Лекция 14 Патология углеводного обмена. Сахарные диабеты
 Скачать 0.57 Mb.
|
Первичные гиперлипопротеинемии связаны с генетическими нарушениями (например, с недостатком рецепторов ЛПНП).Вторичные гиперлипопротеинемии развиваются при ряде заболеваний (сахарный диабет, нефротический синдром, гипотиреоз и др.) или при применении лекарственных средств, которые повышают уровни атерогенных липопротеинов (тиазидные диуретики, -адреноблокаторы, пероральные контрацептивные средства и др.)Типы гиперлипопротеинемий и их возможные причины.
Наиболее атерогенны II, III, IV типы гиперлипопротеинемий.Изменение содержания холестерола, триглицеридов и липопротеинов плазмы при различных видах гиперлипопротеинемий
Примечание. А--ЛП и А-пре--ЛП - аномальные бета- и пребеталипопротеины; "0", "-", "+" обозначают отсутствие изменений, уменьшение и увеличение; число знаков "+" - примерная степень изменения (малая, средняя и большая). Для оценки атерогенности плазмы крови предложен коэффициент атерогенности Климова (КА), который в норме должен быть ниже 3,5 у.е.:
Нарушения метаболизма холестерина [по Ю.М. Лопухину и соавт., 1983] Тип I. Изменение содержания ХС в организме. Холестериноз (избыточное отложение холестерина в клетках). а) неосложненный (старение в связи с ослаблением стероидогенеза); б) осложненный (атеросклероз). Холестериновые дефициты. а) злокачественные новообразования; б) вирусные инфекции. Тип II. Изменение содержания ХС в плазме крови. Первичные (наследственные) гиперхолестеринемии. а) семейные (дефект рецепторов ЛПНП); б) семейные III типа обусловленные нарушением желчегенеза. Вторичные (приобретенные) гиперхолестеринемии. а) механическая желтуха; б) билиарный цирроз печени; в) сахарный диабет; г) гипотиреоз; д) нефроз; е) гиперглобулинемия (системная красная волчанка и др.); ж) синдром Кушинга; з) гематома; и) беременность. Тип III. Накопление ХС в отдельных органах и тканях (ксантоматоз, ожирение). Ожирение и его виды. Патогенез алиментарного ожирения. Принципы лекарственного снижения аппетита. Симптоматические эндокринные ожирения. Жировое истощение. Ожирение – это увеличение отложения жира в жировых клетках (адипоцитах). Классификация ожирения По этиологии Первичное (алиментарно-конституциональное или экзогенно-конституциональное). Вторичное (симптоматическое). Церебральное ожирение опухоли головного мозга травма основания черепа и последствия хирургических операций синдром пустого турецкого седла травмы черепа воспалительные заболевания (энцефалит и др.) Эндокринное ожирение гипофизарное гипотиреоидное климактерическое надпочечниковое смешанное Ожирение на фоне психических заболеваний и/или приема нейролептиков По типу отложения жира Генерализованное и местное. Андроидное (по мужскому типу). Гиноидное (по женскому типу). По характеру жировой ткани Гипертрофическое (увеличение размера жировых клеток). Гиперпластическое (увеличение количества жировых клеток). Смешанное. По степени (нормальная масса тела рассчитывается разными способами по индексу Брока = (рост, см – 100) 10%; индексу Кетле – рассчитывается как отношение массы тела к росту возведенному в квадрат, в норме он не должен превышать 25; по таблицам). Степень ожирения рассчитывается как отношение должной массы тела к измеренной и умноженное на 100%: 15 - 29% 30 - 49% 50 - 99% 100% и выше Первичное ожирение (или алиментарно-конституциональное) развивается при избытке поступающей в организм с пищей энергии по сравнению с ее расходом. Патогенез первичного ожирения Алиментарный дисбаланс (избыточная энергетическая ценность питания) – ведущий фактор первичного ожирения. Контроль за отложением энергетических субстратов - жиров (триацилглицеринов - ТАГ) в адипоцитах и их мобилизацией происходит с участием гормонов. После еды при увеличении концентрации глюкозы в крови синтез жиров под влиянием инсулина в адипоцитах увеличивается. Инсулин в адипоцитах активирует следующие процессы: транспорт глюкозы в клетки; реакции гликолиза и пентозофосфатного пути, необходимые для синтеза жирных кислот и α-глицерофосфата; поступление жирных кислот в клетки под действием ЛП-липазы и их синтез из продуктов распада глюкозы; синтез жиров; ингибируется липолиз (в результате дефосфорилирования гормончувствительной липазы при участии инсулина). Поэтому отложению жира способствует прием пищи, богатой жирами и углеводами. При первичном ожирении возможен функциональный гиперинсулинизм. Нарушение регуляции чувства голода и насыщения Количество потребляемой пищи зависит от регуляции чувства голода и насыщения, которые определяются концентрацией в крови глюкозы и гормонов пищеварительного тракта, которые инициируют чувство насыщения (холецистокинин-панкреозимин, нейротензин, бомбезин). Выделяясь в кровь при поступлении пищи в пищеварительный тракт, они возбуждают центр насыщения (вентро-медиальные ядра гипоталамуса) и тормозят центр голода (латеральные ядра гипоталамуса). Аналогичные эффект вызывает растяжение желудка пищей и возбуждение его рецепторов вазоактивным интерстициальным полипептидом, холецистокинином-панкреозимином. При первичном ожирении нарушается выработка данных веществ, а желудок растянут (имеет большой объем), поэтому требуется значительный объем пищи для возбуждения его рецепторов растяжения. Может страдать периферический механизм (снижение чувствительности рецепторов желудка и гипоталамуса к гормонам пищеварительного тракта). Генетические различия метаболизма у тучных и худых людей. Генетически детерминированная разница в функционировании бесполезных циклов: эти циклы состоят из пары метаболитов, превращаемых друг в друга с помощью двух ферментов. Одна из этих реакций идет с затратой АТФ. Если эти субстраты превращаются друг в друга с одинаковой скоростью, то происходит «бесполезный» расход АТФ и, соответственно, источников энергии, например жиров. У людей, склонных к ожирению, вероятно, имеется более прочное сопряжение дыхания и окислительного фосфорилирования, т.е. более эффективный метаболизм. У людей возможно разное соотношение аэробного и анаэробного гликолиза. Анаэробный гликолиз как менее эффективный «сжигает» гораздо больше глюкозы, в результате снижается ее переработка в жиры. Наследственность Ген ожирения (obesegene) обнаружен у человека и других млекопитающих. Одиночные мутации в этом гене приводят к избыточной массе тела. Продуктом экспрессии гена ob является белок ob (или «лептин», от греч. leptos - тонкий), он секретируется в кровь адипоцитами. Одним из органов-мишеней белка ob является центральная нервная система (ЦНС), через которую гормон осуществляет свое действие. Белок ob увеличивает энергетический обмен, потребление кислорода, температуру тела, двигательную активность, снижает потребление пищи уменьшается масса тела вследствие снижения количества жиров в организме. Нарушение чувствительности к липолитическим гормонам: адреналин, глюкагон, СТГ, тироксин. Психологический фактор – удовольствие от приема пищи, обусловленное выработкой эндорфинов и энкефалинов. Культурный фактор – национальные и семейные традиции питания, например, пища, богатая жирами в северных районах, привычки «заедать» просмотр кинофильма, чтение книг, работу на компьютере. Теории ожирения Глюкостатическая теория – повышенное потребление пищи обусловлено снижением чувствительности глюкорецепторов центра насыщения. Липостатическая теория - повышенное потребление пищи обусловлено повышением в крови концентрации жирных кислот и стимуляции ими центра голода. Концентрация ЖК в плазме повышается при голодании (мобилизация ЖК из адипоцитов), а также при приеме пищи, богатой жирами. Патогенетическая терапия первичного ожирения Первичное ожирение, прежде всего, лечится препаратами, понижающими аппетит (анорексики). В основном, это препараты, восполняющие дефицит адренорецепции на уровне стимуляции центра насыщения и последующего угнетения им центра голода (мазиндол, фенамин, дезопимон). Данная группа препаратов ‑ центральных адреномиметиков обычно не лишена и периферического подобного действия, за счет чего из-за усиленного гликогенолиза возникает гипергликемия, которая сама по себе снижает аппетит. Правда, гипергликемия и последующая секреция инсулина несколько усилят липогенез, однако последнее компенсируется адреномиметическим липолитическим действием упомянутых препаратов на уровне адипоцита. Из этих же соображений при ожирении показано назначение других препаратов, усиливающих “сжигание жира”, активаторов липолиза - веществ, усиливающих метаболические процессы. Другой подход к снижению аппетита – угнетение центра голода за счет высвобождения серотонина в центральной нервной системе (фенфлурамин), кроме того, данная группа препаратов усиливает и липолиз. Кроме этого применяются слабительные и набухающие средства (целлюлоза, агар). Вторичное ожирение (или симптоматическое ожирение) - это тип ожирения, которое развивается в результате какого-то основного заболевания (чаще всего эндокринного). Гипофизарное ожирение(болезнь Иценко-Кушинга, центральный гиперкортицизм) развивается в результате гиперпродукции гипофизом (чаще всего вследствие базофильной аденомы гипофиза) адренокортикотропного гормона (АКТГ) стимулирует выработку глюкокортикоидов (в пучковой зоне коры надпочечников) и половых гормонов (в сетчатой зоне коры надпочечников). Характерно лунообразное багрово-красное лицо, гипертрихоз, стрии, увеличение АД, гипергликемия. Ожирение носит диспластических характер (верхняя половина туловища и лицо при худых конечностях). Глюкокортикоиды вызывают гипергликемию избыток глюкозы утилизируется преимущественно инсулинзависимыми тканями (например, жировой), особенно теми, в которых много рецепторов к инсулину (верхняя половина туловища и лицо) избыток поступившей в адипоциты глюкозы превращается в триглцериды и откладывается. Надпочечниковое ожирение (синдром Иценко-Кушинга, первично-гландулярная форма гиперкортицизма) развивается при повышенной продукции глюкокортикоидов (вследствие опухоли пучковой зоны коры надпочечников) АКТГ снижается по принципу обратной связи. Наблюдается одностороннее увеличение одного надпочечника при гипотрофии другого. Гипотиреоидное ожирение- следствие недостаточности функции щитовидной железы синтезировать тироксин и трийодтиронин (нет или значительно снижен катаболический эффект тиреоидных гормонов). Ожирение при опухоли -клеток островкового аппарата поджелудочной железы(секретирующая инсулинома) – развивается вследствие избытка инсулина, который тормозит липолиз и стимулирует липогенез. Характерна гипогликемия. Гипоовариальное и климактерическое ожирение- результат снижения секреции половых гормонов → снижение основного обмена преобладание анаболических процессов. Снижение секреции гонадотропинов (обладающих липотропным действием) → снижение процессов липолиза. Ожирение при адипозогенитальной дистрофии- заболевание, связанное с поражением гипоталамо-гипофизарной системы (внутриутробная инфекция (токсоплазмоз), перинатальная травма, инфекции (скарлатина, вирусные инфекции, туберкулез) и травматические поражения мозга, опухоли (краниофарингиома, хромофобная аденома), тромбозы, эмболии, кровоизлияния) и характеризующееся недоразвитием половых желез и ожирением. При поражении гипоталамуса происходит повреждение или раздражение его паравентрикулярных и вентромедиальных ядер, что ведет к резкому повышению аппетита с последующим развитием ожирения. Вследствие поражения гипоталамуса снижается гонадотропная функция гипофиза. Это в свою очередь приводит к гипогонадизму с последующим изменением высшей нервной деятельности и развитием ожирения. Рис 15.8. Нарушение регуляторных механизмов при адипозогенитальной дистрофии [по В.В. Потемкину, 1986] Патогенетическая терапия вторичного ожирения Вторичные ожирения при гипотиреозе лечатся аналогами тироксина, ожирения при гипогонадизмах (гипоовариальное, климактерическое, евнухоидное) ‑ коррекцией соответствующими полу половыми гормонами (эстрогенами или андрогенами); кушингоидные ‑ снижением уровня секреции глюкокортикоидов (метирапон, митотан), или уменьшением их периферического действия антагонистами на уровне рецепторов (мифепристон). Фармакотерапия жирового истощения зависит от причины, ее вызвавшей: психогенная анорексия требует коррекции функции нервной системы седативными и антидепрессантами, тиреотоксикоз ‑ антитиреоидными средствами и т. д. Но в любом случае для усиления липогенеза будет эффективна терапия глюкозой и инсулином ‑ пока единственным доступным гормональным препаратом, усиливающим липогенез. Ранее предпринимались попытки увеличить количество жиров путем блокады липолиза ингибиторами ферментов (довольно токсичными препаратами мышьяка), однако, в настоящее время они оставлены из-за возможных побочных эффектов. С целью повышения аппетита издавна применяют рефлекторную стимуляцию центра голода с рецепторов ротовой полости (горечи) или путем снижения уровня глюкозы в крови (инсулином). Нарушения метаболизма у людей, страдающих ожирением У людей с избыточным количеством жировой ткани имеются следующие общие отклонения от нормального обмена веществ: снижена толерантность к глюкозе (может восстанавливаться при снижении массы тела); гипертриглицеридемия в результате гиперлипопротеинемий II-V типов, чаще всего повышена концентрация ЛПОНП и ЛПНП; гиперинсулинемия; снижена продукции гормона роста. Нарушение клеточного метаболизма липидов. Жировая инфильтрация органов. Жировая инфильтрация - избыточное отложение жиров в тканях, не относящихся к жировой (чаще печень). Виды жировой инфильтрации: Алиментарная. Эндогенная. Алипотропная. Анизотропная. Положительный эффект при жировой инфильтрации печени дает введение донаторов метильных групп: метионин, В15, В12, холин. Этиология и патогенез атеросклероза. Теории его возникновения. Стадии развития атеросклероза и осложнения. Современные подходы к фармакотерапии атеросклероза. Атеросклероз («athere» - кашицеобразная масса (греч.), «sclerosis» – твердый) - хроническое заболевание, характеризующееся поражением стенки артериальных сосудов, в основе которого лежит нарушение липидного обмена, отложение в сосудистой стенке жировых масс (ХС) с утолщением и деформацией стенки. Основная причина смерти: ишемическая болезнь сердца (60% мужчин и 41% женщин), ишемическая болезнь мозга (25% мужчин и 39% женщин, 1991). Стадии атеросклероза Долипидная стадия - создаются условия для проникновения липидов в интиму, обнаруживаются очаговые микроповреждения эндотелия (повышения проницаемости), изменения интерстициальной ткани (расширение межклеточных каналов), клеточных структур (набухание), эластолиз (деструкция эластических мембран с накоплением холестерина). Все это способствует в дальнейшем липоидной инфильтрации внутренней поверхности артерий. Продолжительность стадии зависит от способности протеолитических и липолитических ферментов, находящихся в интиме, растворять и выводить продукты нарушенного обмена. Стадия липоидоза (жировые пятна и полоски) начинается с накопления в интиме ЛПНП в комплексе с иммуноглобулинами, а также фибрина, образования комплексов атерогенных липопротеинов с глюкозаминогликанами интерстициальной ткани, что сочетается с изменением аминокислотного состава эластина и ведет к набуханию эластических волокон, фрагментации внутренней эластической мембраны, разволокнению и набуханию внутренней оболочки сосудов. При этом активизируются гладкомышечные клетки интимы и макрофаги, которые начинают поглощать липиды и трансформироваться в ксантомные (пенистые) клетки. Стадия липосклероза проявляется разрастанием молодой соединительной ткани в участках отложения липопротеидов, созревание соединительной ткани ведет к образованию фиброзных бляшек. Вследствие нарушений эндотелия на поверхности интимы в местах скопления липидов может произойти агрегация тромбоцитов или выпадение нитей фибрина, что, вместе взятое, является началом фибропластического процесса. Дальнейшее прогрессирующее накопление липидов может быть обусловлено тем, что причины, его вызвавшие, не смогли быть устранены и продолжают оказывать свое действие. В результате этого изменяется метаболизм гладкомышечных клеток сосудов, и они теряют способность утилизировать поступающие жиры, которые по мере гибели клеток попадают в окружающие ткани, где они располагаются в основном веществе и вдоль эластических волокон. Высвободившиеся липиды, фибриноген пропитывают бляшку, а выпавший фибрин оказывает фибропластическое, склерозирующее действие. Возникает типичная фиброзная бляшка, состоящая из бедной клеточными элементами грубой соединительной ткани, эластических волокон и того или иного количества жировых масс с кристаллами холестерина в центре. Стадия атероматоза (осложненная бляшка) характеризуется распадом в зоне бляшки липоидов, коллагеновых волокон, а также мышечных и ксантомных клеток. В результате образуется полость, содержащая жиро-белковый детрит (атероматозные массы) и отделенная от просвета сосуда прослойкой соединительной ткани, которая играет роль покрышки бляшки. Прогрессирование атероматоза приводит к осложненным поражениям сосудов - кровоизлияниям в бляшку, разрушению ее покрышки и изъязвлению. Выпадающий при этом в просвет сосудов детрит может стать источником эмболии, а сама атероматозная язва - служить основой для образования тромбов. Стадия атерокальциноза - отложение солей кальция в атероматозные массы, межуточное вещество и фиброзную ткань (петрификация). Атеромы локализуются в коронарных, подвздошных, бедренных, сонных, мозговых артериях, аорте, почечных артериях. Атеромы вызывают стенозы (сужение просвета сосуда) и окклюзии (закупорку сосуда) артерий, что приводит к нарушениям гемодинамики в дистальном артериальном русле, ишемии и гипоксии органов и тканей. При осложненных атеромах развиваются тромбозы и эмболии. Этиология и патогенез атеросклероза Условно все многообразие теорий развития атеросклероза можно разделить на две группы: Развитие атеросклероза обусловлено факторами, находящимися в плазме крови (липиды, липопротеины, холестерин, фибрин). Причина атеросклероза - в клеточных, соединительнотканных и других структур артериальной стенки, наступающих под воздействием различных факторов. В изучении атеросклероза можно выделить 4 этапа фундаментальных исследований, в каждом из которых доминировала идеология лидирующей в тот период научной дисциплины: Этап патоморфологических исследований, длившийся с конца XIX века до 40-х годов XX века. Биохимический этап, пик в развитии которого наблюдался в 40-60-х годах XX века. Этап клеточной биологии, получивший развитие в 70-80-е годы. Этап молекулярной биологии и клеточной генетики, который является определяющим направлением в настоящее время. Инфильтрационно-комбинационная (холестериновая) теория атеросклероза Н.И. Аничкова [1915, 1935] базируется на положении, согласно которому основная часть энергетических потребностей артериальной стенки, особенно ее бессосудистых структур (интимы и внутренней трети медии), восполняется за счет липидов плазмы крови. Делается допущение, что плазменные липиды поступают в сосудистую стенку путем просачивания (инфильтрации) плазмы в направлении от эндотелия к адвентиции. Предполагается также, что в норме липиды просачивающейся плазмы проходят без задержки в адвентицию и удаляются через систему лимфатических сосудов. Однако, когда количество липидов велико, они накапливаются в сосудистой стенке, вызывая развитие липидоза.. Весомым подтверждением холестериновой концепции заболевания являются случаи гомозиготной гиперхолестеринемии, при которой тяжелейший атеросклероз развивается в юношеские и даже детские годы, и только снижение уровня холестерина в крови, каким бы путем оно ни достигалось, спасает больных от инфаркта миокарда и неминуемой гибели. Фибриновая теория Рокитанского [1852] - вследствие отложения фибрина на поверхности артерий и происходит, собственно, образование бляшек и сужение сосуда, т.е. атеросклеротическая бляшка состоит из веществ, циркулирующих в крови, и, в первую очередь, - из фибрина. Рокитанский не придавал значения липидам плазмы крови в патогенезе атеросклероза, и в этом заключается недостаток его относительно справедливой гипотезы. Тромболипидная теория [J. Duguid,1946; I. Mustard, 1961] - липиды, накопившиеся в артериальной стенке, каким-то образом «притягивают» к себе фибрин, а последний, в свою очередь, обладает способностью захватывать липиды; допускается также возможность заноса липидов тромбоцитами, задерживающимися между нитями фибрина на поверхности сосуда. Перекиси липидов ингибируют в эндотелиальных клетках артерий фермент простациклин-синтетазу развивается локальная недостаточность простациклина при сравнительно высоком содержании тромбоксана агрегация тромбоцитов на поверхности эндотелия, что способствует развитию атеросклероза. Теория повреждения эндотелия артериальной стенки - эндотелий играет роль защитного барьера в отношении атеросклероза и не играет активной роли в накоплении липидов и липопротеинов в артериальной стенке; только повреждение эндотелия вследствие воздействия гемодинамических факторов (кровяное давление, турбулентность потока крови, ее боковое давление), токсинов (никотин, некоторые лекарственные препараты), воспалительных процессов (вирусных, бактериальных, иммунологических), образования тромбов способствует проникновению макромолекулярных соединений из плазмы крови в артериальную стенку и только в местах ее повреждения Перекисная теория придает значение перекисям липидов, образующимся в результате свободнорадикального окисления ненасыщенных жирных кислот, а также образующейся гидроперекиси холестерина. Предполагается, что проникновение липопротеинов, содержащих окисленные фосфолипидные ацилы и гидроперекиси холестерина, в стенку сосуда или образование перекисей липидов в самой стенке могут вызвать первичное повреждение интимы и усилить течение атеросклеротического процесса. Моноклональная теория E. Benditt [1974] рассматривает атеросклеротическое поражение как доброкачественную опухоль, вызванную вирусами или химическими веществами окружающей среды, поскольку для атеросклеротических поражений характерна пролиферация гладкомышечных клеток, рост количества коллагена, эластина и самой бляшки в целом. Мембранная теория R. Jackson и Л. Gotta [1976] объясняют причину пролиферации гладких мышечных клеток. Поступление в клетку избыточного холестерина снижает жидкостность мембраны для поддержания жидкостного состояния мембраны клетка увеличивает синтез жирных кислот, с помощью которых эстерифицирует избыток холестерина эфиры холестерина, в отличие от неэстерифицированной его формы, не включаются в фосфолипидный бислой мембраны и могут рассматриваться как защитная для клетки форма избыточного холестерина. Если способность клетки синтезировать жирные кислоты и эстерифицировать холестерин исчерпана, то начинается пролиферация гладкомышечных клеток, чтобы утилизировать избыток холестерина на построение мембран вновь образующихся клеток. Аутоиммунная теория А.Н. Климова и др. (1980-1995), инициацию атеросклероза вызывают не столько липопротеины, сколько аутоиммунные комплексы, содержащие липопротеины в качестве антигена. Аутоиммунные комплексы имеют особенности: вызывают повреждение эндотелия ускоряют проникновение липопротеинов в сосудистую стенку; продлевают циркуляцию липопротеинов в крови и задерживают окисление и экскрецию холестерина с желчью способствуют развитию гиперлипопротеинемии; откладываясь и фиксируясь в стенке артерий, оказывают цито-токсическое действие. Вирусная гипотеза - у больных атеросклерозом наблюдаются специфические изменения, характерные для инфекционного мононуклеоза, вызываемого вирусом Эпштейна-Барр. Причем только этот вирус обусловливает альтерацию эндотелия сосудов, пролиферацию гладкомышечных клеток и различные иммунопатологические сдвиги Факторы, повышающие риск заболеваний, связанных с атеросклерозом [Россия, 1996]
Современные факторы профилактики и лечения Рыбные продукты (содержат жирные -кислоты). Алкоголь (20-30 г этанола, 50 г водки, 200 г сухого вина, бутылка пива). Чеснок (алликор, аллисат). Витамин Е. Аспирин. Фармакотерапия атеросклероза Угнетение биосинтеза липопротеинов и холестерина в печени (ловастатин, симвастатин). Уменьшение всасывания холестерина в кишечнике (холестирамин, бетаситостерин) за счет связывания желчных кислот, что препятствует образованию мицеллярных комплексов, в составе которых должен был всасываться холестерин. Активация метаболизма холестерина в эндотелии сосудов и печени и уменьшения его синтеза в печени (клофибрат, гемфиброзил). Нормализация метаболизма холестерина в сосудистой стенке включает назначение сосудорасширяющих препаратов прямого и косвенного действия (расширение vasa vasorum) и усиливающих сгорание самого холестерина а также его предшественника ацетилкоэнзима А и опасных метаболитов холестерина (опасных, как агентов, повреждающих мембраны клеток интимы, и как субстрата для синтеза холестерина) - кетоновых тел (никотиновая кислота). Снижение проницаемости клеток интимы для холестерина достигается разными путями: назначения антибрадикининовых препаратов (пармидин), антиоксидантов (токоферол), усиления этерифицирования холестерина, что делает молекулу менее липофильной (донатор метильных групп для холиновой "головки" лецитина - метионин). Четвертый подход – усиление экскреции холестерина с желчью (линетол, арахиден). В ходе борьбы с атеросклерозом надо помнить, что, несмотря на опасность с точки зрения действия на интиму сосудов, холестерин необходим как составная часть любой мембраны (для придания ей твердостных, кристаллических свойств), а также как субстрат для синтеза желчных кислот, стероидных, в частности - половых гормонов. Поэтому, состояние длительной и выраженной гипохолестеринемии может также иметь нежелательные побочные последствия. Лекция № 17 Патология водно-солевого обмена Водно-электролитный обмен - это совокупность процессов поступления, всасывания, распределения и выделения из организма воды и электролитов. Он обеспечивает постоянство ионного состава, кислотно-основного равновесия и объема жидкостей внутренней среды организма. Ведущую роль в нем играет вода. Функции воды: внутренняя среда организма; структурная; всасывание и транспорт веществ; участие в биохимических реакциях (гидролиз, диссоциация, гидратация, дегидратация); конечный продукт обмена; выделение при участии почек конечных продуктов обмена. Распределение воды: Внеклеточное пространство - 27%: экстравазальная жидкость - 19-21%, (жидкость соединительной ткани - 4-5%, костной - 4-5%, интерстициальная - 10-12%); интравазальная жидкость - 5-7%, (жидкость кровеносных сосудов - 4-5%, лимфатических сосудов - 1-2%) Трансцеллюлярная жидкость - 1-2% (плевральная, брюшной полости, суставов, ликвор, секреты желез). Внутриклеточное пространство – 71-72%. В среднем вода составляет 45-65% от массы тела, но содержание ее в организме варьирует в зависимости от органов и тканей. Мозг – 70-84%, почки – 82%, сердце и легкие – 79%, мышцы – 76%, кожа – 72%, печень – 70%, костная ткань – 10%. Вода, которая поступает алиментарным (с пищей) путем называется экзогенной, а образовавшаяся в качестве продукта биохимических превращений – эндогенной. Содержание воды регулируется чувством жажды (гиповолемия и гиперосмолярность). Обычно суточная потребность человека в жидкости не превышает 2,5 л. Этот объем складывается из воды, входящей в состав пищи (около 1 л), питья (примерно 1,5 л) и оксидационной воды, образующейся при окислении главным образом жиров (0,3-0,4 л.). Минимальная потребность организма в воде складывается из 400-500 мл - потери с потом, 400-500 мл - испарение из легких, 500 мл - выведение осмотических веществ. Всего - 1500 мл, меньше - обезвоживание. Резервы воды – это метаболическая вода (200 мл) и выделение воды из депо, например, печень (500 мл). Потеря 10% воды - опасна, 20% - несовместима с жизнью. Без воды можно прожить 7-10 дней. Это зависит от характера питания - белковая пища требует дополнительное поступление воды, так как образуется большое количество метаболитов (мочевина и др.), для выведения, для выведения которых необходима жидкость. У детей до 1 года слабо выражены процессы концентрации воды в почках и поэтому для выведения избытка солей необходимо дополнительное введение жидкости, а если учесть, что обменные процессы у ребенка выше в два раза, то функциональные резервы воды в 3-4 раза меньше, чем у взрослого. Следовательно, максимальный срок выживания детей без воды - 2 дня. Поэтому при переводе на искусственное питание необходимо добавлять воду, так как повышается количество солей, что ведет к повышению температуры тела - солевой лихорадке. Избыточное потребление воды могут обуславливать: Национальные особенности (немцы - пиво). Характер питания - определенная пища (избыток соли, белка, которые "тянут" за собой воду). Избыточное потребление воды для регуляции температурного гомеостаза. "Отработанная жидкость" выводится через почки (1,5 л), путем испарения с потом (0,6 л) и выдыхаемым воздухом (0,4 л), с калом (0,1). В дистальном отделе канальцев почки осуществляется факультативная реабсорция воды и Na+. Условия поддержания водно-солевого гомеостаза Постоянство внутриклеточных и внеклеточных объемов, которое поддерживается водой и электролитами (Na, K, Cl, P и белков). Постоянство внутренней среды включает понятия: Изоволемия - постоянство объема внеклеточной жидкости. Изоосмия - постоянство осмотического давления. Изогидрия - постоянство активной реакции среды (рН). Постоянство рН. Поддержание рН обеспечиваетсяФизико-химическими механизмами – буферными системами: внеклеточными (гемоглобиновая и бикарбонатная) и внутриклеточными (фосфатная и белковая). Физиологическими механизмами. Гормональная регуляция водно-электролитногого обмена Антидиуретический гормон (АДГ, вазопрессин). Осморецепторы гипоталамуса реагируют на увеличение осмолярности внеклеточной жидкости и увеличивают синтез АДГ в гипоталамусе, который поступает в нейрогипофиз, а затем в кровь. АДГ активирует гиалуронидазу, которая действует на гиалуроновую кислоту увеличение проницаемости эпителия почечных канальцев увеличение реабсорбции воды и снижение осмолярности плазмы. Гипокалиемия и гиперкальциемия снижает чувствительность рецепторов к вазопрессину, и вызывает полиурию. Снижение секреции АДГ вызывают тиреоидные гормоны (а при гипофункции щитовидной железы секреция вазопрессина усиливается, что ведет к задержке воды и отекам). Альдостерон – минералокортикоид, выделяется корой надпочечников. Основным регулятором его секреции является ренин-ангиотензин-альдостероновая система (РААС). Из рис. 17.1. видно, что при снижении давления крови в клубочках или ишемии юкстагломерулярного аппарата (ЮГА) снижается растяжимость клеток ЮГА и происходит выброс ренина. Ренин действует на ангиотензиноген, превращая его в ангиотензин I. Под действием ангитензин-конвертазы (ангиотензин-превращающего фермента) ангиотензин I превращается в ангиотензин II, а тот стимулирует секрецию альдостерона. Возможно прямое действие на секрецию альдостерона через стимуляцию волюморецепторов при снижении объема циркулирующей крови (ОЦК). Альдостерон увеличивает реабсорбцию натрия в дистальных почечных канальцах, что ведет к увеличению реабсорбции воды. Альдостерон, кроме того, стимулирует всасывание натрия в кишечнике, а за ним всасывается вода (это объясняет любовь некоторых употреблять пиво с солью). Подобным действием обладают стероидные гормоны: глюкокортикоиды в больших дозах, женские и мужские половые гормоны. Особенности действия глюкокортикоидов - в физиологических дозах это мощные диуретики, они стабилизируют почечную мембрану и препятствуют действию АДГ. Натрийуретическим свойством обладают также простагландины, медуллин. Натрийуретический гормон (НУГ, натрийуретический фактор предсердия, предсердный натрийуретический пептид) выделяется клетками предсердий, усиливает фильтрационную способность клубочков, обеспечивает увеличение фильтрации воды и выводит натрий и воду из организма. НУГ уменьшает синтез ренина и выброс альдостерона. НУГ снижает выброс АДГ. Вызывает прямую вазодилатацию. Паратгормон вырабатывается в паращитовидных железах, он усиливает резорбцию кальция из кости и увеличивает его концентрацию в крови, накапливает фосфор в костях, снижая его концентрацию в крови (рис. 17.2., правая часть). Активация рецепторов глюкокортикоидов на остеокластах увеличивает чувствительность этих клеток к действию паратгормона. Тиреокальциотонин (кальцитонин) вырабатывается в щитовидной железе, тормозит остеокласты и снижает концентрацию кальция в крови, увеличивая концентрацию фосфора (рис. 17.2., верхняя правая часть). При снижении осмолярности плазмы крови включаются механизмы, представленные на рис. 17.3. Снижение объема циркулирующей крови (ОЦК), например, при кровопотере, запускает цепь реакций, указанных на рис. 17.4. Виды, этиология и патогенез дисгидрий. Принципы фармакологической коррекции. Единой общепринятой классифиации нарушений водно-электролитного баланса не существует. Прежде всего, принято делить эти нарушения в зависимости от изменений объема воды: Положительный водный баланс: гипергидратация; отеки. Отрицательный водный баланс (гипогидратация). Каждая из форм подразделяется на: Экстрацеллюлярную (например, при гипоальдостеронизме гипоосмолярная гипогидратация). Интрацеллюлярную; Тотальную (например, при сахарном диабете гиперосмолярная гипогидратация). Комбинированную, когда в одном секторе гипергидратация, в другом гипогидратация (например, при употреблении алкоголя тормозится выработка АДГ (отсюда - полиурия), и развивается внутриклеточная гипогидратация (жажда, соль) и внеклеточная – гипергидратация (с отеками). В зависимости от осмотической концентрации гипер- и гипогидратации подразделяют на: изоосмолярную; гипоосмолярную; гиперосмолярную. Гипогидратация (дегидратация или эксикоз) - недостаточное поступление либо избыточное выделение жидкости. Изоосмолярная возникает при острой кровопотере, плазмопотерях при обширных ожогах, т.е. когда теряется изотоническая жидкость. Гиперосмолярная развивается в результате потери воды, превышающей ее поступление и эндогенное образование (потеря воды происходит с небольшой потерей электролитов) при сильном потении, гипервентиляции, поносе, полиурии, если утраченная жидкость не компенсируется питьем. Большая потеря воды с мочой бывает при так называемом осмотическом диурезе. Гиперосмолярная дегидратация значительно легче возникает у грудных детей, чем у взрослых. В грудном возрасте большие количества воды почти без электролитов могут теряться через легкие при лихорадке, умеренном ацидозе и в других случаях гипервентиляции. Кроме того, у грудных детей недостаточно развита концентрационная способность почек. Преобладание потери воды над выделением электролитов приводит к увеличению осмотической концентрации внеклеточной жидкости и передвижению воды из клеток в экстрацеллюлярное пространство, что приводит к обезвоживанию клеток, которое вызывает мучительное чувство жажды, усиление распада белка, повышение температуры. Гипоосмолярная развивается в тех случаях, когда организм теряет много жидкости, содержащей электролиты, а возмещение потери происходит меньшим объемом воды без введения соли, при повторной рвоте, поносе, сильном потении, полиурии (несахарный и сахарный диабет, патология почек), если потеря воды (или гипотонических растворов) частично восполняется питьем без соли. Из гипоосмотического внеклеточного пространства часть жидкости устремляется в клетки, что приводит к развитию внутриклеточного отека. Чувство жажды при этом отсутствует. Потеря воды сопровождается нарастанием гематокрита, что приводит к повышению вязкости крови и нарушения микроциркуляции. Уменьшение объема циркулирующей крови ведет к уменьшению минутного объема сердца, а, следовательно, и к экстраренальной почечной недостаточности. Объем фильтрации резко падает, развивается олигурия. Гипергидратация - избыточное поступление либо недостаточное выделение жидкости. Изосмолярная возникает при вливании больших количеств физиологического или рингеровского раствора в эксперименте или больным в послеоперационном периоде. Изоосмолярная гипергидратация не вызывает перераспределения жидкости между внутри- и внеклеточными фазами, осмотические свойства которых не изменены. Увеличение общего объема воды в теле совершается за счет внеклеточной жидкости, отсюда развитие гипертензии. Гипоосмолярная (или водное отравление) возникает при избыточном накоплении воды без соответствующей задержки электролитов. при проведении перитонеального диализа против гипоосмотического раствора, когда поступление воды превосходит способность почек к ее выделению, что имеет место при повышенной продукции АДГ (синдром Пархона, разбавленной гипонатрийемии) или олигоанурии (при острой почечной недостаточности). в результате внутривенного вливания больших количеств изотонического раствора глюкозы, которая быстро потребляется клетками. При водном отравлении вначале падает осмотическая концентрация внеклеточной жидкости благодаря ее разведению избытком воды. Осмотический градиент между "интерстицием" и клетками обуславливает передвижение части межклеточной воды в клетки и их набухание. Объем клеточной воды может повышаться на 15%. Гиперосмолярная возникает при введении гипертонических растворов в объемах, превышающих возможность достаточно быстрого выделения их почками, например, при вынужденном питье морской воды. При этом происходит передвижение воды из клеток во внеклеточное пространство, ощущаемое как тяжелое чувство жажды. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||