Учебник А.Н. Окороков Диагностика болезней внутренних органов(том 4, кровь). Учебник А.Н. Окороков Диагностика болезней внутренних органов(то. Литература 2001 удк 616. 1. 4 I ббк 54. 1 I
 Скачать 4.05 Mb.
|
|
Наследственная Дизэритропоэтическая анемия III типа Эта форма анемии наследуется аутосомно-доминантно. Клинические и лабораторные признаки заболевания аналогичны симптоматике анемий I и II типов. Дизэритропоэтическая анемия III типа отличается особенностями миелограммы: • выраженная гиперплазия красного кроветворного ростка; • выраженныймакроцитоз эритрокариоциов, они большого размера, имеют диаметр 50-60 мкм и больше — «гигантобласты»; • многоядерностьэритрокариобластов (10-12 ядер). Сравнительная характеристика миелограммы при дизэритропоэ- тических анемиях представлена в табл. 30. ГЕМОЛИТИЧЕСКИЕ АНЕМИИ Гемолитические анемии — группа анемий, характеризующихся синдромом гемолиза — повышенным разрушением эритроцитов. Эритроциты живут около 120 дней, затем они разрушаются — фагоцитируются макрофагами, преимущественно селезенки. При гемолитической анемии продолжительность жизни эритроцитов значительно укорочена. Классификация В Международной классификации болезней X пересмотра (МКБ-10) приводится классификация гемолитических анемий (см. приложение). В отечественной медицинской литературе гемолитические анемии традиционно делятся на две большие группы — наследственные и приобретенные. Клинически важно подразделять гемолитические анемии на две группы в зависимости от локализации гемолиза — анемии с внутриклеточным гемолизом (гемолиз происходит в клетках фагоцитарной системы) и анемии с внутрисосуди-стым гемолизом (гемолиз происходит в сосудистом русле с участием комплемента). Клинико-лабораторные проявления гемолитического синдрома Гемолитические анемии, независимо от классификационной группы и нозологической принадлежности, имеют общие характерные клинико-лабораторные проявления, обусловленные синдромом гемолиза. Диагностичесше критерии синдрома гемолиза: 1. Желтуха, не сопровождающаяся кожным зудом. Цвет кожи ли-монно-желтый с одновременным наличием бледности. 2. Нормохромная анемия (цветовой показатель 0.85-1.05). Исключение составляют талассемии (гемолитические анемии, связанные с нарушением синтеза глобина) и эритропоэтическая протопорфи-рия (гемолиз связан с избыточным синтезом порфиринов). При этих заболеваниях развивается гипохромная анемия. 3 Выраженный ретакулоцитоз периферической крови. 4. Наличие в анализе периферической крови ядросодержащих эрит-роидных клеток (нормоцитов). 5. Раздражение эритроидного ростка в стернальном пунктате (увеличение числа эритрокариоциов в костном мозге выше 25%). 6. Повышение содержания в крови неконъюгированного (непрямого) билирубина. 7. Темный цвет мочи, обусловленный появлением в ней уробилина (билирубина в моче нет). При пароксизмальной ночной гемоглобинурии (болезни Маркиафавы-Миккели), протекающей с ш Гемолиттескиеанемии внутрисосудистым гемолизом, и при пароксизмальной холодо-вой гемоглобинурии (вариант аутоиммунной гемолитической анемии) появляется черный цвет мочи, что обусловлено наличием в ней гемоглобина и/или гемосидерина. 8. Темный цвет (плейохромия) кала за счет увеличенного содержания в нем стеркобилина. 9. Повышение содержания в крови свободного гемоглобина (при формах гемолитической анемии с внутрисосудистым гемолизом). 10 Увеличение селезенки (при формах гемолитической анемии с внутриклеточным гемолизом). 11. Укорочение длительности жизни эритроцитов. Определяется с помощью пробы с радиоактивным хромом. 12. Увеличение содержания железа в сыворотке крови. 13. Низкий уровень гаптоглобина в крови. Гемолитическую желтуху необходимо дифференцировать с паренхиматозной (печеночной) и подпеченочной (механической) желтухой. Дифференциальная диагностика желтух изложена в I томе руководства «Диагностика болезней внутренних органов». Большое практическое значение имеет также дифференциальная диагностика внутриклеточного и внутрисосудистого гемолиза. В табл. 31 приведена классификация гемолитических анемий в зависимости от локализации гемолиза. Дифференциальная диагностика гемолитических анемий в зависимости от локализации гемолиза представлена в табл. 32. Табл. 31. Классификация гемолитических анемий в зависимости от локализации гемолиза (Besa и соавт., 1992) Внутриклеточный гемолиз Аутоиммунные гемолитические анемии Гемолитические анемии, обусловленные дефектами мембраны эритроцитов (наследственный сфероцитоз и другие дефекты) Гемолитические анемии, обусловленные дефектами метаболизма эритроцитов (недостаточность пируваткиназы, пиримидин-5'-нуклеотидазы, тяжелая гипофосфатемия) Болезнь нестабильного гемоглобина гемолиз Гемолитическая анемия вследствие травматического гемолиза Гемолитическая анемия, обусловленная дефицитом глюкозо-6- фосфатдегидрогеназы Гемолиз, обусловленный переливанием несовместимой крови Пароксизмальная ночная гемоглобинурия Гемолитическая анемия, обусловленная инфекциями (ютостридии, малярийный плазмодий) Диагностика болезней системы крови Табл. 32. Дифференциальная диагностика гемолитических анемий в зависимости от локализации гемолиза Признаки Внутриклеточный гемолиз Внутрисосудистый гемолиз Локализация гемолиза Механизм гемолиза Размеры селезенки Морфологические изменения эритроцитов в периферической крови Высокий уровень в крови свободного гемоглобина Гемоглобинурия и гемосидеринурия_ Клетки фагоцитарной системы Эритрорексис и эритролиз в макрофагах селезенки Селезенка постоянно значительно увеличена, безболезненна Характерны (микросфероциты, овалоциты, акантоциты, шиэоциты, мише не видные, треугольные, шлемовидные эритроциты) Не характерен Кровеносное русло Эритрорексис и эритролиз внутри сосудов Обычно не увеличена. Иногда в остром периоде незначительно увеличена, безболезненна Как правило, отсутствуют Не характерны Характерен Характерны НАСЛЕДСТВЕННЫЕ ГЕМОЛИТИЧЕСКИЕ АНЕМИИ Вьщеляют следующие группы наследственных гемолитических анемий: 1. Обусловленные нарушением структуры мембраны эритроцитов. 2. Связанные с нарушением активности ферментов эритроцитов. 3. Связанные с нарушением структуры или синтеза гемоглобина. Наследственные гемолитические анемии, обусловленные нарушением мембраны эритроцитов Наследственные гемолитические анемии, связанные с нарушением мембраны эритроцитов подразделяются на две группы: • анемии, обусловленные нарушением структуры белков мембраны (наследственный микросфероцитоз; наследственный стоматоцитоз; наследственный ксероцитоз; гемолитическая анемия, связанная с наследственным отсутствием • анемии, обусловленные нарушениемлипидов мембраны (наследственный наследственная гемолитическая анемия, обусловленная увеличением в мембране эритроцитов фосфати- (лецитина); наследственная гемолитическая анемия, обусловленная дефицитом активности лецитин-холестеринацил-трансферазы). Наследственные гемолитические анемии Анемии, обусловленные нарушением структуры белка мембраны эритроцитов Мембрана эритроцитов представляет собой двойной липидный слой, в котором находятся белковые структуры. Липиды в мембране эритроцитов представлены фосфолипидами и свободным холестерином приблизительно в одинаковых молярных соотношениях. В эритроцитарной мембране различают 4 основных класса фосфолиггидов — фосфатидилхолин, фосфатидилэтаноламин, сфингомиелин, фосфатидилсерин. Основными жирными кислотами фосфолипидов эритроцитарных мембран являются олеиновая, арахидоновая, линолевая, пальмитиновая, стеариновая. В липидный слой мембраны эритроцитов погружены белковые молекулы. Белки мембраны эритроцитов представлены двумя большими классами: интегральными и периферическими белками. Интегральные белки тесно связаны с слоем, пронизывают его и могут даже включать в свой состав фрагменты липидов. Периферические белки мембран эритроцитов располагаются преимущественно на внутренней поверхности мембраны и обращены к цитоплазме (многие называют их цитозольными белками). Основными интегральными белками мембраны эритроцитов являются протеин-3 (сегмент-3) и гликофорины. Протеин-3 (сегмент-3) имеет молекулярную массу около 95 ООО в одном эритроците содержится около молекул этого белка. Протеин-3 выполняет следующие функции: • является основным переносчиком анионов; • связываетглицеральдегидфосфатдегидрогеназу, альдолазу, гемоглобин; • взаимодействует с белком анкирином, расположенным на внутренней поверхности эритроцитарной мембраны и обеспечивает прочную связь липидного биослоя мембраны с периферическими белками; • определяет антигенные свойства эритроцитов (на поверхности белка имеется система антигенов). Гликофорины способствуют укреплению и стабилизации цитоске-лета эритроцитов, могут взаимодействовать с фосфолипидом мембран эритроцитов Периферическиемембранные белки - это спектрин, актин, проте-ин-4.1, протеин-4.9, протеин-4.2, протеин-2.1, протеин-4.5, проте-ин-8, протеин-7, протеин-6, анкирин. Эти белки локализуются на цитозольной поверхности эритроцитарной мембраны. Главным мембранным белком является спектрин, он составляет 30% всех мембранных белков. Спектрин, актин, протеин-4.1, протеин-4.9 являются основой прочности и жесткости структуры мембраны эритроцитов. Другие периферические мембранные белки содействуют укреплению мембраны эритроцитов. Диагностика болезней системы крови Наследственная гемолитическая микросфероцитарная анемия Наследственная гемолитическая микросфероцитарная анемия — наследственное заболевание, в основе которого лежит дефект белков мембраны эритроцитов — спектрина, а также анкирина, протеина 4.2 и протеина 3, что приводит к изменению формы эритроцитов — микросфероцитозу, укорочению продолжительности жизни эритроцитов и их разрушению. Заболевание распространено с частотой 2.2 случаев на 10 000 населения в популяции, наследуется по аутосомно-доминантному типу, описано немецким терапевтом в г. и французским терапевтом Шаффаром (Chauffard)B 1907 г. Патогенез Наследственная гемолитическая микросфероцитарная анемия обусловлена мутациями в генах, кодирующих мембранные белки цитос-эритроцитов. Наиболее частым дефектом являются аномалии синтеза белков спектрина и анкирина, реже сегмента (протеина) 3 или протеина 4.2. При этом заболевании известны следующие аномалии спектрина: • резко выраженный дефицит спектрина; • функциональный дефект спектрина - нарушение способности связываться с протеином 4.1 (нестабильный спектрин); • снижение способности спектрина связываться с мембраной эритроцитов. Указанные изменения спектрина сочетаются с нарушениями в составе мембраны эритроцитов (снижение количества холестерина и Указанные наследственные дефекты мембраны эритроцитов приводят к выраженному повышению ее проницаемости для ионов натрия и поступлению в эритроциты воды. Эритроциты теряют свою двояковогнутую форму, уменьшается их объем, они приобретают форму шара (микросфе-рощтаы). Такие эритроциты теряют способность к деформации при прохождении в узких местах сосудистой системы, легко разрушаются. Большую роль в разрушении эритроцитов играет селезенка. Эритроциты с измененной формой долго задерживаются в селезенке, мембрана эритроцитов повреждается еще больше, сферичность их увеличивается. В микрососудах селезенки уменьшается снабжение эритроцитов глюкозой и гликолитическая активность, увеличивается фрагментация эритроцитарной мембраны. После 2-3 кратного прохождения через селезенку эритроцит подвергается лизису и фагоцитозу. Интенсивный гемолиз приводит к анемии, гипоксии органов и тканей, гиперплазии красного кроветворного ростка в костном мозге, выбросу в периферическую кровь молодых форм эритрокариоцитов, повышенному образованию желчных пигментов. Схема патогенеза наследственной микросфероцитарной анемии представлена на рис. Наследственные гемолитические анемии Генетический дефект белков мембраны эритроцитов—спектрина, анкирина, протеина-3, протеина-4.2 Повышение проницаемости мембраны эритроцитов для натрия и воды, нарушение обмена липидов в мембране эритроцитов Микросфероцитоз эритроцитов, снижение осмотической стойкости Селезенка Фагоцитоз и гемолиз эритроцитов Анемия Гиперплазия красного кроветворного ростка костного мозга Гипоксия органов и тканей Усиленное образование и экскреция желчных пигментов Холелитиаз Повышение количества нормоцитов в периферической крови Темная моча (уробилинурия) Темный кал (повышенное содержание стеркобилина) Рис. 11. Схема патогенеза наследственной микросфероцитарной анемии. Клиническая картина Клинические проявления заболевания развиваются чаще всего в подростковом периоде, иногда даже у взрослых людей. Реже симптоматика болезни может появиться в неонатальном периоде, иногда в возрасте 3-8 лет. Более раннее появление клинических симптомов прогностически хуже и свидетельствует о более тяжелом течении заболевания в дальнейшем. В периоде обострения заболевания больные жалуются на общую слабость, повышенную утомляемость, головокружение, головные боли, снижение аппетита, боли в области правого подреберья (за счет калькулезного холецистита), иногда в других отделах живота, сердцебиение, одышку при нагрузке, появление желтухи. При осмотре обращает на себя внимание желтуха разной степени выраженности на фоне бледности кожи. При тяжелых формах болезни и частых обострениях возможно отставание детей в физическом развитии. У многих больных в области голеней обнаруживаются трофические язвы, обусловленные нарушением микроциркуляции под влиянием обломков распадающихся в большом количестве эритроцитов. При исследовании сердечно-сосудистой системы выявляется симпто Диагностика болезней системы крови матика миокардиодистрофии: тахикардия, глухость сердечных тонов, негромкий систолический шум в области верхушки сердца, редко — незначительное расширение левой границы сердца. При пальпации живота можно выявить болезненность в области правого подреберья (за счет калькулезного холецистита). У всех больных пальпируется увеличенная селезенка. При латентно протекающем гемолизе может не быть выраженной анемии и желтухи и на первый план выступает клиническая картина желчнокаменной болезни. Гемолиз проявляется также темным цветом мочи (за счет появления в ней уробилина) и кала (в связи с повышенным содержанием в нем стеркобилина). При редких обострениях гемолиза увеличения печени обычно не бывает. Однако сформировавшиеся камни в желчевы-водящих путях могут приводить к нарушению оттока желчи и развитию вторичного билиарного цирроза печени. В периоде ремиссии самочувствие больных удовлетворительное, жалоб нет, обычно отсутствуют желтуха и анемия, однако селезенка, как правило, увеличена и обычно хорошо определяется. Для наследственной микросфероцитарной анемии чрезвычайно характерны «генетические стигмы» (аномалии развития): • «башенный череп»; • высокое «готическое» нёбо; • западение переносицы; • зубные аномалии; • синдактилия (сращение пальцев между собой), полидактилия (увеличение количества пальцев на руках или ногах); • микрофтальмия; • гетерохромия радужной оболочки. Наследственная микросфероцитарная анемия может осложняться гемолитическими кризами, которые проявляются резким обострением симптоматики заболевания в связи с выраженным усилением гемолиза. Для гемолитического криза характерны: • сильные боли в животе, преимущественно в области печени и левого подреберья; • тошнота, рвота, исчезновение аппетита; • учащение стула (непостоянный признак); • головная боль, головокружение; • появление судорог (грозный симптом, свидетельствующий о тяжелом состоянии • усиление бледности кожи и видимых слизистых оболочек, воско-видный оттенок кожи, возможно усиление желтухи (кожа приобретает шафраново-желтый цвет); • значительная тахикардия; • повышение температуры тела; • усиление темного цвета мочи; • увеличение селезенки и печени; селезенка болезненная в связи с периспленитом; || Наследственные гемолитические анемии • усиление выраженности анемии иретикулоцитоза при исследовании периферической крови; • выраженный лейкоцитоз и сдвиг лейкоцитарной формулы влево; увеличение СОЭ. Различают три степени тяжести наследственной микрссфероцитар-нойанемии. Легкая форма заболевания наблюдается приблизительно у 25% больных, характеризуется удовлетворительным состоянием, анемии нет, может наблюдаться незначительная желтушность кожи и видимых слизистых оболочек (по образному выражению Шаффара «больные более желтушны, чем больны»), спленомегалия выражена незначительно. Гемолиз распознается преимущественно лабораторными методами. Средняя степень тяжести характеризуется легкой или умеренно выраженной анемией, эпизодами желтухи, выраженной спленомега-лией. Довольно часто желтуха и анемия усиливаются под влиянием интенсивной физической нагрузки или вирусной инфекции. Тяжелая форма проявляется резко выраженной анемией (часто требуется переливание эритрощгтарной массы для компенсации анемии), спленомегалией, частыми гемолитическими кризами, выраженной желтухой, значительным отставанием детей в физическом развитии, апластическими кризами. Лабораторные данные и инструментальные исследования Общий анализ крови — нормохромная анемия различной степени выраженности, появление микросфероцитов (эритроцитов уменыпен- ного диаметра шарообразной формы без просветления в центре) и |