|
Учебник А.Н. Окороков Диагностика болезней внутренних органов(том 4, кровь). Учебник А.Н. Окороков Диагностика болезней внутренних органов(то. Литература 2001 удк 616. 1. 4 I ббк 54. 1 I
Наследственные гемолитические анемии, обусловленные изменением активности ферментов эритроцитов
Глюкоза является главным источником энергии для эритроцитов. После проникновения в эритроцит она подвергается метаболизму по пути анаэробного гликолиза (цикл Эмбдена-Мейергофа) или по пути пентозного цикла (гексозомонофосфатный цикл). Наследственные гемолитические анемии, обусловленные снижением активности ферментов эритроцитов, наиболее часто связаны с дефицитом ферментов, участвующих в гликолизе, пентозном цикле или в системе глютатиона. В настоящее время описано более 20 эрит-роцитарных ферментопатий. Далее описаны наиболее частые и важные энзимопатии.
Анемия, обусловленная дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы
Анемия, обусловленная дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидроге-назы (Г-6-ФД) — наиболее распространенная эритроцитарная энзи-мопатия. Дефицит Г-6-ФД в эритроцитах наблюдается более чем у 300 млн людей на земном шаре.
В эритроцитах фермент Г-6-ФД катализирует реакцию:
Г-6-ФД + НАДФ* 2=s6-фосфоглюконат + НАДФ • н
Ы
Диагностика болезней системы крови
Структурный ген и ген-регулятор, обусловливающие синтез Г-6-ФД, располагаются на Х-хромосоме. Недостаточность Г-6-ФД передается по наследству как неполностью доминантный признак, сцепленный с полом. Активность фермента у мужчин-носителей дефекта активность фермента обычно ниже 10% от нормы. У женщин с гомозиготным носительством дефекта активность фермента в эритроцитах отсутствует, у женщин с гетерозиготным носительством дефекта активность фермента составляет около 50%.
В настоящее время наиболее полно изученными являются два варианта дефицита Г-6-ФД:
• вариант А
(встречается преимущественно у гомозиготных носителей африканского происхождения, африканский тип);
вариантВ" (наиболее часто встречается в этнических группах Средиземноморья, средиземноморский тип).
Знак «
» означает недостаточность Г-6-ФД; «А» и «В» характеризуют электрофоретическую подвижность фермента.
Патогенез
Гемолитическая анемия при дефиците фермента Г-6-ФД обусловлена нарушением функционирования пентозного цикла метаболизма, нарушением образования АТФ в эритроцитах и дефектом системы глутатиона. Эти изменения резко снижают способность эритроцитов противостоять перекиси водорода, свободнорадикальным соединениям, возникающим при активации перекисного окисления липидов.
Основным фактором, вызывающим гемолиз эритроцитов у больных с недостаточностью Г-6-ФД, обычно является прием определенных лекарственных препаратов, стимулирующих перекисное окисление липидов в мембране эритроцитов и вызывающих образование перекисей, свободнорадикальньгх соединений и окислительное денатурирование гемоглобина и белков мембраны. В нормальных эритроцитах, содержащих достаточное количество Г-6-ФД, образуется оптимальное количество глутатиона, который при участии фермента глутатионпероксидазы способствует разрушению перекисных соединений. При дефиците Г-6-ФД эти антиоксидантные механизмы нарушены. Гемолиз эритроцитов происходит преимущественно в сосудистом русле, реже наблюдается внутриклеточный гемолиз.
Перечень лекарственных препаратов, провоцирующих развитие
гемолиза у больных с наследственным дефицитом Г-6-ФД, представлен в табл. 33. Необходимо подчеркнуть, что, кроме лекарственных препаратов, гемолиз эритроцитов может быть спровоцирован и другими факторами — вирусными и бактериальными инфекциями, диабетическим кетоацидозом, уремией, приемом в пищу конских бобов (viciafava) и вдыханием пыльцы этих растений (фавизм). Гемолизу подвергаются прежде всего старые эритроциты, потому
что в них наиболее выражен дефицит Г-6-ФД. Активность этого фермента в молодых эритроцитах и ретикулоцитахснижена незначительно.
Наследственные гемолитические анемии
Табл. 33. Факторы, вызывающие гемолиз у больных с наследственным дефицитом в эритроцитах фермента глюкозо- б-фосфатдегидрогеназы
Факторы, вызывающие гемолиз
"i Противомалярийные средства
• хинин,
• хлорохин, делагил,
• примахин,
2 Нестероидные противовоспалительные средства
• ацетилсалициловая кислота,
• фенацетин,
3 Антибактериальные средства,
• сульфаниламиды,
• нитрофурановые соединения,
• налидиксовая кислота (невиграмон),
• нитроксолин,
• хлорамфеникол
4 Цитостатики
• доксорубицин
5 Противотуберкулезные препараты
• ПАСК,
• рифампицин
6 Антиаритмические средства
• хинидин
• прокаинамид (новокаинамид)
7 Употребление в пищу конских бобов (фавизм)
8 Инфекции
• острые респираторные вирусные,
• вирусный гепатит,
• инфекционный мононуклеоз,
• сепсис,
• бактериальная пневмония
9 Диабетический кетоацидоз
10 Уремия_
I Клиническая картина
I Заболевание чаще встречается у афроамериканцев мужчин, у жи-
Щ телей стран Средиземноморья, Средней Азии, Кавказа. Клинические
А проявления могут быть различной степени выраженности в зависимо-
сти от интенсивности гемолиза. У детей заболевание может проявиться уже в периоде новорожденное™ гемолитической желтухой, которую следует дифференцировать с желтухой, обусловленной серологическим конфликтом.
У взрослых недостаточность в эритроцитах Г-6-ФД может проявляться хронической несфероцитарной гемолитической анемией, острым внутрисосудистым гемолизом, фавизмом или протекать бессимптомно.
Хроническая гемолитическая анемия (несфероцитарная).Эт форма характеризуется симптомами гемолитической анемии — желтухой, неконъюгированной гипербилирубинемией, нормоцитарной анемией.
Диагностика болезней системы крови
Указанные симптомы в периоде ремиссии выражены неярко, однако под влиянием интеркуррентных инфекций и после приема определенных лекарственных препаратов анемия и желтуха значительно увеличиваются. Выраженное обострение заболевания может проявиться в
виде гемолитического криза, во время которого появляются рвота, лихорадка, усиливаются желтуха и анемия.
Острый внутрисосудистый гемолиз — это тяжелая клиническая
форма заболевания, возникает обычно через 3-4 дня после приема
лекарственного препарата, способного вызывать гемолиз (табл. 33). Основными клиническими проявлениями этой формы недостаточности Г-6-ФД являются:
• высокая температура тела;
• сильная головная боль;
• неоднократная рвота с примесью желчи в рвотных массах;
• жидкий стул, интенсивно окрашенный;
• выраженная желтуха (кожа окрашена в интенсивныйлимонно-жел-тый цвет);
• отсутствиеспленомегалии;
значительное падение уровня гемоглобина и количестваретикуло-цитов в периферической крови (нередко степень выраженности анемии зависит от дозы принятого лекарственного препарата, вызвавшего гемолиз);
• выделение мочи интенсивного темного цвета;
• резкое повышение содержания в кровинеконъюгарованного билирубина.
При тяжелом продолжительном течении острого внутрисосудис-того гемолиза возможно развитие острой почечной недостаточности. Отмена препарата, вызвавшего гемолиз, приводит к постепенному (в течение 3-4 дней) прекращению гемолиза. В некоторых случаях острый внутрисосудистый гемолиз возникает в связи с вакцинацией, острой респираторно-вирусной инфекцией, диабетическим кетоацидозом.
Фавизм - форма наследственной гемолитической энзимопатичес-кой анемии, связанная с употреблением в пищу конских бобов или вдыханием их цветочной пыльцы. У всех больных фавизмом отмечается недостаточность Г-6-ФД в эритроцитах, однако фактор, непосредственно вызывающий гемолиз при фавизме, окончательно не установлен. Фавизм может возникать при первом употреблении конских бобов, но может проявиться впервые после неоднократного их употребления. Клиническая картина фавизма очень вариабельна. У одних
больных это симптомы легкого гемолиза (острого или хронического)
с неинтенсивной желтухой и анемией, у других заболевание проявляется тяжелым гемолитическим кризом (симптоматика описана выше) с резко выраженной желтухой, анемией, лихорадкой, рвотой, болями в животе. При этом часто отмечается увеличение печени и селезенки. В моче нередко обнаруживается гемоглобин (моча темного или даже черного цвета). В наиболее тяжелых случаях развивается острая почечная недостаточность.
Наследственные гемолитические анемии
Рис. 14. Эритроцит с тельцами Гейн-ца.
Для выявления телец мазок крови инкубируется с ацетилфенилгадразином и
затем окрашивается кристаллическим фиолетовым. При этом НЬ денатурируется и выглядит в виде округлых синих глы-бок. В нормальных эритроцитах можно видеть от 1 до 4 телец Гейнца, при патологических ситуациях 5 и более
Бессимптомная форма дефицита Г-6-ФДхарактери-зуется полным отсутствием клинической симптоматики, удовлетворительным состоянием и может быть диагностирована только при целенаправленном определении активности Г-6-ФД в эритроцитах.
Лабораторные данные
Общий анализ крови —
при обострении заболевания
отмечается нормохромная анемия, повышенное количество ретикулоцитов. Чрезвычайно характерно обнаружение в эритроцитах телец Гейнца-Эрлиха (рис. 14) (чаще в начале гемолитического криза). У больных с нормально функционирующей
селезенкой тельца Гейнца-Эрлиха могут быстро исчезать. Наиболее
важным диагностическим признаком считается обнаружение в мазке крови «обкусанных» эритроцитов (рис. 15). Это эритроциты с небольшими краевыми дефектами, предполагается, что они образуются при разрушении эритроцитов с тельцами Гейнца в селезенке.
Во время обострения заболевания в крови увеличивается содержание лейкоцитов со сдвигом лейкоцитарной формулы влево.
Общий анализ мочи — в периоде обострения заболевания в моче
обнаруживается уробилин, во время гемолитического криза — белок, иногда гиалиновые цилиндры и эритроциты, часто определяется моглобинурия.
Анализ кала — в периоде обострения заболевания отмечается повышенное содержание стеркобилина, что объясняет темный цвет кала.
Биохимический анализ крови — повышено содержание
го (непрямого) билирубина, снижена активность Г-6-ФД ff эритроцитах, возможно увеличение уровня сывороточного железа, свободного гемоглобина.
Рис. 15. «Надкусанный» эритроцит Миелограмма в стер-(дегмацит). нальном пунктате выражен-
Эритроцит выглядит так, как будто ная гиперплазия красного его кто-то надкусил. кроветворного ростка.
Диагностика болезней системы крови
Диагноз
Диагностика наследственной гемолитической анемии, обусловленной дефицитом Г-6-ФД, осуществляется на основании вышеописанной клинической картины, обнаружения в эритроцитах в большом количестве телец Гейнца, «надкусанных» эритроцитов (дегаацитов), низкой активности Г-6-ФД в эритроцитах.
Дифференциальный диагноз проводится с вирусными гепатитами, аутоиммунной гемолитической анемией и наследственной микросфе-роцитарной анемией.
Вирусные гепатиты достаточно легко отличить от наследственного дефицита Г-6-ФД на основании данных эпиданамнеза, повышения температуры тела, четкой стадийности в течении болезни, высокой активности аланиновой аминотрансферазы в крови, обнаружения маркеров вирусного гепатита. Дифференциальная диагностика наследственного дефицита Г-6-ФД, наследственного микросфероцитоза и аутоиммунной гемолитической анемии представлены в табл. 34.
Табл. 34. Дифференщалъно-диагностическиеразличия наследственной гемолитической анемии, обусловленной дефицитом в эритроцитах Т-б-ФД наследственной микросфероцитарной
и аутоиммунной гемолитической анемии
Симптомы
Наследственный дефицит Г-6-ФД
Наследственная Аутоиммунная микросфероцитар- гемолитическая ная анемия анемия
Нехарактерна Характерна Характерна Не характерно
Наличие заболевания Характерно
у родственников Наличие Нет
симптоматики других
аутоиммунных
заболеваний
Спленомегалия Гемоглобинемия Гемоглобинурия
Снижение
осмотической стойкости
эритроцитов Прямая реакция Кумбса
(обнаруживает антитела к
эритроцитам) «Надкусанные»
эритроциты (дегмациты) Микросфероцитоз
Характерны
Не бывает
Лечение Не эффективно
глюкокортикоидами
Не эффективна
Характерно Нет
Не характерно
Бывает часто
Характерна Характерна
Не характерна Не характерна Не характерна Не характерна Очень характерно Малохарактерно, непостоянно
Отрицательная Отрицательная
Не характерны
Характерный признак
Не эффективно
Положительная
Не встречаются
Может быть (редко
и слабо выражен)
Эффективно
Высоко эффективна Эффективна в ряде _случаев_
Наследственные гемолитические анемии
Анемия, обусловленная дефицитом пируваткиназы
Заболевание встречается с частотой 1 на 20 000 новорожденный, передается по пути. В эритроцитах человека
существуют два изофермента пируваткиназы: ПК-Rj (преобладает в молодых эритроцитах) и ПК-R, (преобладает в старых эритроцитах).
При дефиците пируваткиназы в эритроците нарушаются процессы гликолиза и образования АТФ. Это в свою очередь нарушает транспорт катионов, происходит потеря эритроцитом калия и воды и увеличение содержания кальция, снижается способность эритроцитов менять свою форму, в последующем наступает дегидратация эритроцита и его гемолиз. Заболевание проявляется уже в первые годы жизни, характеризуется симптоматикой хронической гемолитической анемии с выраженным регикулоцитозом, гипербилирубинемией за счет неконъюгированного билирубина, спленомегалией. В общем анализе крови обращает на себя внимание нерезко выраженный микроцитоз с пойкютоцигозом, фрагментацией эритроцитов, но и телец нет.
Довольно часто заболевание прогрессирует и развивается стойкая
и выраженная анемия.
Диагноз верифицируется с помощью определения сниженной активности пируваткиназы в эритроцитах. Осмотическая стойкость эритроцитов нормальная.
Анемия, обусловленная дефицитом глюкозофосфатизомеразы
Глюкозофосфатизомераза (ГФИ) - второй ключевой фермент в анаэробном гликолизе, под влиянием ГФИ глюкозо-6-фосфат в эритроците превращается во фруктозо-6-фосфат. Ген, контролирующий синтез и активность ГФИ, располагается на 19 хромосоме, мутация в области этого гена приводит к снижению активности ГФИ.
У гетерозиготов болезнь протекает без клинических проявлений, так как активность ГФИ достигает 60% по сравнению с нормой. Угомо-зиготов активность ГФИ снижена до 15-30% по сравнению с нормой и заболевание проявляется клинически со всеми признаками хронической гемолитической анемии, степень которой может быть различной.
В анализе периферической крови определяется снижение содержания эритроцитов и гемоглобина, иногда выявляются эритроциты, овалоциты. Биохимическое исследование крови выявляет гипербшгирубинемию. У многих детей хроническая гемолитическая анемия, обусловленная дефицитом в эритроцитах ГФИ, сопровождается мышечной слабостью, задержкой умственного развития.
К наследственным гемолитическим анемиям, обусловленным фермен-топатиями эритроцитов, относятся также очень редкие аномалии: дефицит активности фосфофруктокиназы, альдолазы, триозофосфатизомеразы, 3-фосфоглицераткиназы и 2,3-дифосфоглицератмутазы. Они проявляются сим-птоматикойхроническойгемолитическойанемии, верифицируются с помощью определения активности указанных ферментов в эритроцитах.
Диагностика болезней системы крови
Анемии, связанные с нарушениями метаболизма нуклеотидов
Анемии, связанные с нарушениями метаболизма нуклеотидов, обусловлены снижением активности ферментов, участвующих в метаболизме нуклеотидов в эритроците. Это приводит к угнетению образования АТФ в эритроците, изменению содержания в них К+, Na+ Са++, нарушению функционального состояния мембраны эритроцитов, снижению синтеза глутатиона и укорочению продолжительности жизни эритроцитов.
В эту группу гемолитических анемий включаются анемии, вызванные следующими нарушениями обмена нуклеотидов в эритроцитах:
• дефицит активностиаденилаткиназы;
• гиперактивностьаденозиндезаминазы;
• дефицит активностипиримидин-5-нуклеотидазы. Клинически эти заболевания проявляются хронической гемолитической анемией. Дифференциально-диагностические различия между анемиями, обусловленными нарушениями обмена нуклеотидов,
детально не разработаны. Верификация диагноза осуществляется путем определения активности указанных ферментов в эритроцитах.
|
|
|
Скачать 4.05 Mb.