Учебник А.Н. Окороков Диагностика болезней внутренних органов(том 4, кровь). Учебник А.Н. Окороков Диагностика болезней внутренних органов(то. Литература 2001 удк 616. 1. 4 I ббк 54. 1 I
 Скачать 4.05 Mb.
|
|
протеолитическойдеградации внутримолекулярных дисульфидов молекулы vWF. Возможно, патологические процессы, возникающие при тромботической тромбоцитопенической пурпуре, являются результатом действия ингибитора деполимеразной системы (ТТР-фактор- фактор развития тромбоцитопенической пурпуры). В итоге происходит накопление ненормально больших мультимеров vWF, которые стимулируют агрегацию тромбоцитов и их скопление на поверхности эндотелия. Существует также предположение, что тромботическая тромбоцитопеническая пурпура является болезнью иммунных комплексов. Обнаружены антитромбоцитарные антитела IgG и компоненты комплемента в участках артериол, где происходит скопление тромбоцитов. У отдельных больных в плазме крови выявляются антитромбо-цитарные антитела. Однако следует заметить, что вышеизложенные иммунологические сдвиги наблюдаются лишь у отдельных больных. «Деполимераза» Эндотелиальная, клетка Циркулирующие тромбоциты Большие мультимеры vWF ТТР-фактор | Мультимеры vWF нормальных размеров Миюххгоомбы Рис. 22. Роль мультимеров фактора Виллебрандар патогенезе тромботической тромбоцитопенической пурпуры (Lee, 1993). ТТР-фактор — фактор развития троботической тромбоцитопенической пурпуры. Предполагается, что нарушение деполимеризации больших мультимеров vWF приводит к накоплению больших мультимеров и внут-рисосудистому тромбозу. -снижение активности. й Диагностика болезней системы крови Вследствие выраженного микротромбообразования развивается тромбоцитопения потребления. Морфологические проявления заболевания характеризуются картиной распространенного микротромбоза. Тромбы состоят преимущественно из тромбоцитарных агрегатов, а появление нитей фибрина мало характерно в отличие от гемолитико-уремического синдрома и может обнаруживаться лишь на поздних стадиях болезни. Выявляются признаки повреждения эндотелия, тромбоцитарные микротромбы, отложение гиалиноподобных белков в субэндотелиальном слое сосудов различных органов и тканей, в том числе и почек. Клиническая картина Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура чаще развивается у женщин (соотношение женщин и мужчин 3:2), преимущественно в возрасте 30-40 лет. Заболевание чаще всего развивается быстро, порой внезапно. Однако в ряде случаев наблюдаются продромальные симптомы, похожие на проявление вирусной инфекции. В типичных случаях заболевание начинается с появления высокой температуры тела, головной боли, петехиальной геморрагической сыпи на коже (иногда обширных экхимозов). Возможны значительные кровотечения (желудочно-кишечные, носовые, маточные и др.). Достаточно часто наблюдаются тошнота, рвота, сильные боли в животе, артралгии. Характерно появление желтухи. При исследовании внутренних органов определяются гепатоспленомегалия (в 30-40% случаев, иногда только гепатомегалия), артериальная гипертензия, нарушения сердечного ритма; возможно развитие инфаркта миокарда. Характерно нарушение функции почек, что проявляется снижением диуреза (в 15-30% случаев наступает олигоанурия и развивается тяжелая острая почечная недостаточность). Неврологическая симптоматика наблюдается у 90% больных в виде судорог, гемипарезов, афазии, ограничения полей зрения, спутанности сознания; может развиваться коматозное состояние. Лабораторные данные и инструментальные исследования Общий анализ крови — характерна нормоцитарная анемия с фраг-ментированными эритроцитами (шизоцитами) и ретикулоцитозом, нередко обнаруживаются нормобласты, может быть умеренно выраженный лейкоцитоз, преимущественно за счет увеличения количества нейтрофильных лейкоцитов. Наблюдается тромбоцитопения, количество тромбоцитов может падать до 8-44 х 109/л. Общий анализ мочи — обнаруживаются эритроциты (микрогематурия), цилиндры (гиалиновые, зернистые, лейкоцитарные), характерны протеинурия, гемоглобинурия, гемосидеринурия. Биохимический анализ крови - характерны неконъюгированная ги-пербилирубинемия, повышение уровня лактатдегидрогеназы, креа-тинина, мочевины, свободного гемоглобина, низкое содержание гап-тоглобина. Приобретенные гемолитические анемии Миелограмма (анализ стернального пунктата) выявляется гиперплазия красного кроветворного ростка и повышенное количество ме-гакариоцитов. Коагулограмма — обычно используемые стандартные тесты не выявляют существенных изменений свертывающей активности крови, однако нередко выявляется удлинение времени. Определение фактора Виллебранда и VIII фактора обычно применяемыми методами выявляет нормальное их содержание или небольшое увеличение; с помощью метода иммуноэлектрофореза в большом количестве выявляются патологически большие мультимеры фактора Виллебранда; иногда также определяются продукты деградации фибрина, но в небольшом количестве. Анализ спинномозговой жидкости — обнаруживается повышенное содержание белка и ксантохромия ликвора (вследствие большого количества Электроэнцефалография—существенныгхизменений не выявляется. Компьютерная томография головного мозга выявляет множественные диссеминированные очаги просветлений. Гистологическое исследование биоптатов кожи, мышц, десен, почек - обнаруживается картина распространенного микротромбоза мелких сосудов, тромбы состоят из агрегатов. Продолжительность тромботической тромбоцитопенической пурпуры составляет от нескольких дней до нескольких недель и даже месяцев. Характерно прогрессирующее течение и без адекватной терапии может наступить летальный исход вследствие тяжелых нарушений функции головного мозга и почек. Диагноз и дифференциальный диагноз. Диагностика тромботической тромбоцитопенической пурпуры осуществляется на основании характерной клинической пентодыAmorosi, включающей следующие признаки: • гемолитическая анемия сретикулоцитозом и фрагментацией эритроцитов; • тромбоцитопения; • неврологические нарушения; • почечная дисфункция; • лихорадка. Дополнительно следует учитывать данные лабораторных и инструментальных исследований, изложенные выше. Характерно отсутствие выраженных изменений она практически не изменена, количество фибриногена и продуктов деградации фибрина остаются в пределах нормы или иногда незначительно повышены. В затруднительных для диагностики ситуациях необходимо прибегать к биопсии кожно-мышечного лоскута, десны - иногда обнаруживаются характерные вышеописанные морфологические изменения. Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура чрезвычайно сходна по проявлениям с синдромом. Для обоих заболеваний характерны гемолитическая анемия Диагностика болезней системы крови с ретикулоцитозом и фрагментированньши эритроцитами, тромбоцитопения, нарушение функции почек. Различия между этими заболеваниями представлены в табл. 41. В связи с выраженной тромбоцитопенией часто возникает необходимость дифференцировать тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру Мошковиц с идиопатической тромбоцитопенией (болезнь Верльгофа), аутоиммунной гемолитической анемией с тромбоцитопенией (синдромом Фишера-Эванса) и пароксизмальной ночной гемоглобинурией. Симптоматика этих заболеваний описана в соответствующих разделах. Важнейший дифференциально-диагностической особенностью этих заболеваний является отсутствие фрагментации эритроцитов в периферической крови. Табл. 41. Дифференциалъно-диагностическиеразличия между тромботической тромбоцитопенической пурпурой и гемолитико-уремическим синдромом Признаки Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура Гемолитико-уремический синдром Возраст больных Инфекция в продромальном периоде Острое начало заболевания Циклическое или рецидивирующее течение Боли в животе и гастроинтестинальная симптоматика Частота и выраженность неврологической симптоматики Клинические и лабораторные признаки ДВС-синдрома, в том числе наличие в крови продуктов деградации фибрина Наличие фибрина в моче Высокий уровень фибриногена в крови Наличие в крови больших мультимеров фактора Виллебранда или гепатослленомегалия Преимущественно женщины в возрасте 20-30 лет, реже — дети старшего школьного возраста Бывает редко Характерно Характерно Могут быть Наблюдается у 90% больных и обычно значительно выражена Не характерно Не характерно Не характерен Очень характерно Встречается часто Преимущественно ранний детский возраст (в 70% случаев дети первых трех лет жизни), реже старшие дети и взрослые Очень характерный признак Не характерно Менее характерно Очень характерны Встречается реже и менее выражена Очень характерно Характерно Характерен Не характерно Встречается редко Приобретенные гемолитические анемии Микроангиопатическаягемолитическаяанемия при диссеминированныхкарциномах Микроангиопатическая гемолитическая анемия может наблюдаться при диссеминированных злокачественных новообразованиях, при этом рак желудка составляет около 52% всех случаев, рак молочной железы — 13-14%, рак легких — 10%, рак поджелудочной железы — 6%, остальные 16% приходятся на рак предстательной железы, толстого кишечника, печени и других локализаций. Иногда фрагментация эритроцитов может наблюдаться при таких неметасгазирующих опухолях как тимома и незлокачественных опухолях таза. Течение гемолиза может быть внезапным и тяжелым, обусловливающим значительное падение уровня гемоглобина. Клинические проявления микроангиопатической гемолитической анемии характеризуются желтухой, нормохроМНОЙ анемией с ретику-лоцитозом и наличием в периферической крови фрагаентарованных эритроцитов повышением содержания в крови билирубина появлением в крови свободного гемоглобина, снижением гаптоглобина, протеинурией, гемоглобинурией, гемосидеринурией. В костном мозге наблюдается гиперплазия красного кроветворного ростка и увеличение количества Кроме синдромагемолизаклинические проявления включаюттакже симптоматику самого злокачественного новообразования. Могут также иметь место кровотечения различной локализации и тяжелые неврологические проявления, идентичные описанным в разделе «Тромботическая Тромбоцитопеническая пурпура». Часто наблюдаются кровоизлияния в мозг, которые могут быть причиной смерти больных. При диссеминированных карциномах, особенно при раке легкого, наблюдается вовлечение кровеносных сосудов в патологический процесс, при этом развиваются гиперплазия интимы и листая коагуляция, фрагментация эритроцитов обусловлена образованием депозитов фибрина. Микроангиопатическая гемолитическая анемия, индуцированная химиотерапией При лечении средствами могут развиваться гемолитико-уремический синдром и тромботическая тромбоцитопеническая пурпура. Чаще всего микроангиопатическую гемолитическую анемию вызывает Митомицин-С (93% всех случаев), обычно применяемый в комбинации с другими лекарственными средствами — ном и 5-фторурацилом, в 7% случаев речь идет о комбинации с циспла-тиной и блеомицином (Gardner и соавт., 1989; Murgo, 1987). Сообщает-сятакже о развитии микроангиопатической гемолитической анемии при лечении карбоплатиной, цисплатиной (Walker и соавт., 1989), даунору-бомицином в комбинации с цитозинарабинозидам (Bumes и соавт., 7 Зак. 240 Диагностика болезней системы крови 1986), хлорозотоцином (Kressel, 1981), неокарциностатаном (Cantrell и соавт., 1985), циклоспорином A (Silva, 1991). Клинические проявления обычно соответствуют гемолитико-уремическому синдрому или тромботической тромбоцитопеничес- кой пурпуре, характеризуются наличием триады синдромов — гемолитической анемии, тробоцитопении и почечной недостаточности. У большинства пациентов развивается системная артериальная гипертензия, обусловленная поражением почек. У многих больных наблюдаются ГИПОКсемия и тяжелая одышка, обусловленные некардиогенным отеком легких и усиливающиеся при переливании крови. Тяжелые неврологические осложнения и лихорадка мало характерны. синдром развивается обычно в среднем через 12 мес. от начала химиотерапии. Мшфоангиопатическая гемолитическая анемия вследствие применения средств характеризуется умеренным снижением уровня гемоглобина (обычно до 70 г/л), внутрисосудистым гемолизом, низким уровнем в крови гаптоглобина, наличием в периферической крови ретикулоцитов, шизоцитов. Проба Кумбса отрицательная. Тромбоцитопения достигает обычно величины 70 х 109/л. При исследовании мочи выявляются гематурия, в крови повышается уровень По мнению Murgo (1987), четких доказательств наличия ДВС-синдрома при микроангиопатической гемолитической анемии, связанной с химиотерапевтическими средствами, не существует. У большинства больных обнаруживаются иммунные комплексы (Когес и соавт., 1986), состоящие из IgG, комплемента и гликопро-теинового антигена. Антитела, выделенные из иммунных комплексов, реагируют с аденокарциноматозными клетками (Zimmerman и соавт., 1982). При исследовании костного мозга выявляется гиперплазия красного кроветворного ростка, при гистологическом исследовании почек - тромботическая ангиопатия (Price и соавт., 1985). Патогенез тромботической микроангиопатии, обусловленной химиотерапевтическими средствами, окончательно не известен. Большинство исследователей считает, что при лечении химиотерапевтическими средствами происходит повреждение эндотелия, в том числе почечных на месте повреждения активируется коагулирую- щая система, формируются фибриновые депозиты. Существует также мнение, что циркулирующие иммунные комплексы, содержащие опухолевый антиген, инициируют коагуляцию на месте депозитов фибрина. Такие иммунные комплексы обнаружены в почках у больных с лекарственно-индуцированной тромботической микроангиопатией (Hostetter и соавт., 1987). Прогноз у больных с гемолитико-уремическим синдромом, обусловленным применением химиотерапевтических средств, плохой — около 70% больных умирают от осложнений этого синдрома, в частности, от почечной или дыхательной недостаточности. Приобретенные гемолитические анемии Микроангиопатическая гемолитическая анемия при беременности и в послеродовом периоде Микроангиопатическая гемолитическая анемия может наблюдаться при преэклампсии, эклампсии; в послеродовом периоде может развиваться гемолитико-уремический синдром. феэАТЮилсияхарактеризуется артериальной гипертензией, проте-инурией, патологическими отеками, а эклампсия, кроме того, еще и выраженным судорожным синдромом. При преэклампсии и эклампсии в патологический процесс вовлекаются почки, печень, сердце и центральная нервная система. При этих заболеваниях развивается Микроангиопатическая гемолитическая анемия с характерной фрагментацией эритроцитов в периферической крови, ретикулоцитозом, тромбоцитопенией и нарушениями в системе коагуляции. Weinstein (1982) описал HELLP-синдром, наблюдаемый при беременности. Название синдрома состоит из первых букв основных клинических проявлений: Hemolysis — гемолиз, Elevated Liver enzymes — повышение активности печеночных ферментов и Low Platelets — уменьшение количества тромбоцитов. При гистологическом исследовании отмечается внутрипеченочное отложение фибрина. Преэклампсия характеризуется синдромом хронической коагу- ляции с повышением агрегации тромбоцитов и укорочением срока их жизни (InglisH соавт., 1982), увеличением уровня фактора VIII и снижением содержания в плазме антитромбина HI. Graninger и соавт. (1985) обнаружили значительное повышение концентрации в крови фибронектина. Доказан также дисбаланс между простациклином и тромбоксаном в плаценте (Walsh, 1985). Обнаружены депозиты фибрина в почках, печени, наряду с этим уровень фибриногена в плазме обычно нормальный. Депозиты фибрина ответственны за фрагментацию эритроцитов. Тромботическаятромбоцитопеническая пурпура, связанная с беременностью, распознается обычно в дородовом периоде, 80% новорожденных при наличии такой патологии умирают. Клиническая симптоматика тромботической тромбоцитопенической пурпуры при беременности соответствует вышеописанной клинике без беременности. Изменения лабораторных показателей характеризуются тромбоцитопенией, дисфункцией тромбоцитов, фрагментацией эритроцитов, нормальным уровнем фибриногена. Гистологическая картина биопта-тов характеризуется тромботической микроангиопатией. Послеродовый гемолитический синдром соответствует клинике тром- ботической тромбоцитопенической пурпуры, однако, поражение почек значительно менее выражено. Послеродовый гемолитический синдром развивается обычно после нормальных родов и характеризуется острой почечной недостаточностью и микроангаопатической гемолитической анемией, при этом почти всегда обнаруживается артериальная гипертензия (Weiner, 1987). Диагностика болезней системы крови Характерными лабораторными данными являются гемолитическая анемия с большим количеством фратаентировшшыхэритроцитов, тром-боцитопения и азотемия, в крови обнаруживаются продукты деградации фибрина, другие показатели коагуляции нормальные, включая про-тромбиновое итромбопластиновое время и уровень антитромбина III. Микроангиопатическая гемолитическая анемия при злокачественной артериальной гипертензии Взаимосвязь между злокачественной артериальной гипертензией и фрагментацией эритроцитов была впервые установлена в 1954 г. и затем подтверждена в последующие годы (Scheer, 1967). Патогенез миюроангиопатической гемолитической анемии при злокачественной артериальной гипертензии окончательно не выяснен. Большинство авторов связывает гемолиз с наличием некроза риол, развивающегося при злокачественной артериальной гипертен- зии. В развитии гемолиза также имеет значение коа- гуляция и депозиты фибрина. Существуют и экспериментальные подтверждения того, что злокачественная артериальная сопровождается фрагментацией эритроцитов. Микроангиопатическая гемолитическая анемия, обусловленная диссемтированной внутрисосудистой коагуляцией Микроангиопатическая гемолитическая анемия может развиваться при ряде заболеваний, сопровождающихся ДВС-синдромом — сепсисе, форме геморрагического тепловом ударе, отслойке плаценты, синдроме отторжения трансплантата. При всех этих патологических состояниях фрагментация эритроцитов обусловлена отложением депозитов фибрина в системе микроциркуляции, гемолиз обычно протекает нетяжело. Микроангиопатическая гемолитическая анемия при инфекционных заболеваниях Многие случаи микроангиопатической гемолитической анемии связаны с инфекцией, при этом нет и уровень фибриногена нормальный. В развитии микроангиопатической гемолитической анемии при инфекциях большую роль играет повреждение эндотелия и агрегация тромбоцитов под влиянием бактериальных токсинов. Микроангиопатическая гемолитическая анемия наблюдается при бактериальных, грибковых, риккетсиоз-вирусных инфекциях, в том числе при синдроме приобретенного иммунодефицита. Микроангиопатическая гемолитическая анемия при иммунных заболеваниях Микроангиопатическая гемолитическая анемия может быть характерной особенностью заболеваний, при которых микроциркулятор-ное русло повреждается иммунными механизмами: системной красной Приобретенные гемолитические анемии волчанки, склеродермии, ревматоидного артрита, узелкового пери-артериита, синдрома Шегрена, некротизирующего гранулематозного ангиита Вегенера, гигантоклеточного артериита. При этих заболеваниях в микгюциркуляторномрусле обнаруживаются фибриновые депозиты. Циркулирующие иммунные комплексы легко активируют систему свертывания крови и агрегацию тромбоцитов, образуются депозиты фибрина, стимулирующие пролиферацию эндотелиальных клеток. Депозиты фибрина и изменения ЭНДОТелиоцитов вызывают фрагментацию эритроцитов. Вследствие включения этих патогенетических механизмов развиваются гемолитическая анемия, тромбоцитопения, лихорадка, поражение нервной системы, почек. Микроангиопатическаягемолитическая анемия при гигантских гемангиомах и гемангиоэндотелиомах Микроангиопатическая гемолитическая анемия часто наблюдается при гигантских гемангиомах (синдром и |