. Это достигается следующим образом: - Путем взаимодействия препарата с рецептором (ЛС + R). - Путем действия ЛС на активность ферментов (ЛС + фермент). - Путем действия ЛС на биомембраны (ЛС + биомембрана). - Путем взаимодействия одних ЛС с другими ЛС либо с эндогенными веществами. 1. Взаимодействие препарата с рецепторами. Рецептор – это белок или гликопротеид, обладающий высокой чувствительностью и сродством к определенному химическому соединению, в том числе и ЛС. Агонист – ЛС, которое при взаимодействии с рецепторами вызывает фармокологический эффект. Антагонист – ЛС, которое уменьшает или полностью устраняет действие другого ЛС. Антидоты – ЛС, которые устраняют действие других ЛС, вызывающих отравление. Антагонизм бывает двух видов: - конкурентный (прямой); - неконкурентный (непрямой). Конкурентный антагонизм осуществляется путем конкуренции различных ЛС за места связывания на одном и том же рецепторе, что приводит к уменьшению эффектов одного ЛС другим. Неконкурентный антагонизм связан с различными рецепторами. Синергизм – взаимное усиление фармакологического эффекта одного ЛС другим. Суммация – общий эффект двух и более одновременно применяемых ЛС, который равен арифметической сумме эффектов каждого из этих ЛС. Потенцирование – это когда общий эффект комбинируемых препаратов больше, чем арифметическая сумма их фармакологических эффектов. 2. Действие ЛС на активность ферментов. 2 Некоторые ЛС способны увеличивать или уменьшать активность ферментов, оказывая, таким образом, свое фармакотерапевтическое действие. Например, аспирин проявляет обезболивающее, противовоспалительное и жаропонижающее действие за счет способности избирательно ингибировать фермент циклоиоксигеназу. 3. Взаимодействие с биомембранами. Ряд ЛС способны изменять физико-химические свойства клеточных и субклеточных мембран, изменяя таким образом трансмембранный ток ионов (Са 2+ , Na + , К + ). Такой принцип заложен в основу механизма действия противоаритмических кризов местных анестетиков, блокаторов кальциевых каналов и некоторых других ЛС. 4. Взаимодействие ЛС с ЛС. По принципу действия антидотов. (см. выше) Виды действия лекарств. Основное – такое действие лекарства, на которое рассчитывает врач при его применении. Нежелательное: - побочное; - аллергическое; - токсическое. Побочное действие – это нежилательная реакции организма, обусловленные фармакологическими свойствами ЛС, и наблюдается при применении его в дозах, рекомендуемых для лечения. Возникают одновременно с основным лечебным эффектом. Эти реакции не опасны для жизни, а иногда используются и как основное действие. Например, побочный (снотворный) эффект противоалергического средства димедрол часто используется в качестве основного. Аллергическое действие - это способность ЛС вызывать к ним же повышенную чувствительность за счет активации реакции антиген-антитело. Токсическое действие – это реакции, которые возникают при поступлении в организм очень больших доз ЛС, что приводит к т.н. абсолютной передозировке. Относительная передозировка – это токсические реакции, которые могут возникнуть при поступлении в организм даже среднетерапевтических доз, если у больного нарушены функции метаболизирующих и экскретирующих ЛС органов. Тератогенное действие (tetas – урод) – это нежелательное действие ЛС на плод, которое приводит к рождению ребенка с аномалиями или уродствами. Эмбриотоксическое действие – это токсическое действие ЛС на плод до 12 недель беременности. Фетотоксическое действие – это токсическое действие на плод после 12 недель беременности. Мутагенное действие – способность ЛС нарушать генетический аппарат зародышевых клеток, изменяя генотип потомства. Канцерогенное действие – способность веществ вызывать образование злокачественных опухолей. Местное действие лекарств – это проявление лечебно-профилактического эффекта ЛС в месте аппликации (нанесения) ЛС. Резорбтивное действие лекарств – проявление фармакотерапевтического эффекта ЛС после всасывания препарата в системный кровоток. Виды доз. Пороговая – это минимальная доза ЛС, которая вызывает какой-либо биологический эффект. Среднетерапевтическая – доза препарата, которая вызывает оптимальный лечебный эффект. Высшая терапевтическая – доза, которая вызывает наибольший фармакологический эффект. Широта терапевтического действия – это интервал между пороговой и высшей терапевтической дозами. Токсическая - доза, при которой возникают симптомы отравления. Смертельная – доза, которая вызывает смерть. Разовая – pro dosi – доза на один прием. Курсовая – доза на курс лечения. Ударная – доза, назначаемая в начале лечения, которая превышает среднетерапевтическую в 2-3 раза и назначается с целью быстрого достижения необходимой концентрации ЛС в крови или других биосредах. Поддерживающая – доза, назначаемая после ударной, и она соответствует, как правило, среднетерапевтической. Действие лекарств при их повторном введении в организм. При повторном применении эффективность лекарственных средств может изменятся как в сторону повышения, так и в сторону снижения. Возникают нежелательные эффекты. Повышение фармакологического эффекта связано с его способностью к кумуляции. Кумуляция (cumulatio) – это усиление действия ЛС при их повторном введении в организм. Кумуляция бывает двух видов: материальная (физическая) и функциональная. Материальная кумуляция – реализуется, когда увеличение лечебного эффекта происходит за счет накопления в организме ЛС. Функциональная кумуляция – это когда увеличение лечебного эффекта и появление симптомов передозировки происходит быстрее, чем накопление в организме самого препарата. Привыкание – это снижение фармакологической активности препарата при его повторном введении в организм. Перекрестное привыкание – это привыкание к препаратам, сходного (близкого) химического строения. 3 Лекция №2. ОБЩАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ (продолжение). Фармакокинетика – это раздел фармакологии, который изучает различные этапы прохождения лекарства в организме: всасывание (абсорбция), биотранспорт (связывание с сывороточными белками), распределение по органам и тканям, биотрансформация (метаболизм), выведение (экскреция) ЛС из организма. Пути введения ЛС в организм. От пути введения препарата в организм зависит: - скорость и полнота доставки ЛС в очаг болезни; - эффективность и безопасность применения лекарств, т.е. без осложнений фармакотерапии. 1. Энтеральный путь введения – путь поступления лекарств в организм через ЖКТ. К достоинствам энтерального пути введения: - удобство применения; - безопасность применения; - проявление местного и резорбтивного эффектов. К энтеральному пути относится: - пероральный (per os) – через рот (внутрижелудочно); - сублингвальный (Sub linqva) – под язык; - интрадуоденальный (Intra duodenum) – в 12-перстную кишку. - ректальный (per rectum) – через прямую кишку. 2. Парентеральный путь введения – это поступление ЛС в организм, минуя органы ЖКТ. К достоинствам парентерального пути относятся: - достижение точной дозировки; - быстрая реализация эффекта ЛС. К парентеральному пути относится: - внутривенное введение; - внутриартериальное введение; - внутримышечное введение; - подкожное введение; - интратрахеальное введение; - интравагинальное введение; - внутрикостное введение. Характеристика отдельных этапов фармакокинетики. 1. Всасывание (абсорбция) - процесс поступления лекарства из места его введения в системный кровоток при внесосудистом введении. Скорость всасывания ЛС зависит от: - лекарственной формы препарата; - степени растворимости ЛС в жирах или в воде; - дозы или концентрации ЛС; - пути введения; - интенсивности кровоснабжения органов и тканей. Скорость всасывания при пероральном применении ЛС зависит от: - рН среды в различных отделах ЖКТ; - характера и объема содержимого желудка; - микробной обсемененности кишок; - активности пищевых ферментов; - состояния моторики ЖКТ; - интервала между приемом лекарства и пищи. 4 Процесс всасывания ЛС характеризуется следующими фармакокинетическими параметрами: - Биодоступность (f) – относительное количество препарата, которое поступает из места введения в кровь (%). - Константа скорости всасывания (К 01 ) – параметр, который характеризует скорость поступления ЛС из места введения в кровь (ч -1 , мин -1 ). - Период полуабсорбции (t ½α ) – время, необходимое для всасывания из места введения в кровь ½ введенной дозы (ч, мин). - Время достижения максимальной концентрации (t max ) – это время, за которое достигается максимальная концентрация ЛС в крови (ч, мин). Интенсивность процессов всасывания ЛС у детей достигают уровня взрослых лишь к трем годам жизни. До трех лет жизни абсорбция лекарств снижена, главным образом, из-за недостаточной микробной обсемененности кишечника, а также из-за недостатка желчеобразования. У людей старше 55 лет абсорбция также снижена. Поэтому детям и старикам нужно лекарства дозировать с учетом возрастных анатомо-физиологических особенностей организма. 2. Биотранспорт – обратимые взаимодействия ЛВ с транспортными белками плазмы крови и мембранами эритроцитов. Подавляющее число лекарства (90%) обратимо взаимодействуют с человеческим сывороточным альбумином. Кроме того, ЛС образуют обратимые комплексы с глобулинами, липопротеидами, гликопротеидами. Концентрация связанной с белком фракции соответствует свободной, т.е. не связанной с белком фракции: [С связ ] = [С своб ]. Фармакологической активностью обладает лишь свободная (несвязанная с белком) фракция, а связанная – является своего рода резервом препарата в крови. Связанная часть ЛС с транспортным белком определяет: - силу фармакологического действия лекарства; - продолжительность фармакотерапевтическогоего действия. Места связывания белка являются общими для многих веществ. Процесс обратимого взаимодействия лекарств с транспортными белками характеризуется следующими фармакокинетическими параметрами: - Константа ассоциации (К асс ) – характеризует степень сродства препарата к белку сыворотки крови (моль -1 ). - Число мест связывание (N) – показатель активных центров белка, на которых фиксируется одна молекула препарата. 3. Распределение лекарств в организме. Как правило, лекарства в организме распределяются по органам и тканям неравномерно с учетом их тропности (сродства). На характер распределения лекарств в организме влияют следующие факторы: - степень растворимости в липидах; - интенсивность регионарного (местного) кровоснабжения; - степень сродства к транспортным белкам; - состояние биологических барьеров (гематоэнцефалического, плацентарного). Основными местами распределения ЛС в организме являются: - внеклеточная жидкость; - внутриклеточная жидкость; - жировая ткань. Фрмакокинетический параметр, характеризующий этап распределения: Объем распределения (Vd) - степень захвата ЛС тканями из крови (л, мл). 4. Биотрансформация (метаболизм). Один из центральных этапов фармакокинетики и основной путь детоксикации (обезвреживания) ЛС в организме. В биотрансформации принимают участие: печень, почки, легкие, кожа, плацента. Биотрансформация осуществляется в 2 фазы. Реакции I фазы (биотрансформации) – это гидроксилирование, окисление, восстановление, дезаминарование, дезалкилирование и т.д. В процессе реакций I фазы происходит изменение структуры молекулы ЛC, таким образом, что он становится более гидрофильной. Это обеспечивает более легкую экскрецию метаболитов из организма с мочой. Реакции I фазы осуществляются с помощью ферментов эндоплазматического ретикулума (микросомальные ферменты или ферменты монооксигеназной системы), основным из которых является цитохром Р - 450. Лекарства могут как усиливать, так и уменьшать активность этого фермента. ЛС, прошедшие I фазу, структурно подготовлены к реакциям II фазы биотрансформации. В процессе реакций II фазы образуются коньюгаты или парные соединения препарата с одним из эндогенных веществ (например, с глюкуроновой кислотой, глутатионом, глицином серной кислоты). Образование коньюгатов происходит при каталитической активности одного из одноименных ферментов. Так, например, конъюгат препарат + глюкуроновая кислота – образуется при помощи фермента глюкуронидтрансферазы. Образовавшиеся коньюгаты являются фармакологически неактивными веществами и легко выводятся из организма с одним из экскретов. Однако не вся введенная доза ЛС подвергается биотрансформации, часть ее выводится в неизмененном виде. 5. Выведение (экскреция). Является завершающим этапом фармакокинетики, в процессе которого лекарство в виде метаболитов или в неизмененном виде выводятся из организма с одним из экскретов. Чаще всего ЛС выводятся из организма с мочой, желчью, выдыхаемым воздухом, 5 слюной, потом, грудным молоком. Наибольший удельный вес экскреции приходится на почки. При этом реализуются следующие механизмы: - клубочковая фильтрация; - канальцевая секреция; - канальцевая реабсорбция. Основные фармакокинетические параметры: - Константа экскреции (К ех ) – характеризует скорость выделения лекарства из организма с каким-либо экскретом (ч -1 , мин -1 ). - Константа элиминации (К el ) – характеризует скорость исчезновения препарата из организма путем экскреции и биотрансформации (ч -1 ,мин -1 ). - Период полуэлиминации (t 1/2 ) – это время исчезновения из организма лекарства путем биотрансформации и экскреции ½ введенной или поступившей и всосавшейся дозы (ч, мин.). Лекции №3. ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА ПЕРЕДАЧУ ВОЗБУЖДЕНИЯ В ХОЛИНЕРГИЧЕСКИХ СИНАПСАХ. Препараты, влияющие на холинергические синапсы, могут быть систематизированы следующим образом. Классификация. Средства, влияющие на м- и н-холинорецепторы: • м-,н-холиномиметики: - карбахолин. • м-,н-холиноблокаторы: - циклодол. 2. Антихолинэстеразные средства: • Обратимого действия: - физостигмина салицилат; - прозерин; - галантамина гидробромид; - пиридостигмина бромид. • Необратимого действия: - армин. 3. Реактиваторы холинэстеразы: - дипироксим; - изонитрозин; - аллоксим. 4. Средства, влияющие на м-холинорецепторы: • м-холиномиметики: - пилокарпина гидрохлорид; - ацеклидин. • м-холиноблокаторы: - атропина сульфат; - скополамина гидробромид; - платифиллина гидротартрат; - метацин; - гоматропина гидробромид; - экстракт красавки; - пирензепин; - ипратропия бромид. 5. Средства, влияющие на н-холинорецепторы: • н-холиномиметики: - цититон; 6 - лобелина гидрохлорид. • н-холиноблокаторы: Ганглиоблокирующие средства: - бензогексоний; - пентамин; - гигроний; - пирилен; - арфонад. Курареподооные средства (миорелаксанты): - тубокурарина хлорид; - панкурония бромид; - пипекурония бромид; - дитилин; - мелликтин. |