Учебник А.Н. Окороков Диагностика болезней внутренних органов(том 4, кровь). Учебник А.Н. Окороков Диагностика болезней внутренних органов(то. Литература 2001 удк 616. 1. 4 I ббк 54. 1 I
 Скачать 4.05 Mb.
|
|
* Примечание. РРМ — одна миллионная часть. Хроническое воздействие бензола имеет место при длительном курении, причем не только у активных, но и у пассивных курильщиков. Курильщики вдыхают во время курения около 2 мг бензола в день, некурящие - 0.2 мг бензола в день. Garfinkel, Boffetta (1990), Severson (1990) показали, что у мужчин, выкуривающих 20 пачек сигарет в год, риск заболеть острым миелоид-ным лейкозом в течение жизни в 3-4 раза выше по сравнению в некурящими. Поданным McLaughlin и соавт. (1989), 24% случаев смерти от миелоидного лейкоза связаны с курением сигарет. Наряду с этим бензол может рассматриваться как провоцирующий развитие лейкоза агент, так как табачный дым, кроме бензола, содержит уретан, нитрозамины, радиоактивные компоненты. Grane и соавт. (1989) указывают, что у пациентов с острым нелимфоб-ластным лейкозом, которые выкуривают более 40 сигарет в день, чаще наблюдаются хромосомные аномалии (инверсия ^хромосомы, нехватка генетического материала в области длинного плеча 7 хромосомы, трисомия 8 хромосомы и др.). Механизм лейкозогенного эффекта бензола полностью не ясен. Бензол оказывает непосредственное токсическое действие на костный мозг. Кроме того, бензол метаболизируется цитохромами в печени до промежуточных продуктов, которые концентрируются в костном мозге и, возможно, превращаются энзимами гемопоэ-тических клеток (миелопероксидазой, эозинофильной пероксида-зой, простагландин-Н-пероксидазой) в мутагенные агенты (Smith и соавт., 1990). Имеются также наблюдения, указывающие на связь острого лейкоза, мислодиспластического синдрома, неходжкинской лимфомы, миеломы, волосатоклеточного лейкоза с влиянием пестицидов Диагностика болезней системы крови (Buckley и соавт., 1989; Linet и соавт., 1988; Preston-Martin и соавт., 1989) Mitelman и соавт. (1981) выявили наличие хромосомных аномалий у 92% больных острым нелимфобластным лейкозом, имевших до развития заболевания длительный контакт с инсектицидами, нефтепродуктами и другими химическими веществами, в то время как у больных острым нелимфобластным лейкозом, не имевших контактов с указанными веществами, хромосомные аномалии наблюдались лишь в 60% случаев. В последние годы уделяется особое внимание пестицидам, так как они способны создавать высокую концентрацию в пище, и могут быть фактором риска развития солидных опухолей (Axelson, 1987) Установлен также более высокий риск заболеваемости не-ходжкинской лимфомой при длительном контакте с гербицидами по сравнению с лицами, не работающими с этими веществами (Wigle и соавт., 1990). Lowengart и соавт. (1987) установили повышенный риск заболевания лейкозом детей, родители которых на работе были связаны с хлорированными растворителями, красками, Определенную роль в развитии лейкозов могут играть химиотера-певтические вещества, применяемые для лечения злокачественных новообразований. Наиболее лейкозогенными считаются мелфалан, хлорамбуцил, нитрозомочевина, циклофосфамид и др. Эти же вещества способны вызывать хромосомные аномалии (Raposa, Varkony, 1990). Лейкозогенный эффект химиотерапевтических веществ зависит от дозы и длительности химиотерапии. Установлено увеличение частоты развития острого миелобластного лейкоза у больных миеломой, хроническим лимфолейкозом, получавших лечение мелфаланом, миелоса-ном, лейкераном, азотиоприном, циклофосфамидом. По данным Boivin (1981), заболеваемость лейкозами среди больных, получавших лучевую или химиотерапию в связи с лимфогранулематозом, в 290 раз выше, чем в популяции. Вирусная инфекция В настоящее время установлена роль вирусов в развитии лейкозов крупного рогатого скота, птиц, мышей, крыс. Относительно роли вирусов в возникновении лейкозов у человека следует заметить, что доказана лишь роль герпес-вируса Эпштейна-Барра в развитии лимфомы Беркитта и ретровируса HTLV (human T-cell lymphotropic virus) в развитии Т-клеточного лимфолейкоза. Особое внимание уделяется роли ретровирусов в развитии лейкозов. Установлено, что в геноме этих вирусов существуют специфические гены, непосредственно отвечающие за трансформацию нормальной гемопоэтической клетки в лейкозную. Эти гены получили название онкогенов, они оказались гомологичны (родственны) генетическим локусам клеток человека, в том числе гемопоэтических. В настоящее время сформировалась точка зрения, что гены нормальных клеток человека, гомологичные вирусным онкогенам, выполняют Лейкозы определенные жизненно важные функции, но становятся потенциальными онкогенами, после того как произойдет их взаимодействие с вирусом. Поэтому такие гены в клетках человека принято называть протоонкогенами. Сейчас у человека установлена локализация в хромосомах более 60 генов, которые можно считать протоонкогенами, потому что после взаимодействия с ретровирусом в них происходят точечные мутации, хромосомные аномалии, они становятся онкогенами и вызывают развитие лейкоза. В настоящее время установлен механизм, с помощью которого ретровирусы трансформируют протоонкогены нормальных клеток, в том числе гемопоэтических, в онкогены. Геном ретровируса представлен РНК, в ретровирусе содержится фермент обратная транс-криптаза, с ее помощью вирус синтезирует ДНК и на нее «переписывает» всю генетическую информацию, закодированную в РНК. Далее ДНК проникает в ядро инфицированной клетки (в том числе, гемопоэтической), встраивается в ее геном и, таким образом, оказывает влияние на генетически детерминированные процессы деления клетки, заставляя ее интенсивно пролиферировать и нарушая процесс дифференциации. В процессах пролиферации и дифференциации клеток огромную роль играет продукция определенных белков, кодируемых онкогенами — факторов роста (тромбоцитар-ного и эпидермального); тирозин-, серии- и треанинкиназы, гуа-нозинтрифосфатазы. Генетические и наследственные факторы, хромосомные аномалии Общеизвестно, что генетические дефекты значительно увеличивают риск развития лейкозов. При болезни Дауна (трисомия-21) острый миелоидный лейкоз наблюдается в 20 раз чаще, чем у здоровых лиц. Повышенная частота заболеваемости лейкозами, правда, несколько меньшая, чем при болезни Дауна, характерна также для таких наследственных заболеваний как анемия Фанкони, синдром Клайнфельтера (47XXY), наследственная нейтропения, наследственная телеангаэктазия (болезнь Луи-Барр, проявляется атаксией, телеангиэктазиями, гипоплазией тимуса, дефектами клеточного и гуморального иммунитета), синдром Вискотта-Олдрича (тромбо-цитопения, экзема, недостаточность клеточного и гуморального иммунитета). Для этих заболеваний характерна анэуплодия или тенденция к спонтанным разрывам хромосом. У пациентов с наследственными дефектами иммунной системы и фагоцитоза более часто (по сравнению с общей популяцией) развиваются лим-фолейкозы. У больных лейкозами очень часто обнаруживаются хромосомные аномалии — при остром и хроническом миелолейкозе у 80-90%, при хроническом лимфолейкозе - у 50% больных. Наиболее частые виды хромосомных аномалий при лейкозах представлены в табл. 44. Диагностика болезней системы крови Табл. 44. Хромосомные аномалииубольных лейкозами (Scheinberg, Gold, 1994) Хромосомная аномалия Заболевание Примечания t (8,21) t (15,17) inv (16), del (16q) +8 +21 +13 5q- -5, -7 t (9,11) t (9;22) t (4,11) K4;11) t (1,19) t (8,14) Гиперплоидность t (9,22) t(10;14) 9p-, eq-или 12p- +12 +14q ОМЛ —M2 ОМЛ — M, ОМЛ — M4с эозинофилией ОМЛ — все подтипы ОМЛ — М,,М7 ОМЛ—бифенотипичный ОМЛ — в особенности вторичный ОМЛ ОМЛ — Mw хмл Бифенотипичная лейкемия ОЛЛ — L2 ОЛЛ — L1 ОЛЛ — L3 ОЛЛ—L1, L2 ОЛЛ ОЛЛ—Т-клеточный ОЛЛ хлл В-клеточныйХЛЛ Прогноз лучше Нарушается расположение генов рецептора ретиное- вой кислоты Прогноз лучше Прогноз плохой Прогноз плохой Прогноз плохой Прогнюз плохой Синтезируется продукт онкогена Ьсг/ аЫтирозинкиназа Прогноз плохой Проноз плохой Прогнюз плохой, контролирует туе онкогеном Прогноз лучше Прогноз плохой Нарушается расположение генов рецепторов Т-лимфоцитов В 10% всех случаев ОЛЛ Примечания: ОЛЛ — острый лимфолейкоз; ОМЛ — острый миелоидный лейкоз; ХЛЛ - хронический лимфолейкоз; ХМЛ — хронический миелолейкоз; t — транслокация, перенос генетического материала с одной хромосомы на другую; р — короткое плечо хромосомы; q — длинное плечо хромосомы; (—) — делеция — утрата участка хромосомы; (+) — дополнительная хромосома (трисомия); inv — инверсия (поворот генетического материала на 180') Специфические транслокации и другие хромосомные аномалии вызывают активацию определенных клеточных генов нов), что приводит к последующему опухолевому росту. Установлено совпадение локализации этих генов в хромосомах с точками разрывов хромосом при определенных видах лейкозов. Наследственная предрасположенность играет определенную роль в развитии лейкозов. Об этом свидетельствует высокая частота развития Лейкозы острого лейкоза (25%) обоих близнецов (Harrison и соавт, 1980), а также то, что эмпирический риск развития лейкоза у сибсов больных острым лимфолейкозом в 4 раза превышает риск в популяции (Н. А. Алексеев, 1998). При изучении родословных семей с высокой частотой развития острого лейкоза устаношендоминантный тип наследования заболевания. Описаны редкие случаи врожденного лейкоза (Hoots, 1987), что свидетельствует о возможности трансплацентарного лейкозогенеза. ПАТОГЕНЕЗ В настоящее время общепризнанной является клоновая теория патогенеза гемобластозов, согласно которой лейкозные клетки являются потомством одной мутировавшей гемопоэтической клетки-предшественницы. Доказательством клоновой природы лейкозов является обнаружение в кариотипе подавляющего большинства опухолевых клеток одних и тех же хромосомных аберраций (Moor, 1972) и одного и того же вида изофермента глюкозо-6-фосфатде-гидрогеназы (Wiggans и соавт., 1978). Основными свойствами лей-козных клеток являются их неспособность к дифференциации (например, выше уровней миелобластов и промиелоцитов при остром миелолейкозе и лимфобластов при остром лимфолейкозе) и способность к чрезмерной пролиферации и накоплению в большом количестве в костном мозге. Мутация родоначальной кроветворной клетки происходит под влиянием этиологических факторов и заключается в фундаментальном повреждении ДНК, генетического аппарата клетки. Большую роль играют также хромосомные аномалии и вирусная инфекция (ретрови-рус НТЬУпри Т-клеточном лимфолейкозе и вирус Эпштейна-Барра при лимфоме Беркитта), которые изменяют структуру и регуляцию клеточных онкогенов, в результате чего гемопоэтическая клетка приобретает способность к гиперпролиферации и утрачивает способность дифференцироваться. Согласно данным А. И. Воробьева и М. Д. Бриллиант (1985), лейкозы в своем развитии проходят два этапа: первый — образование доброкачественной моноклоновой опухоли; второй - формирование злокачественной опухоли с признаками поликлоновой трансформации. Первый этап формирования лейкозов начинается с мутации родоначальной кроветворной клетки, она приобретает способность интенсивно пролиферировать и дает потомство клеток — клон. На этом этапе опухоль состоит из клеток, не имеющих признаков полиморфизма и атипизма, эти клетки еще сохраняют способность к дифференциации, нет метастазирования в органы и ткани (доброкачественный опухолевый рост). Первичный леикозный клон некоторое время может сосуществовать с нормальным клоном, однако имеет значительное преимущество в росте и потому начинает постепенно вытеснять нормальный клон. Потомство (клон) мутировавшей клетки характеризуется Диагностика болезней системы крови высокой предрасположенностью к повторным мутациям, что связано с нестабильностью клеточного генома Поэтому на втором этапе развития лейкозного клона вследствие повторных мутаций опухолевых клеток появляются новые субклоны, характеризующиеся чрезвычайно высокой способностью к мутациям, опухоль становится поликлоновой и приобретает черты злокачественной Опухолевые клетки по-прежнему интенсивно но одновременно утрачивают способность к дифференциации. Далее опухолевый клон начинает развиваться по законам опухолевой прогрессии (Foulds, 1949; А. И. Воробьев, 1985): • угнетение нормальных ростков кроветворения в костном мозге; • замена в опухолевой массе дифференцированных клеток бласта-ми, которые теряют способность к дифференциации и нередко вообще становятся морфологически и цитохимически недифференцированными; • появление способностилейкозных клеток расти и размножаться вне органов кроветворения • уход лейкозных клеток из-под контроляцитостатической терапии. В результате опухолевой прогрессии формируется клиническая картина лейкоза. В патогенезе лейкозов большую роль играет нарушение апоптоза. Апоптоз — это генетически запрограммированная клеточная смерть. «Все клетки многоклеточного организма и некоторые одноклеточные несут в себе генетически детерминированную программу самоубийства» (Jacobson, Burae, Roff, 1994). Термин «апоптоз» предложил в 1972 г. Kerr (по-гречески аро — полное, ptosis — падение, утрата). Задачей апоп-тоза является освобождение от старых или появившихся в избытке клеток, а также от клеток с нарушением дифференциации и повреждением генетического материала (Е. Б. Владимирская, А. А. Масчан, А. Г. Румянцев, 1997). В. М. Погорелов, Г. И. Козинец отмечают следующие морфологические признаки апоптоза: сморщивание клетки, конденсация и фрагментация ядра, разрушение цитоскелета, ное выпячивание клеточной мембраны. Целостность мембраны умирающей клетки сохраняется до полного завершения апоптоза. После окончания апоптоза расположенные вблизи фагоциты поглощают оставшиеся фрагменты клетки, причем это происходит без развития воспаления. В настоящее время известны гены, регулирующие апоптоз (табл. 45). На 18хромосоме локализовано семейство генов BCL-2, регулирующих активность апоптоза во взаимодействии с другими генами. Как видно из табл. 45, гены ВСТ-2 и C-FES тормозят, а гены ВАХ, ВАК, BAD, Р-53, C-MYC,APO-l/FAS — стимулируютапоптоз. Большую роль в подавлении апоптоза ифаетмугаровавшийгенР-53 (Р-53мугант). В регуляции апоптоза принимаютучастие также другие факторы. Ингибиторами апоптоза являются ростовые факторы, экстрацеллюлярный матрикс CD-40-лиганд, нейтральные аминокислоты, цинк, эстрогены, В настоящее время установлено, что в регуляции апоптоза клеток крови огромную роль играют ростовые факторы имею- щие отношение к нормальному кроветворению (табл. 46). Лейкозы Табл. 45. Гены, регулирующие апоптоз (цит.: Е. Б. Владимирская,
| ||||||||||||||||||||||||||||||||