Лекция 14 Патология углеводного обмена. Сахарные диабеты
 Скачать 0.57 Mb.
|
Нормализация переваривания и всасывания белковДефицит протеолитических ферментов желудка издавна компенсировался заместительной терапией желудочным соком животных. В случае большего поражения обкладочных клеток, для активации пепсиногена достаточно применять также в качестве заместительной терапии слабые растворы соляной кислоты, иногда применяют комплексные препараты (ацидин-пепсин, абомин, пепсидил). В случае гипосекреции желудка функционального, а не органического (атрофического) генеза, для рефлекторной стимуляции желудочной секреции применяют уже упоминавшиеся средства, раздражающие чувствительные окончания ротовой полости и желудка (например, горечи). Стимуляция секреции протеаз железами желудочно-кишечного тракта, а также поджелудочной железы возможна с помощью стимуляции активности центра блуждающего нерва или имитации его активности прямой (ацеклидин) или косвенной, блокируя холинэстеразу (прозерин, физостигмин) стимуляцией М-холинорецепторов желез. Для заместительной фармакотерапии при дефиците протеаз кишечника в настоящее время применяют многочисленные комплексные ферментные препараты, биогенные препараты слизистой кишечника, поджелудочной железы (фестал, мезим, панзинорм, панкреатин). В случае, когда усвоение (переваривание и всасывание) белков нарушено вследствие только усиленной перистальтики, кроме, естественно, борьбы с причиной (например, с помощью противомикробных препаратов - антибиотиков и сульфаниламидных препаратов "кишечной" группы) при инфекционных энтеритах, сорбентов при токсических энтеритах (энтеросорбент, карболонг, полифепан), для ослабления перистальтики применяют препараты, снижающие тонус или действие блуждающего нерва (средства, угнетающие центр вагуса, М-холиноблокаторы). Нарушения белкового состава плазмы крови. Этиология Гипопротеинемия возникает, главным образом, за счет снижения количества альбуминов, синтезируемых печенью, а так же при протеинурии (потеря белков с мочой). Может быть приобретенной (при голодании, заболевании печени, почек, нарушении всасывания белков) и наследственной. Гиперпротеинемия связана в основном с изменением содержания глобулинов за счет повышения гамма-глобулинов, синтезируемых плазматическими клетками (клетками иммунной системы), а также альфа- и бета-глобулинов, синтезирующихся печенью. Может быть относительной, при «сгущении» крови. Парапротеинемия - появление измененных глобулинов. Например, при миеломной болезни они проходят почечный барьер и в моче определяются как белки Бенс-Джонсона. Диспротеинемия - это нарушение соотношения альбуминов и глобулинов крови (альбумин-глобулиновый клэффициент). Ликвидация гипопротеинэмии, в целом, проводится по тем же направлениям, что и коррекция отрицательного азотистого баланса. Учитывая, что основные клетки, которые синтезируют плазменные белки ‑ это гепатоциты и плазмоциты ("обученные" В-лимфоциты), требуется также коррекция их функции в случае нарушения (рассматривается в разделах "Патология печени" и "Иммунопатология"). Дефициты отдельных плазменных белков обычно не поддаются фармакологической коррекции. Заместительная терапия обычно проводится путем введения донорской плазмы или ее компонентов (см. терапию ДВС-синдрома, гемофилии, иммунодефицитов). Правда, как уже говорилось ранее, для усиления синтеза некоторых прокоагулянтов применяют введение кофермента, участвующего в этом процессе ‑ витамина К (викасол). В случае дефицита церулоплазмина при болезни Вильсона – Коновалова в качестве патогенетической терапии применяют введение соединений, связывающих ионы меди (пеницилламин). При необходимости активировать фибринолиз используют активаторы синтеза плазмина, при избытке ферментной активности плазмы крови (панкреатиты, ДВС-синдром), как указано в соответствующих разделах, используют антиферментные препараты. Нарушение синтеза белка. Нарушения синтеза белка приобретенного характера обусловлены преимущественно следующими причинами. Различные виды алиментарной недостаточности (полное, неполное голодание, отсутствие в пище незаменимых аминокислот, нарушение определенного количественного соотношения между незаменимыми аминокислотами, поступающими в организм). Отсутствие в клетках хотя бы одной незаменимой аминокислоты прекращает синтез белка в целом. Дефицит энергии при гипоксии. Дефицит анаболических гормонов. Избыток катаболических гормонов и факторов (ФНО при лихорадке и опухолях). Опухоли. Дефицит витаминов. Нарушение иннервации вызывает дефицит трофогенов и развитие трофических язв. Нарушение синтеза белка вызывают некоторые антибиотики. Так, "ошибки" в считывании генетического кода могут возникнуть под влиянием стрептомицина, неомицина и других антибиотиков. Тетрациклины тормозят присоединение новых аминокислот к растущей полипептидной цепи (образование прочных ковалентных связей между ее цепями), препятствуя расщеплению нитей ДНК. Изменение активности ферментных систем клеток, участвующих в синтезе белка, носят в основном наследственный характер. Гемоглобинопатии – аномалии, связанные с нарушением механизма синтеза белкового компонента гемоглобина при нормальной структуре гема. Выявлено более 15 видов аномальных молекул гемоглобина, где в альфа- или бета-цепи произошла замена одной из АК. Известно несколько видов мутантных гемоглобинов, где произошла замена остатка гистидина, который связывает железо гема с белковой частью молекулы, на другие АК. Получаются так называемые М-гемоглобины, которые не способны транспортировать кислород. Глютеновая энтеропатия (целиакия) характеризуется нарушением всасывания вследствие иммуноопосредованного воспалительного повреждения слизистой оболочки тонкой кишки, пусковым фактором которого является потребление в пищу пшеничного глютена или родственных белков ржи и ячменя у генетически предрасположенных людей. Повреждающее действие на слизистую оболочку тонкой кишки оказывает глиадин - один из основных компонентов растительного белка глютена. Глиадин связывается со специфическим рецептором энтероцитов, взаимодействует с Т-лимфоцитами. Образующиеся лимфокины и антитела повреждают энтероциты ворсинок. На повреждающее действие глиадина слизистая оболочка отвечает атрофией и инфильтрацией иммунокомпетентными клетками. Ранее считалось, что целиакия – болезнь генетической природы, при которой имеется дефицит ферментов, расщепляющих один из компонентов белка клейковины злаков до аминокислот, из-за чего в организме накапливаются продукты его неполного гидролиза. Фенилкетонурия. Альбинизм. Алкаптонурия. Наследственные энзимопатии, связанные с обменом аминокислот. Фармакологическая коррекция разных типов фенилкетонурии. Алкаптонурия – аутосомно-рецессивная болезнь, на примере которой сэр Арчибальд Гаррод (1909) создал концепцию метаболического блока. Причина заболевания - дефект оксидазы промежуточного продукта распада фенилаланина и тирозина - гомогентизиновой кислоты. В норме фермент n-оксифенилпируватдезоксигеназа в присутствии витамина С, превращает полученный из тирозина n-оксифенилнируват в гомогентизиновую кислоту. Затем, гомогентизиновая кислота должна в почках окислиться в присутствии Fe+2 и глутатиона до 4-малеилацетоуксусной кислоты. Если этот процесс тормозится, то накопление гомогентизиновой кислоты ведет к ее превращению полифенолоксидазой в хиноновые полифенолы, составляющие так называемый «охронозный пигмент», выводимый почками. Это обусловливает потемнение мочи больных на воздухе. Гомогентизиновая кислота ингибирует фермент лизилгидроксилазу, участвующий в синтезе коллагена, а охронозный пигмент (алкаптон) не полностью экскретируется с мочой, откладывается в основном веществе хрящей и других соединительно-тканных образований и делает их хрупкими, что со временем (после 30-ти лет) вызывает кальцификацию и дегенеративный артрит позвоночника, а также крупных суставов конечностей. Первыми проявлениями болезни могут быть пигментация склер и хрящей ушных раковин. Радикально болезнь не лечится. Степень остеохондропатии можно уменьшить, защищая активность лизилгидроксилазы большими дозами аскорбиновой кислоты. Фенилаланин - незаменимая аминокислота. Помимо включения в процесс биосинтеза белков, фенилаланин в печени метаболизируется двумя путями. В норме большая часть фенилаланина превращается в тирозин. Реакция катализируется фенилаланингидроксилазой при участии дигидробиоптерина. Известны две гетерогенные группы наследственных нарушений обмена фенилаланина, сопровождающихся фенилаланинемией: 1) обусловленные дефектом фенилаланингидроксилазы, 2) являющиеся следствием дефектов ферментов, участвующих в синтезе и метаболизме тетрагидробиоптерина. Фенилкетонурия (ФКУ) - наследственное заболевание, обусловленное мутациями в гене фенилаланингидроксилазы (классическая ФКУ). Наиболее частая форма классической ФКУ проявляется характерным симптомокомплексом: умственная отсталость, судорожный синдром, склонность к экземе, нарушение пигментного обмена. От больных исходит специфический «мышиный» запах, обусловленный высоким содержанием фенольных кислот в биологических жидкостях. Эти симптомы появляются в первый год жизни, и больные при отсутствии лечения, как правило, не доживают до 30 лет. В патогенезе симптомов ФКУ основную роль играют нарушения обмена циклических аминокислот: • увеличение концентрации фенилаланина ограничивает транспорт тирозина и триптофана через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) и тормозит синтез нейромедиаторов; • накопление фенилаланина в клетках мозга нарушает реакции синтеза цереброзидсульфатов, участвующих в защите мозга от демиелинизации; • фенилаланин и его производные фенольные кислоты оказывают нейротоксическое действие. Они являются ингибиторами тирозингидроксилазы и триптофангидроксилазы - ключевых ферментов синтеза нейромедиаторов: дофамина, норадреналина, серотонина. Для предотвращения токсического действия фенилаланина и фенилпирувата белковая пища просто заменяется набором аминокислот без фенилаланина. Коферментзависимая гиперфенилаланинемия (вариантная ФКУ) является следствием мутаций в генах, контролирующих метаболизм тетрагидробиоптерина. Тетрагидробиоптерин необходим в реакциях гидроксилирования не только фенилаланина, но также тирозина и триптофана. Поэтому при дефиците этого кофермента нарушается в равной степени метаболизм всех 3 аминокислот. Заболевание характеризуется тяжелой неврологической симптоматикой и ранней смертностью («злокачественная ФКУ»). Данное заболевание поддается фармакотерапии тетрагидробиоптерином. Альбинизм - врождённый дефицит или отсутствие пигмента в коже, волосах, радужке и сетчатке глаза или только в радужке глаза за счёт нарушения обмена тирозина при синтезе меланинов (отсутствие или дефицит тирозиназы). Принято различать генерализованные (кожно-глазные), изолированные (глазные) и смешанные типы альбинизма. Нарушение обмена аминокислот. Патология конечных этапов белкового обмена, роль печени и почек в метаболизме аммиака. Нарушение обмена пуриновых и пиримидиновых оснований. Нарушение переаминированияНедостаточность в организме витамина В6 (фосфорилированная форма витамина В6 - фосфопиродоксаль - является активной группой трансаминаз - специфических ферментов переаминирования между амино- и кетокислотами). Беременность, голодание, заболевания печени, длительный прием сульфаниламидов оказывают тормозящий эффект на синтез витамина В6 и могут послужить основой нарушения обмена аминокислот. Патологическое усиление реакции переаминирования возможно в условиях повреждения печени и инсулиновой недостаточности, когда значительно увеличивается содержание свободных аминокислот. Нарушение синтеза трансаминаз (при белковом голодании). Нарушение гормональной регуляции активности трансаминаз (глюкокортикоиды и тиреоидные гормоны стимулируют трансаминирование). При некрозах отдельных органов (миокард, легкие, ПЖ, печень) наблюдается выход трансаминаз в кровь, что имеет диагностическое значение. Нарушение дезаминированияОслабление может возникнуть вследствие нарушения окислительных процессов в тканях (гипоксия, гиповитаминозы С, В6 (пиродоксин), В2 (рибофлавин), РР (никотиновая кислота)). Понижение активности аминооксидаз вследствие ослабления их синтеза (диффузное поражение печени, белковая недостаточность). Понижение активности аминооксидаз вследствие относительной недостаточности их активности (увеличение содержания в крови свободных аминокислот). Следствием нарушения окислительного дезаминирования аминокислот будет ослабление мочевинообразования, увеличение концентрации аминокислот (гипераминоацидемия) и увеличение выведения их с мочой (аминоацидурия). Гипераминоацидемия - повышение концентрации аминокислот в крови. Аминоацидурия - повышение содержания аминокислот в моче. |