Фармакология. Лекция 1. Общая фармакология. Фармакология
 Скачать 0.78 Mb.
|
|
→ Вставочные нейроны спинного мозга → Продолговатый мозг → Средний мозг → Ретикулярная формация → Гипоталамус → Таламус → Лимбическая система → Кора головного мозга. Все эти компоненты (ноцицепторы, медиаторы боли), участвующие в восприятии, генерации и проведении болевого импульса, образуют ноцицептивную болевую систему. В организме существует также система, которая обладает анальгетической способностью. Это антиноцицептивная система, которая представлена пептидами (эндоопиоидами): - энкефалины; - эндорфин; 12 - неоэндорфин; - динорфин. Эндоопиоиды взаимодействуют с опиатными рецепторами, при этом происходит подавление боли в организме за счет угнетения восприятия и проведения импульсов в ЦНС. Ноцицептивная система Антиноцицептивная система 1.Ноцицепторы (б R). 2.Медиаторы боли: - вещество Р; - соматостатин; - холецистокинин. 3.Увеличение боли. 4.Оборонительные рефлексы. 1.Опиатные рецепторы. 2.Эндоопиоиды: - энкефалин; - эндорфин; - неоэндорфин; - динорфин. 3.Уменьшение боли. 4.Увеличивает порог восприятия боли. Анальгетики Наркоточеские Ненаркотические Наркотические анальгетики – это ЛС, которые подавляют боль и при повторных введениях вызывают физическую и психическую зависимость, т.е. наркоманию. Классификация наркотических анальгетиков. 1. Агонисты: - опий; - морфин; - промедол; - фентанил; - омнопон; - кодеин. - метадон; 2. Агонисты – антагонисты (частичные агонисты): - пентазоцин; - налорфин. 3. Антагонисты: - налоксон. Механизм действия наркотических анальгетиков. Он обусловлен взаимодействием НА с опиатными рецептороми, расположенными приимущественно в пресинаптических мембранах и играющих тормозную роль. Степень сродства НА к опиатному рецептору пропорциональна анальгетической активности. Под воздействием НА происходит нарушение межнейронной передачи болевых импульсов на разных уровнях ЦНС. Это достигается следующим образом: - НА имитируют физиологическое действие эндоопиоидов; - нарушается выброс «медиаторов» боли в синаптическую щель и их взаимодействие с постсинаптически расположенными ноцицепторами. В результате этого нарушается проведение болевого импульса и его восприятие в ЦНС. В конечном итоге проявляется анальгезия. 13 Фармакодинамика. (на примере морфина) 1. Эффекты со стороны ЦНС: - анальгезия; - седативный (снотворный) эффект; - угнетение дыхания; - снижение температуры тела; - противорвотный (рвотный) эффект; - противокашлевой эффект; - эйфория (дисфория); - снижение агрессивности; - анксиолитический эффект; - повышение внутричерепного давления; - снижение полового влечения; - привыкание; - угнетение центра голода; - гиперпроявления коленного, локтевого рефлексов. 2. Эффекты со стороны ЖКТ: - повышение тонуса сфинктеров (Одди, желчных протоков, мочевого пузыря); - повышение тонуса полых органов;. - угнетение желчевыделения; Р Э Нервный импульс - Пресинаптическая мембрана Опиатный рецептор Ноцицептор Постсинаптическая мембрана 14 Примечание: Р – медиатор боли Э - эндоопиоиды Рис. Механизм действия наркотических анальгетиков - снижение секреции поджелудочной железы; - снижение аппетита. 3. Эффекты со стороны других органов и систем: - тахикардия, переходящая в брадикардию; - миоз; - гипергликемия. Фармакокинетика морфина. При всех путях поступления в организм НА хорошо всасываются в кровь и быстро проникают в мозг, через плаценту, в грудное молоко. Биодоступность при пероральном введении – 60%, при внутримышечном и подкожном введении – 100%. Период полувыведения – 3-5ч. С мах при внутримышечном и подкожном введении через 20 мин. В процессе биотрансформации 35% препарата обратимо взаимодействует с сывороточными альбуминами. В I фазе биотрансформации НА подвергаются диметилированию и диацетилированию. Во II фазе образуются парные соединения с глюкуроновой кислотой. Экскреция – 75% с мочой, 10% с желчью. Показания к применению. 1. Предупреждение болевого шока при: - ИМ; - остром панкреатите; - перитоните; - ожогах, тяжелых механических травмах. 2. Для премедикации, в предоперационном периоде. 3. Для обезболивания в послеоперационном периоде (при неэффективности ненаркотических анальгетиков). 4. Купирование боли у онкологических больных. 5. Приступы почечной и печеночной колик. 6. Для обезболивания родов. 7. Для проведения нейролептаналгезии и транквилоаналгезия (разновидность общего обезболивания с сохранением сознания). Противопоказания. 1. Детям до трех лет и людям пожилого возраста (по причине угнетения дыхания); 2. черепно-мозговые травмы (за счет угнетения дыхания и повышения внутричерепного давления); 3. при ”остром” животе. Побочные эффекты. 1. Тошнота, рвота; 2. брадикардия; 3. головокружение. Клиника острого отравления НА. - Эйфория; - беспокойство; - сухость во рту; - ощущение жара; - головокружение, головная боль; - сонливость; - позывы к мочеиспусканию; - коматозное состояние; - миоз, сменяющийся мидриазом; - редкое (до пяти дыхательных движений в минуту), поверхностное дыхание; 15 - АД снижено. Оказание помощи. - Устранение дыхательных расстройств с помощью аппарата ИВЛ с интубацией трахеи; - введение антидотов (налорфин, налоксон); - промывание желудка. Механизм антидотного действия налоксона Основан на конкурентном вытеснении из связи с опиатным рецептором клеток дыхательного центра молекул НА, которым вызвано отравление т.к. степень сродства налоксона к опиатным рецепторам значительно выше, чем у любого агониста. Лекция №6. НЕНАРКОТИЧЕСКИЕ АНАЛЬГЕТИКИ. Это группа ЛС, которые обладают одновременно анальгетической активностью, а также противовоспалительным и жаропонижающим действием, не вызывая ( в отличии от НА) при повторных введениях наркомании. Требования, предъявляемые к ННА: - значительная сила анальгетического действия; - малый латентный период; - большая широта терапевтического действия; - большая продолжительность анальгетического действия; - высокая эффективность при различных путях введения; - не должны вызывать привыкание и пристрастие; - не должны влиять на психическое состояние больного и ЖКТ. Классификация. 1. Производные пиразолона: - анальгин; - бутадион; - трибузон; 16 - реопирин (пирабутол). 2. Производные парааминофенола: - фенацетин; - парацетамол. 3. Производные салициловой кислоты: - ацетилсалициловая кислота (аспирин); - ацелизин; - натрия салицилат; - салициламид; - метилсалицилат; - месалазин. 4. Производные пропионовой кислоты: - ибупрофен (бруфен); - фенопрофен; - кетопрофен; - напроксен (напроксин). 5. Производные оксикама: - пироксикам. 6. Коксибы: - целекоксиб (целебрекс). Механизм действия. Обезболивающий эффект, в отличие от НА состоит не из центрального компонента, а из периферического. При повреждении клеточной мембраны происходит следующее: Фосфолипиды ↓фосфолипаза глицерин, РО 4 , ненасыщенные жирные кислоты ↓ циклооксигеназа Циклические эндоперекиси ↓ ↓ Простагландинсинтетаза Тромбоксансинтетаза Простагландины (Е 1 , Е 2 ): Тромбоксан (А 2 ): - боль - вазоконстрикция - повышение температуры - агрегация тромбоцитов - воспаление Механизм действия ненаркотических анальгетиков (ННА) Заключается в способности ННА различного химического строения избирательно ингибировать активность ЦОГ, катализирующий один из этапов процесса образования простагландинов. Последние вызывают в организме боль, воспаление и гипертонию. В результате ингибирования активности ЦОГ ННА угнетается продукция простагландинов, что проявляется анальгезией, противовоспалительным и жаропонижающим действием. Кроме того, в результате ингибирования ЦОГ уменьшается чувствительность ноцицепторов к раздражению, т.е. порог чувствительности рецепторов к болевым стимулам увеличивается. При применение ННА при болях воспалительного генеза происходит уменьшение оттека и инфильтрации тканей в результате чего снижается механическое давление на ноцицепторы, что в конечном итоге реализуется анальгезирующим и экссудативным (противоотечным действием). Жаропонижающий эффект ННА связан с их способностью предупреждать пирогенное влияние простагландина Е 1 на центр теплопродукции в гипоталамусе. Это приводит к расширению сосудов и увеличению теплоотдачи, т.е. к реализации жаропонижающего эффекта препаратов этой группы. Показания к применению. 1. Невралгии; миалгии, артралгии, преимущественно простудного и травматического характера; 2. травмы, ушибы, разрывы и растяжение связок, трещины костей; 3. головная боль, зубная боль (преимущественно воспалительного и простудного характера); 4. спазмы (но не колики) мочевыводящих путей, желчевыводящих путей; 5. послеоперационные боли, менструальные боли. Противопоказания. 17 1. Снижение свертываемости крови (в т.ч. геморрагии); 2. обострение язвенной болезни желудка и 12 – ти перстной кишки, гастриты; 3. легочные, носовые, желудочные, маточные кровотечения; 4. бронхиальная астма (в период приступов). Для производных пиразолона: 1. Болезни крови; 2. беременность (особенно первый триместр); 3. индивидуальная непереносимость. Побочные эффекты. 1. Со стороны ЖКТ: - гастропатия: - тошнота; - тяжесть и боль в эпигастрии; - снижение аппетита; - рвота; - понос; - гастрит; - ульцерогенное действие. 2. Со стороны ЦНС: - шум и звон в ушах; - головокружение; - галлюцинации; - спутанность сознания; - снижение внимания, депрессии. 3. Со стороны почек и печени: - нефротоксичность; - гепатотоксичность. 4. Кровь: - тромбоцитопения; - агранулоцитоз; - нейтропения; - снижение свертываемости крови. 5. Кожа: - сыпи; - васкулиты. 6. Иммунная система: - снижение устойчивости организма к внешним воздействиям и заболеваниям; - аллергические реакции. Основные симптомы отравления салицилатами. - Нарушение сна; - повышенная утомляемость; - вялость; - сонливость; - головокружение; - шум и звон в ушах; - повышенная потливость; - снижение слуха; - жажда; - рвота; - понос; - гипервентиляция (частое, шумное, глубокое дыхание). Оказание помощи. - Отмена препарата; - промывание желудка; 18 - назначение энтеросорбентов; - назначение солевых слабительных; - коррекция кислотно-основного равновесия. Особенности назначения парацетамола детям. - ННА и, в частности парацетамол, назначаются детям лишь в исключительных случаях; - ректальное введение, предпочтительнее пероральное; - доза 30-70 мг на кг массы тела в сутки (4-6 приемов). - продолжительность применения не более 3 дней. Лекция №7. ПРОТИВОЭПИЛЕПТИЧЕСКИЕ И ПРОТИВОПАРКИНСОНИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА. Противоэпилептические средства - это группа ЛС, которые применяют для предупреждения или уменьшения интенсивности и частоты судорог и соответствующих им эквивалентов, наблюдающихся при приступах различных форм эпилепсии. Формы эпилепсии. 1. Grand mal - большие судорожные приступы, которые характеризуются генерализованными судорожными реакциями, сопровождающимися клонико-тоническими судорогами, потерей сознания, протяжным криком, пеной изо рта. 2. Petit mal – малые судорожные приступы. Сознание утрачивается кратковременно, отмечаются судорожные реакции со стороны отдельных групп мышц. 3. Миоклонус-эпилепсия – при приступах эпилепсии наблюдается подергивание мышц лица, иногда без потери сознания. 4. Психомоторные эквиваленты – приступы расстройства поведения, характеризуются немотивированными и неосознанными поступками, автоматизмами. При эпилепсии может возникать эпилептический статус – это длительные, непрекращающиеся судорожные приступы, подтверждаемые изменениями на энцефалограмме. Симптоматическая эпилепсия – это судорожные реакции, которые периодически возникают после органических повреждений мозга (травмы, инфекции, опухоли, инсульт и др.). Классификация противоэпилептических средств. 1. Препараты, применяемые для предупреждения Grand mal: • 1-го ряда: - натрия вальпроат; - дифенин. • 2-го ряда - фенобарбитал; - карбамазепин. 2. Препараты, применяемые для предупреждения Pеtit mal: • 1-го ряда: - этосуксемид. • 2-го ряда: - натрия вальпроат; 19 - клоназепам. 3. Препараты, применяемые для предупреждения миоклонус-эпилепсии: • 1-го ряда: - натрия вальпроат • 2-го ряда: - клоназепам 4. Препараты, применяемые для предупреждения психомоторных эквивалентов: • 1-го ряда: - карбамазепин • 2-го ряда: - дифенин; - фенобарбитал. 5. Препараты, применяемые для купирования эпилептического статуса: • 1-го ряда: - диазепам • 2-го ряда: - дифенин; - фенобарбитал; - клоназепам. Требования, предъявляемые к противоэпилептическим средствам: - высокая активность при пероральном введении; - большая продолжительность действия; - хорошая всасываемость из ЖКТ; - эффективность при различных формах эпилепсии; - малое количество побочных явлений; - не должны вызывать кумуляции, привыкания, лекарственной зависимости. Механизмы действия. - Угнетают процессы возбуждения нейронов, препятствуют иррадации эпилептогенного очага. - Усиливают тормозные влияния в ЦНС, повышают ГАМК-ергическую передачу. Фармакологическая характеристика противоэпилептические средств. Фенобарбитал. Обладает седативным, снотворным, противосудорожным действием. Механизм действия заключается в снижение проведения возбуждения в синапсах различных структур мозга. Кроме этого, в ЦНС в последнее время были выделены барбитуровые рецепторы, которые стимулируют фенобарбитал. При этом и усиливается чувствительность ГАМК - рецепторов к ГАМК. Дифенин. Механизм действия состоит в снижение иррадиации эпилептических разрядов на мозговые центры и через эфферентные нейроны на мышечную систему, за счет снижения процессов энергообеспечения эпилептического разряда (угнетает НАД – дегидрогеназную активность в митохондриях) в отличии фенобарбитала; практически не изменяет нормальных функций мозга. Карбамазепин. Механизм действия: - снижает количество ц-АМФ в эпилептическом очаге (снижает энергетические процессы); - снижает активность Na–К-зависимой АТФ–азы; - нормализует обмен медиаторов ЦНС (уравновешивает адренергические, катехолергические и холинергические процессы). Особенность применения в карбамазепина – улучшает настроение; (устраняет чувство страха); не затрагивает личностных качеств больного при длительном применении. Натрия вальпроат. Механизм действия: блокирует фермент ГАМК–дезаминазу, который разрушает ГАМК. Это приводит к увеличению количества ГАМК, что в свою очередь угнетает активность чрезмерного возбуждения ЦНС. Особенности действия: - Повышает настроение. - Не оказывает гипнотического эффекта. Побочные эффекты противоэпилептических средств. 1. Диспепсические расстройства (тошнота, рвота, дискомфорт в эпигастрии); 2. привыкание (наиболее выражено у фенобарбитала и дифенина); 3. токсическое действие на кровь: эозинофилия и нейтропения (наиболее выражено у этосуксемида); 20 4. гипнотическое действие: снотворный и седативный эффект (наиболее выражено у фенобарбитала и дифенина); 5. гепатотоксичность (натрия вальпроат); 6. аллергические реакции. Принципы купирования эпилептического статуса. При длительных реакциях применяют: 1. Диазепам для купирования судорожных реакций 2. Внутривенную анестезию гексаналом или тиопенталом натрия 3. В случае неудачи погружают больного в ингаляционный наркоз 4. При необходимости проводят интубацию трахеии с ИВЛ. ПРОТИВОПАРКИНСОНИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА. Болезнь Паркинсона была описана в XVIII в. Этиология до конца не изучена. Считают, что в основе заболевания лежит склероз мозговых артерий с нарушением механизма ауторегуляции функций экстрапирамидной системы. Заболевание характеризуется: - Минус-симптомами: мышечная скованность, бедность движений, нарушение моторной функции организма, трудность сделать первый шаг. - Плюс- симптомами: тремор, кивательные движения головой, непроизвольные мышечные подергивания. В основе патогенеза заболеваниялежит нарушение соотношения между такими медиаторами – дофамином и ацетилхолином. В экстрапирамидной системе наблюдается повышение холинергической и снижение ДОФА-ергической передачи. Классификация противопаркинсонических средств. 1. Средства, оказывающие ДОФА-ергическое влияние. • Предшественники дофамина: - леводопа. • Средства, которые усиливают влияние дофамина в синаптической щели: - мидантан. • Средства, стимулирующие дофаминовые-рецепторы. - бромокриптин. 2. Средства, угнетающие холинергическое влияние: - циклодол. Леводопа. Механизм действия: проникая через ГЭБ, включается в синтез дофамина и нормализует соотношение медиаторов в экстрапирамидарной системе: (рис.) В норме При болезни Паркинсона 21 Неостриатум Черная субстанция + + Спинной мозг + + + + |