Учебник А.Н. Окороков Диагностика болезней внутренних органов(том 4, кровь). Учебник А.Н. Окороков Диагностика болезней внутренних органов(то. Литература 2001 удк 616. 1. 4 I ббк 54. 1 I
 Скачать 4.05 Mb.
|
|
Гемолитическая анемия, обусловленная воздействие физических факторов Гемолитическая анемия может развиваться при обширных и тяжелых термических ожогах. Гемолиз наблюдается в первые 24-48 ч после ) ожога. При тяжелой форме ожогов в течение 2 дней может быть разру- | шено около 30% всех эритроцитов. После эпизодов острого гемолиза ? развивается анемия, которая может существовать несколько недель. Острый гемолиз эритроцитов у ожоговых больных обусловлен влиянием на эритроциты высокой температуры. При температуре выше 47-49°С оболочка эритроцитов претерпевает морфологические изменения, происходит денатурация цитоскелетного протеина спектрина, i что ведет к нестабильности эритроцитарной оболочки и ее разрыву. Умеренно поврежденные при ожогах эритроциты разрушаются в селезенке, сильно измененные эритроциты разрушаются в печени. Гемолиз эритроцитов при ожогах проявляется нормохромной анеми- [ ей с ретикулоцитозом, неконъюгированной гипербилирубинемией, |! уробилинурией и темным цветом мочи. В некоторых случаях развива- ;( ется внутрисосудистый гемолиз с появлением свободного гемоглоби- lj на в плазме крови (при этом обнаруживаются эритроциты-сфероци-ты), гемоглобинурией. Ионизирующая радиация может вызывать гемолиз эритроцитов, но его механизм остается неясным. Диагностика болезней системы крови Пароксизмальная ночная гемоглобинурия (болезнь Маркиафавы-Микели) Пароксизмальная ночная гемоглобинурия — приобретенная гемолитическая анемия, обусловленная дефектом мембраны эритроцитов, характеризующаяся гемо- лизом и пароксизмальной ночной гемоглобинурией. Заболевание встречается с частотой 2 случая на 1 млн. человек. Этиология и патогенез Этиология заболевания неизвестна. В основе заболевания лежит появление патологического клона имеющих мембран- ные дефекты, что обусловливает повышенную чувствительность к комплементу сыворотки крови с последующим внутрисосудистым гемолизом. В настоящее время выделяют по меньшей мере три популяции эритроцитов, различающиеся между собой степенью чувствительности к комплемент-обусловленному лизису (НаПтахш, 1970; Rosse, 1982). Первая популяция эритроцитов имеет нормальную чувствительность, вторая — характеризуется умеренной гиперчувствительностью (в 3-5 раз выше по сравнению с нормальными эритроцитами), у третьей популяции эритроцитов чувствительность к лизису превышает нормальную в 15-25 раз. Установлено, что у 78% больных циркулируют эритроциты I и III популяций, у 9% — I и II популяций, у 10% — представлены все три популяции эритроцитов и лишь у 3% больных — II и III популяции. Таким образом, у больных пароксизмальной ночной гемоглобинурией в крови циркулирует, наряду с популяция эритроцитов с чрезвычайно высо- кой чувствительностью к комплементу. Установлено, что в лизисе эритроцитов основную роль играет третий компонент комплемента Сзь, который фиксируется на мембране эритроцитов патологического клона в количестве в 6 раз большем, чем на поверхности нормальных эритроцитов. В настоящее время доказано, что гиперчувствительность эритроцитов патологического клона к комплементу обусловлена структурными и биохимическими дефектами эршроцитарной мембраны. Установлено наличие следующих мембранных дефектов: • снижение активностиацетилхолинэстеразы; • дефицит протеина, угнетающего ускоряющий фактор. Под влиянием ускоряющего фактора активируется и ускоряется превращение в комплемента. В нормальных эритроцитах имеется белок, угнетающий ускоряющий фактор и образование Сзь-компонента комплемента. При пароксизмальной ночной в патологическом клоне эритроцитов отмечается дефицит протеина, угнетающего ускоряющий фактор, что ведет к накоплению на мембране эритроцита комплемента; Приобретенные анемии • дефицит мембранного ингибитора реактивного лизиса. Это мембранный белок, имеющий молекулярную массу 18 килодальтон, ИНГИбирующиЙ образование мембранного атакующего комплекса комплемента (С5Ь-С9). Дефицит мембранного ингибитора лизиса в патологическом клоне эритроцитов имеет огромное значение в патогенезе • качественные аномалии гликофорина А. Этот мембранный белок является главным участком, связывающимся с ТОМ комплемента. При пароксизмальной ночной гемоглобину-рии в этом белке уменьшается количество кислот и нарушается чувствительность к Гфотеолизу. Указанные изменения нарушают взаимоотношения между и аномальным гли-кофорином А, что ведет к повышению функциональной активности и увеличивает связь комплемента с эритроцитами; • отсутствиерестрюсгивного гомологичного фактора(С8-СВЯЗЫВаю- белка); этот протеин связывается с компле- мента и обусловливает так называемую рестрикцию комплементарной чувствительности, что уменьшает лизис эритроцитов. Гомологачный рестриктивный фактор отсутствует в мембране эритроцитов III патологической субпопуляции. Таким образом, можно считать, что вышеназванные белки являются своеобразными регуляторами активности комплемента и его связи с эритроцитарной мембраной (комплемент-регуляторные белки). В настоящее время установлен генеральный дефект мембраны эритроцитов патологического клона — нарушение продукции гликанфосфа-тидилинозитола (Rosse, 1990). Именно благодаря гликанфосфатиди-линозитолу происходит связывание регуляторов комплемента с мембраной эритроцитов. При дефиците гликанфсюфатидилинозитола связывание регуляторов комплемента с эритроцитами нарушается, они становятся чрезвычайно чувствительными к лизису комплементом. Важным патогенетическим фактором, принимающим участие в лизисе эритроцитов патологического клона, является также активация перекисного окисления ЛИПИДОВ в эритроцитарной мембране с накоплением перекисных соединений. Установлено, что при пароксизмальной ночной гемоглобинурии в патологический процесс вовлекаются не только эритроциты, но гранулоциты и тромбоциты. Предполагается, что существует две популяции — нормальная и патологическая, в которой имеется дефицит белков-регуляторов функции комплемента и его связи с лейкоцитарной мембраной (белка, угнетающего ускоряющий фактор; ацетилхолинэстеразы; щелочной фосфатазы; мембранного ингибитора реактивного лизиса) (Nicholson- Wellern соавт., 1985). Это делает гранулоциты гиперчувствительными к КОМПЛементзави- лизису, нарушает их фагоцитарную активность. В противоположность лимфоциты не подвержены комплемент-зависимому лизису. Диагностика болезней системы крови На мембране 85-90% тромбоцитов больных пароксизмальной ночной гемоглобинурией отсутствует белок, угнетающий ускоряющий фактор (Devine и соавт., 1987). Наряду с этим лишь у половины больных на тромбоцитах фиксируется большее, чем в норме, количество С3-компонента комплемента. В определенной мере недостаток белка, угнетающего ускоряющий фактор, может компенсироваться высвобождением фактора Н, который обладает сходными свойствами. Фиксация С3-компонента комплемента на тромбоцитах стимулирует агрегацию тромбоцитов патологического клона, но этот эффект нехарактерен для нормальных тромбоцитов. Эти данные указывают на наличие двух популяций тромбоцитов -нормальной и патологической. Таким образом, при пароксизмальной ночной гемоглобинурии существуют патологические клоны эритроцитов, тромбоцитов и гранулоцитов, имеющие повышенную чувствительность к действию комплемента. Предполагается, что эти патологические клоны появляются в результате соматической мутации на уровне полипотентной стволовой кроветворной клетки. Схема патогенеза пароксизмальной ночной гемоглобинурии представлена на рис. 26. Клиническая картина Заболевание развивается преимущественно в среднем возрасте (2540 лет), обычно постепенно, а иногда остро с возникновением гемолитического криза. В последующем болезнь характеризуется хроническим течением с кризами. Обострению заболевания способствуют перенесенные вирусные инфекции, оперативные вмешательства, психоэмоциональные стрессовые ситуации, менструации, прием алкоголя, некоторых лекарственных средств (аспирин, хинидин, препараты железа) и даже в ряде случаев определенных пищевых продуктов (мясо, рыба). Больные жалуются на общую слабость, одышку и сердцебиения (особенно при физической нагрузке), при появлении гемолитического криза - боли в животе, чаще в околопупочной области (возможна и другая локализация боли), в поясничной области, выделение мочи черного цвета. У большинства больных черный цвет мочи появляется преимущественно ночью. Черный цвет мочи обусловлен гемоглобинурией, а причина появления ее ночью окончательно не установлена. Существует предположение, что это связано с развитием ночью физиологического ацидоза и активизацией про- пердиновой системы, что провоцирует гемолиз. При осмотре больных обращает на себя внимание желтушность склер и кожи, небольшая лица. Пароксизмальная ночная гемоглобинурия характеризуется волнообразным течением, периоды умеренного гемолиза чередуются с резким его усилением в виде гемолитических кризов, которые имеют следующую симптоматику: • острые приступы боли в животе (они обусловлены тромбозом мелких мезентериальньгх сосудов), чаще всего боли локализуются вокруг Мутация стволовой клетки Патологический клон эритроцитов Патологический клон гранулоцитов Дефект синтеза в мембране эритроцитов гликанфосфатидилинозитола 2 I  Эритроцит фиксация Патологический клон тромбоцитов фиксация  {Гранулоцит} Внутрисосудистый гемолиз Гемолитическая анемия Гемоглобинурия, гемосидеринурия в) X с; о. iе &  Тромбоцит фиксация Лейкопения, снижение фагоцитоза Тромбоцитопения, повышение агрегации тромбоцитов, тромбозы Рис. 26. Схема патогенеза пароксизмальной ночной гемоглобинурии. Диагностика болезней системы крови пупка, но могут отмечаться в правом подреберье, правой подвздошной области, иногда в эпигастрии; • боли в поясничной области; • усилениежелтушности кожи и склер; • повышение температуры тела; • выделение мочи черного цвета. Во время гемолитического криза резко усиливается внутрисосудистый гемолиз эритроцитов, выделяется большое количество свободного гемоглобина, который не может полностью связаться с гаптоглобином, проходит через почечный барьер, поступает в мочу и обусловливает ее темную окраску. Появление темной мочи вследствие гемоглобинурии чаще всего отмечается ночью (ночная гемоглобинурия). В некоторых случаях гемоглобинурия отсутствует (если степень гемолиза невелика). При прохождении через канальцы почек гемоглобин разрушается, появляется гемосидерин, наличие которого в моче также является важным диагностическим признаком. Во время гемолитического криза содержание его в моче значительно возрастает. Необходимо подчеркнуть, что гемосидеринурия является важным признаком заболевания, потому что наблюдается почти постоянно. Поэтому И. А. Кассирский (1970) называл это заболевание «хронической гемолитической анемией с постоянной гемосидерину-рией и пароксизмальной ночной гемоглобинурией»; • падение артериального давления, в тяжелых случаях — развитие коллапса; • преходящее увеличение селезенки, иногда печени; развитие «гемолитической почки» — преходящей острой анурии и азотемии (редкое осложнение гемолитического криза). У некоторых больных гемолитический криз может протекать очень тяжело и заканчиваться летальным исходом. Вскоре после окончания криза начинается регенерация крови и наступает состояние компенсации, желтуха и анемия уменьшаются, однако не исчезают полностью. Вне гемолитического криза основными клиническими признаками заболевания являются- • общая слабость; • бледно-желтушная окраска кожи; • анемия; • повышенная наклонность к венозным и артериальным тромбозам, обусловленная выделением при распаде ретикулоцитов и эритроцитов веществ, повышающих свертываемость крови. Нередко наблюдаются тромбозы периферических сосудов. По данным Л. И. Идельсон (1985), у 12% больных развивается тромбофлебит нижних и верхних конечностей. У некоторых больных развивается тромбоз сосудов почек, что проявляется сильными болями в поясничной области, гематурией, артериальной гипертензией. Возможны тромбозы церебральных, коронарных артерий, сосудов печени. Тромботические осложнения могут быть причиной смерти больных; I Приобретенные гемолитические анемии • увеличение печени — довольно постоянный симптом пароксизмальной ночной гемоглобинурии. Гепатомегалия обусловлена сосудистыми тромбозами в системе портальной вены и во внутрипе-ченочных венах, дистрофическими изменениями печени; • увеличение селезенки не характерно для неосложненного течения, но может иногда отмечаться во внекризовом состоянии в связи с тромбозом селезеночной вены или системы портальной вены. Кроме того, спленомегалия может быть связана с развитием гемосидероза; • синдроммиокардиодистрофии, проявляющийся одышкой и сердцебиением, глухостью сердечных тонов, аритмиями, небольшим расширением левой границы сердца, изменениями ЭКГ (снижение амплитуды зубца Т в нескольких отведениях); • развитие трофических язв в области голеней, что обусловлено тромбозом периферических вен; трофические язвы наблюдаются нечасто; частое развитиеинфекционно-воспалительных процессов в связи с нарушением фагоцитарной функции лейкоцитов. Течение болезни Маркиафавы-Микели различное у разных больных. Наиболее характерно кризовое течение заболевания, вне кризов состояние удовлетворительное. Может наблюдаться вариант заболевания, когда гемолитические кризы следуют один за другим очень часто и развивается достаточно выраженная анемия У некоторых больных развивается вариант заболевания, характеризующийся частыми гемолитическими кризами с тяжелым общим состоянием, однако в последующем кризы наступают все реже и реже. Возможно и очень тяжелое течение болезни с летальным исходом вследствие церебрального или коронарного тромбоза, острой почечной недостаточности. И А. Кассирский отмечает, что наряду с тяжелым течением описаны случаи заболевания, протекающие относительно благоприятно — длительностью до 32 лет, имеются даже единичные случаи выздоровления. Лабораторные данные и инструментальные исследования Общий анализ крови. У большинства больных развивается тяжелая анемия, уровень гемоглобина может снизиться до 60 г/л, количество эритроцитов — до 2 х 1012/л. Анемия обычно носит гиперхром-ный характер за счет макроцитарного сдвига эритроцитов. Наряду с макроцитами имеются нормоциты. За счет потери железа с мочой (гемоглобинурия, гемосидеринурия) может развиться железодефицитная анемия и анемия в этом случае приобретает гипохромный микроцитарный характер. Во время гемолитических кризов наблюдается ретикулоцитоз, в редких случаях обнаруживаются фрагменты эритроцитов (вследствие внугрисосудистого тромбоза), часто встречаются нормобласты. Осмотическая стойкость эритроцитов обычно нормальная, иногда перед гемолитическим кризом она снижается, а после криза может оказаться несколько повышенной. Достаточно часто встречается выраженная лейкопения (прежде всего за счет нейтропении) и относительный лимфоцитоз. Диагностика болезней системы крови В снижены уровни щелочной и линэстеразы. Довольно часто обнаруживается ттзомбоцитопения. Общий анализ мочи. Во время гемолитического криза моча имеет черный цвет (преимущественно ночью) в связи с выделением большого количества гемоглобина. Характерно выделение с мочой гемосидерина. Он образуется на уровне эпителия почечных канальцев. В моче гемосидерин обнаруживается в виде золотисто-коричневых зерен и глыбок, вкрапленных в клетки почечного эпителия и зернистые цилиндры. Гемосидерин дает положительную реакцию на железо при добавлении железосинеродистого калия и соляной кислоты (образуется берлинская лазурь). До и во время гемолитического криза наблюдается протеинурия. При длительном существовании заболевания поражение почек проявляется в виде гематурии, снижения клубочковой фильтрации. В моче также обнаруживается уробилин. Общий анализ кала. Отмечается повышенное содержание стерко- что придает калу темный цвет. Биохимический анализ крови. Характерны неконъюгированная ги-пербилирубинемия, снижение содержания гаптоглобина. При длительном существовании заболевания и длительной потере железа с мочой снижается содержание железа в крови. Возможно повышение содержания в крови ами- что отражает поражение печени обычно вследствие тромбоза в венозной системе печени. При усилении гемолиза значительно повышается содержание в крови свободного гемоглобина, особенно во время сна. В период гемолитического криза выявляются изменения в коагулог-характерные для (см. соответствующую Анализ миелограммы (стернальногопунктата). Особенности костномозгового кроветворения зависят от длительности и тяжести заболевания. На первом этапе болезни наблюдается гиперплазия красного кроветворного ростка (увеличение количества нормоб- возможно появление однако с увеличением продолжительности болезни возможна гипоплазия не только красного, но и и ростков с развитием синдрома При в костном мозге обнаруживается гиперплазия красного кроветворного ростка, скопление гемолизированных эритроцитов в расширенных сосудах и участки кровоизлияний. В последующем возможно значительное сокращение всех трех ростков и увеличение количества жировой ткани, однако, выраженность развития жировой ткани обычно не достигает такой степени, как это бывает при анемии. УЗИпечении селезенки - обнаруживается увеличение печени (обычно за счет венозного тромбоза), реже — увеличение селезенки (малохарактерный признак). |