Учебник А.Н. Окороков Диагностика болезней внутренних органов(том 4, кровь). Учебник А.Н. Окороков Диагностика болезней внутренних органов(то. Литература 2001 удк 616. 1. 4 I ббк 54. 1 I
 Скачать 4.05 Mb.
|
|
Анемия, обусловленная дефицитом глутатионредуктазы Глутатионредуктаза — один из ферментов глутатионового цикла. При дефиците этого фермента нарушается синтез глутатиона в эритроците, что снижает способность последнего противостоять повреждающему действию свободнорадикальных и перекисных соединений. В последние годы появились данные, свидетельствующие о том, что дефицит глутатионредуктазы редко бывает наследственным, а чаще приобретенным, обусловленным дефицитом в пище рибофлавина. Гемолиз эритроцитов обычно наступает спонтанно, реже — провоцируется приемом лекарственных препаратов. Клинико-лабораторные проявления заболевания следующие: • нормохромная анемия сретикулоцитозом в периферической крови и тельцами Гейнца в эритроцитах; • желтуха с высоким содержанием в крови неконъюгированного билирубина; • гиперплазия красного кроветворного ростка (по данным миелограммы); • повышение содержания в крови железа и снижениегаптоглобина; • снижение содержания в эритроцитах восстановленного глутатиона. Наследственные гемолитические анемии, обусловленные нарушением синтеза гемоглобина Эта группа гемолитических анемий включает в себя две основные подгруппы: • талассемии — наследственные гемолитические анемии, обусловленные нарушением синтеза одной или нескольких полипептидных цепей глобина («количественные» гемоглобинопатии); Наследственные гемолитические анемии • гемоглобинопати4темотлвбшюш) наследственные гемолитические анемии, обусловленные изменением первичной структуры полипептидных цепей глобина, что приводит к нарушению функции гемоглобина или его стабильности («качественные» или структурные гемоглобинопатии). Основная функция гемоглобина — транспорт кислорода от легких к тканям и углекислого газа от тканей к легким. В одном эритроците содержится около 340 ООО ООО молекул гемоглобина. Гемоглобин состоит из гема (активной простетической группы, содержащей один атом двухвалентного железа Fe++) и белкового компонента — глобина. Молекула глобина состоит из 2 пар полипептидныи цепей. Эти цепи называются буквами греческого алфавита в зависимости от последовательности расположения аминокислот. В крови взрослого здорового человека различают несколько фракций гемоглобина, которые отличаются друг от друга аминокислотным составом полипептидных цепей глобина (рис. 16). Основная фракция гемоглобина здорового взрослого человека -это НЬАили НЬА, (от англ. adult - взрослый). Эта фракция составляет около 96% всего гемоглобина. В молекуле НЪА (HbAj) имеется 2 полипептидных а-цепи (они идентичны и включают 141 аминокислоту каждая) и 2 цепи (их структура одинакова, и они содержат по 146 аминокислот). Кроме основного НЬА (НЬА^ в крови взрослого здорового человека определяется также HbAj. Он составляет 2.5% от всего гемоглобина, имеет 2 а- и 2 цепи. Приблизительно 1.5% всего гемоглобина приходится на долю HbF (фетальный, эмбриональный гемоглобин), который содержит 2 а- и 2 у-полипептидных цепи. Фетальный гемоглобин характерен для Гемоглобин Гем Глобин Протопорфирин Железо 2 пары полипептищньк целей НЬА или НЬА, (96%) 2 а-цепи и 2 р-цепи Гемоглобин HbF (1.5%) 2 а-цепи и 2 у-цепи НЬАг (2.5%) 2 а-цепи и 2 Рис. 16. Структура и фракции гемоглобина взрослого здорового человека. Диагностика болезней системы крови эмбрионального кроветворения и периода новорожденности, к концу первого года жизни он почти весь заменяется на НЬА (НЬА,), однако небольшое количество фетального гемоглобина все же содержится в крови взрослого человека. Талассемии Талассемии — наследственные гемолитические анемии, обусловленные нарушением синтеза полипетидньгх цепей глобина вследствие делеции генов, кодирующих синтез гемоглобина. Патогенез. У больных талассемиями имеется генетический дефект в виде делеции генов, контролирующих синтез цепей глобина, а в раде случаев наблюдается аномалия РНК. За синтез а-цепи глобина ответственны 4 гена, расположенных в хромосоме 16. Синтез Р-цепи глобина контролируется геном, локализованным в хромосоме 11. Вследствие указанных генетических дефектов развивается дефицит мРНК и нарушается синтез полипептидных цепей гемоглобина. Дефект синтеза может наблюдаться в любой полипептидной цепи (а, Р, у, б), при этом образование одной цепи резко снижено или даже отсутствует, а другие цепи синтезируются в избытке, подвергаются агрегации на мембране эритроцитов. Указанные процессы сопровождаются активацией окисления мембраны эритроцитов, кроме того, синтезируемые в избытке полипептидные цепи самоокисляются, что приводит к образованию агрессивных свободных кислородных радикалов (Т. П. Молчанова, 1987). В конечном итоге наступает разру-эритроцитов преимущественно в селезенке, развивается гемолитическая анемия. Талассемии наиболее часто встречаются среди жителей побережья Средиземного моря, Центральной и Восточной Африки, Ближнего и Среднего Востока, Южной Азии, Северного Кавказа, Закавказья, Азербайджана, у афроамериканцев. Согласно Orkm и Nathan (1983), выделяют следующие группы талассемии: • сс-талассемия; • р-талассемия; « наследственное персистирование фетального гемоглобина; • гомозиготноеносительство HbLepore. Наиболее распространеннымиявляютсяа-талассемия (страдает синтез а-полипептидных цепей глобина) и Р-талассемия (нарушается синте: р-полипептидных цепей глобина) р-Талжсемия Р-Талассемия — наиболее часто встречающаяся форма талассемий, снижением или полным прекращением синтеза р-гголипептидных цепей, передается аутосомно-доминантно. р-Талас-семия обусловлена отсутствием или нарушением функции гена Р-ло-цепи глобина. В последнем случае количество глобино-воймГНКуменыпено или она дефектна. В геноме р-полипептидной Наследственныегемолитическиеанемии цепи имеются два аллеля, поэтому существуют две формы р-талассе-мии — гомозиготная и гетерозиготная. Гомозиготная форма ^-талассемии (большая талассемия, анемия Кули) — тяжелое заболевание, наблюдается у детей гомозигот, т. е. с наследственной передачей заболевания от обоих родителей. В настоящее время известны три варианта гомозиготной формы р-талассемии в зависимости от особенностей генетических нарушений: • гомозиготнаяР°-талассемия (при этом варианте Р-мРНК отсутствует или дефектна и неспособна функционировать; ген р-голипептидной цепи присутствует, но часть его подверглась делеции; Р-полипеп-тидная цепь не синтезируется; НЬА (HbAj) в эритроцитах отсутствует или его содержание очень низкое, преобладают HbF и HbAj); • гомозиготная р+-талассемия (при этом варианте Р-мРНК имеется в небольшом количестве; ген р-полипептидной цепи присутствует, делеции не подвергается; цепь глобина синтезируется, но в малом количестве; в эритроцитах преобладает HbF, количество HbAj повышено, уровень HbA (HbAj) резко снижен); • гомозиготная 8Р-талассемия (при этом варианте Р-мРНК отсутствует; гены Р-, б-, у-полипептидных цепей утрачены; синтез Р- и 5-полипептидных цепей нарушен; в эритроцитах определяется практически только HbF). Клиническая симптоматика гомозиготной Р-талассемии проявляется уже к концу первого года жизни в виде тяжелой прогрессирующей гемолитической анемии. Предложено выделять три степени тяжести большой Р-талассемии в зависимости от длительности жизни: • тяжелая форма заболевания — дети умирают уже к концу первого года жизни; • форма средней степени тяжести — дети доживают до периода половой зрелости; • легкая форма — больные доживают до зрелого возраста. Следует подчеркнуть, что клинические проявления болезни как правило, всегда значительно выражены. Больные жалуются на общую слабость, головокружение, одышку и сердцебиения, особенно при физической нагрузке. Родители замечают также отставание ребенка в росте, физическом и половом развитии. При осмотре обращает на себя внимание бледность кожи с истеричным (иногда серовато-желтым) оттенком. Желтуха может быть весьма выражена вплоть до зеленовато-коричневого оттенка. Вокруг глаз, на тыле кистей, на коже волосистой части головы нередко видны участки коричневатого цвета. На коже головы можно видеть расширенную венозную сеточку. Наблюдается также деформация черепа: теменные и затылочные бугры становятся резко выраженными, череп приобретает квадратную форму. Характерно увеличение живота за счет селезенки и печени. Спле-довольно часто вызывает интенсивные боли в левом подреберье. С течением времени могут появиться симптомы гиперспле-низма (лейкопения, тромбоцитопения, усиливается анемия). Диагностика болезней системы крови При наиболее тяжелом течении заболевания продолжительность жизни невелика — дети умирают к концу первого или второго года жизни. При более продолжительном течении заболевания развивается желчно-каменная болезнь, трофические язвы голени, значительное нарушение кровообращения вследствие тяжелой миокар-диодистрофии. Постепенно у больных, особенно на фоне частых гемотрансфузий, развивается гемосидероз кожи и внутренних органов, в частности, поражение поджелудочной железы вызывает развитие сахарного диабета. Нередко наблюдаются патологические переломы костей. У большинства больных заболевание протекает тяжело, летальный исход обычно наступает в течение второго или третьего десятилетия жизни. Лабораторные данные и инструментальные исследования. Общий анализ крови — характерными особенностями являются: • выраженнаягипохромная анемия (уровень гемоглобина падает до 30-40 г/л), цветовой показатель снижается до 0.5-0.8; • анизоцитоз эритроцитов, присутствие цитов, ми-эритроцитов, наличие ной зернистости эритроцитов, иногда тов. эритроциты - это кие, бледные эритроциты с центральным расположением гемоглобина в виде мишени (рис. 17); у мишеневидньгх эритроцитов и овалоцитов повышена осмотическая стойкость; • появление в периферической кровинормобластов, иногда эрит-робластов; • увеличение количестваретикулоцитов; • лейкопения, лимфоцитоз, при гемолитических кризах появляется непрофильный лейкоцитоз со сдвигом лейкоцитарной формулы влево. Общий анализ мочи — обнаруживается уробилин, во время обострения заболевания возможна протеинурия. Биохимический анализ крови — гипербилирубинемия вследствие преимущественного повышения неконъюгированного билирубина, высокая концентрация сывороточного железа и повыше- ние содержания ЭлектофорезНЬ на ацетатцеллюлозной пленке и в других средах с последующим количественным определением гемоглобиновых фракций — для гомозиготной р°-талассемии характерно отсутствие НЬА при — резкое снижение его уровня, в том и  Наследственные гемолитические анемии другом случае выявляются высокие уровни HbF, некоторое увеличение содержания HbA^ при гомозиготной 5р-талассемии определяется только HbF. Изучение скорости синтеза цепей гемоглобина по включению меченых аминокислот — выявляет нарушение синтеза р-полипептидной цепи глобина. Общий анализ кала — повышение содержания стеркобилина. Миелограмма(шашз стернального пунктата) — гиперплазия красного кроветворного ростка, значительное увеличение количества ба-зофильных эритробластов и нормобластов. Рентгенография костей — при рентгенографии костей черепа наряду с участками гипертрофии костной ткани выявляются мелкие участки остеопороза (череп в виде щетки или «ежика»), гипе-ростоз свода черепа; при рентгенографии длинных костей определяется истончение кортикального слоя, кистозные изменения в метафизах и эпифизах; метафизы костей расширены; грудинные концы ребер сплющены в виде лопаточек; довольно характерным является резкое увеличение костномозговых полостей; возможны зоны остеопороза. Указанные изменения костей черепа и длинных трубчатых костей обусловлены гиперплазией костного мозга. Пролиферирующие эрит-робласты в виде тяжей, перпендикулярных внутренней костной пластинке в костях черепа, проникают в костную ткань, разрушают ее, что приводит к деформациям черепа. УЗИорганов брюшной полости — значительно увеличена селезенка, гепатомегалия менее выражена. Гетерозиготная р-талассемия (малая талассемия) - развивается у детей-гетерозигот, т. е. с односторонне отягощенной наследственностью (от одного из родителей). Эта форма р-талассемии протекает значительно легче, чем гомозиготная р-талассемия. Могут встречаться формы с бессимптомным течением, такие формы выявляются случайно. Однако у большинства больных заболевание проявляется нетяжелым гемолизом (легкая желтуха, умеренно выраженная анемия, увеличение селезенки). Возможно усиление желтухи и анемии на фоне различных интеркуррентных инфекций. Общий анализ крови — характерна гипохромная, микроцитарная анемия, ретикулоцитоз, пойкилоцитоз, овалоцитоз, мишеневидные эритроциты, базофильная зернистость эритроцитов. Общий анализ мочи — обнаруживается уробилин. Общий анализ кала — повышенное содержание стеркобилина. Биохимический анализ крови - повышенное содержание неконъю-гированного билирубина, железа (однако нередко уровень сывороточного железа нормальный). Электрофорез гемоглобина - отмечается повышение содержание в эритроцитах HbF и HbAj. Миелограмма — характерна гиперплазия красного кроветворного ростка. Диагностика болезней системы крови а-Талассемия сх-Талассемия — наследственная форма гемолитической анемии, обусловленная нарушением синтеза а-полипеггтидной цепи глобина. Синтез а-полипептидных цепей регулируется четырьмя видами генов, поэтому возможны несколько вариантов Синдром водянки плода с HbBart- наиболее тяжелая гомозиготная форма а-талассемии, при этом мРНК а-полипептидных цепей отсутствует, все 4 гена а-цепей нарушены (происходит их делеция или мутация), в эритроцитах образуется Hb Bart (он содержит 4 у-полипептидных цепи). Количество Hb Bart колеблется от 70 до 100%, могут определяться небольшие количества Hb H. Дети с этой формой а-талассемии нежизнеспособны, они погибают внутриутробно или сразу после рождения. При осмотре обращает на себя внимание отечность (водянка) плода, бледность, пете-хии на коже, асцит, выпот в полости плевры и перикарда, увеличение печени, селезенки, отложение во всех орга- нах и тканях. Наряду с этим отмечается снижение уровня гемоглобина в периферической крови, анизо- и пойкилоцитоз, увеличение количества нормобластов. Гетерозиготная а-талассемия-1 при этом варианте имеется де-леция или мутация двух из четырех генов а-полипептидных количество а-мРНК резко уменьшено. Заболевание проявляется умеренно выраженной гипохромной анемией (содержание гемоглобина 110-115 г/л) с ретикулоцитозом, ани-зоцитозом, пойкилоцитозом. Могут обнаруживаться нерезко выраженная желтуха, умеренная спленомегалия. При гетерозиготной а-талассемии-1 соотношение между основными типами гемоглобина существенно не изменяется. С помощью методов исследования у взрослых гетерозигот можно обнаружить следовые количества Hb Bart, в единичных эритроцитах — Hb H. При изучении скорости синтеза цепей гемоглобина по включению аминокислоты обнаруживается нарушение синтеза а-полипептидных цепей глобина. Гетерозиготная а-талассемия-2— при этом варианте имеется делеция одного гена а-полипептидной цепи глобина. Заболевание не проявляется клинической или гематологической симптоматикой («немая а-талассемия»), патологические фракции гемоглобина Hb Н и Hb Bart не обнаруживаются, содержание HbAj и HbF не отличается от нормы. Гемоглобинопатия Н—разновидность а-талассемии, при которой происходит мутация или делеция трех из четырех или всех генов а-цепи глобина и образуется Hb Н, являющийся тетрамером |3-цепи (Р4). Клинические признаки гемоглобинопатии Н (Р4) соответствуют симптоматике гемолитической анемии средней степени тяжести, при этом имеются спленомегалия и гепатомегалия, эритроциты гипох-ромные, нередко мишеневидные, могут содержать тельца Гейнца. Элек-трофоретичес кое исследование выявляет наличие в эритроцитах Hb Н Наследственные гемолитические анемии (быстро мигрирующая фракция). Присутствие НЬ Н в эритроцитах обнаруживается также в виде грубых базофильных включений при окраске бриллианткрезилблау (важный тест, позволяющий заподозрить Н-гемоглобинопатию). Эти включения обусловлены выпадением в осадок нестабильного гемоглобина Н под влиянием красителя. Наследственное персистированиефетальногогемоглобина Наследственное персистирование фетального гемоглобина (HbF) (Р5-талассемия) характеризуется тем, что высокий уровень HbF сохраняется после рождения. Это обусловлено генетической аномалией (утрата генов р- и 5-ПОЛИпептидньгх цепей), вследствие которой плод теряет способность перевести синтез у-цепей глобина на синтез р-цепей, сохраняется повышенный активный синтез а- и у-полипептидных цепей. Таким образом, при наследственном персистировании фетального гемоглобина у взрослых определяется высокий уровень HbF в эритроцитах. Избыток HbF полностью компенсирует недостаток НЬА. Наследственное персистирование фетального гемоглобина не проявляется клинической и гематологической симптоматикой и может быть распознано с помощью электрофоретического исследования фракций гемоглобина. Гомозиготное носительствоНЬLepore Гомозиготное носительство Hb Lepore — вариантталассемии, обусловленный генетической аномалией — слиянием генов а- и р-полипеп-тидных цепей глобина, в результате чего формируется аномальный НЬ Lepore. В этом гемоглобине а-цепь нормальная, но 6-цепи имеют N-KO-нец,аР-цепи— С-конец. Существуют несколько типов этого гемоглобина. У гетерозигот содержание Hb Lepore в эритроцитах составляет 10%, уровень НЬА^ормальный, содержание НЬРумеренно повышено. У гетерозигот носительство Hb Lepore сопровождается сравнительно нетяжелой симптоматикой — наблюдается умеренно выраженная гемолитическая анемия с эритроцитов. Гомозиготное носительство Hb Lepore характеризуется тяжелым клиническим течением. У таких больных в эритроцитах отсутствует НЬА (НЬА,) и НЬА^ определяется Hb Lepore (25%) и HbF (75%). Заболевание проявляется тяжелой гемолитической анемией с желтухой и увеличением селезенки. Диагноз верифицируется с помощью электрофореза фракций гемоглобина. Диагностика талассемии Существует ряд признаков, которые позволяют заподозрить наличие талассемии как таковой, независимо от принадлежности ее к той или иной группе. Диагностические критерии талассемии: • Наследственный характер анемии и принадлежность больных к определенной этнической группе (жители побережья Средиземного моря, Средней Азии, Кавказа, Африки). Диагностика болезней системы крови • Гипохромная анемия,ретикулоцитоз; наличиенормобластов, ми-шеневидных эритроцитов, базофильной зернистости и других морфологических изменений эритроцитов. Анемия значительно более выражена при гомозиготной р-талассемии, при а-талассемии (особенно при гетерозиготных формах) анемия выражена меньше. • Повышенный уровень сывороточного железа. • Неконъюгированная гипербилирубинемия. • Увеличение селезенки. • Желтуха. Интенсивность желтухи различная в зависимости от формы талассемии и выраженности гемолиза. • Гиперплазия красного кроветворного ростка, увеличение количества нормобластов и эритробластов (по данным миелограммы). • Изменениесоотнешения фракций гемоглобина (по данным электрофореза гемоглобина). • Повышение осмотической стойкости эритроцитов. Дифференциальная диагностика талассемии проводится с другими видами гипохромных и гемолитических анемий. Среди гипохромньгх анемий, которые следует дифференцировать с талассемией, в первую очередь необходимо отметить хроническую железодефицитную анемию, кроме того, железонасыщенные анемии, связанные с нарушением синтеза порфиринов, а также эритропоэтическую порфирию. Дифференциальная диагностика гомозиготной р-талассемии и хронической железодефицитной анемии представлена в табл. 35. Дифференциальная диагностика талассемии и железонасыщенной анемии вследствие нарушения образования протопорфиринов в эритроцитах, производится на основании диагностических критериев же-лезонасыщенной анемии. Диагностика эритропоэтической порфирии изложена в главе «Порфирии». Дифференциальная диагностика талас-семии и других гемолитических анемий производится на основании характерных клинических и лабораторных признаков, изложенных в соответствующих главах. |