Учебник А.Н. Окороков Диагностика болезней внутренних органов(том 4, кровь). Учебник А.Н. Окороков Диагностика болезней внутренних органов(то. Литература 2001 удк 616. 1. 4 I ббк 54. 1 I
 Скачать 4.05 Mb.
|
|
Повышенное разрушение гранулоцитов Повышенное разрушение гранулоцитов — важнейшая патогенетическая группа нейтропении, она обусловлена обычно гаптеновым и аутоиммунным механизмами, реже гиперчувствительностью к лекарственным средствам. нейтропений Лекарственные препараты являются гаптенами, при соединении с определенным белком на мембране лейкоцита или в крови они превращаются в полноценный антиген, в ответ на который иммунной продуцируются антитела. Далее на поверхности лейкоцитов откладываются иммунные комплексы (они формируются непосредственно здесь или поступают из крови), активируется система комплемента и происходит лизис ней-трофилов (например, амидопириноваянейтропения). В некоторыхслучаях лизис или агглютинация нейтрофилов происходят в результате реакции антиген-антитело на их поверхности без участия комплемента (нейтропения цефалоспоринового генеза). При нейтропениях, обусловленных гаптеновым механизмом, антитела направлены преимущественно против периферических нейтрофилов, но иногда, например, при реакциях на левамизол, могут формироваться антитела против клеток-предшественниц костного мозга. Нейтропения, развивающаяся по гаптеновому механизму, может наблюдаться при лечении пенициллином, амидопирином, аналга-ном, фенацетином, ПАСК, барбамилом, тубазидом и многими другими лекарственными веществами. Аутоиммунные нейтропений Аутоиммунные нейтропений обусловлены образованием антител кнейтрофилам. Известно, что на поверхности нейтрофилов имеются две группы антигенов: • специфические антигены нейтрофиловЫА-1, NA-2.NB-1, NC-1, ND, 9а; Лейкопения неспецифические антигенынейтрофилов включают антигены системы HLA, антиген 5b, i-1. У пациентов с аутоиммунными нейтропениями довольно часто определяются антинейтрофильные антитела (к антигенам NA-1, NA-2, NB-1,ND-1, ND-2 и др.). Лекарственные препараты не являются этиологическим фактором в развитии аутоиммунной нейтропении. Чаще всего она развивается у лиц, страдающими системными аутоиммунными заболеваниями — системной красной волчанкой, аутоиммунным гепатитом, ревматоидным артритом, а также при хроническом лимфолейкозе, синдроме Шегрена, болезни Крона и др. Очень часто аутоиммунная нейтропения сочетается с аутоиммунной анемией и тромбоцитопенией. Однако возможно развитие изолированной аутоиммунной нейтропении как самостоятельной нозологической единицы. Нейтропения, обусловленная аллоантителами к нейтрофилам Под влиянием развиваются у новорож- денных и очень редко посттрансфузионная нейтропения. Приблизительно у 1 из 500 новорожденных встречается нейтропе-ния, обусловленная материнскими антителами к нейтрофилам, проходящими через плаценту и поступающими в кровь плода. Продукция антител к нейтрофилам в организме матери обусловлена иммунизацией матери антигенами нейтрофилов плода, унаследованными от отца. Нейтропения у новорожденного сохраняется около 2-17 недель (в среднем 7 недель). Неонатальная нейтропения может развиваться также при наличии у матери нейтропении, обусловленной появлением антител к нейтрофилам при таких заболеваниях, как системная красная волчанка, ревматоидный артрит. Нейтропения может развиваться при переливании крови, особенно пациентам, которым ранее уже производились гемотрансфузии и, следовательно, уже сенсибилизированным. При этом продуцируются антитела на аллогенные антигены лейкоцитов. Гиперчувствительность к лекарственным средствам (идиосинкразия) В некоторых случаях лейкопения и нейтропения обусловлены идиосинкразией. Под идиосинкразией понимают генетически обусловленную гиперчувствительность больного к определенному лекарственному препарату с необычайно сильным и продолжительным эффектом (Ю. Б. Белоусов, В. С. Моисеев, В. К. Лепахин, 1997). Чаще всего в основе идиосинкразии лежат дефекты ферментных систем. При идиосинкразии нейтропения может развиваться от применения даже небольших доз препарата. В основе идиосинкразии не лежат иммунологические механизмы, однако Bourne и Roberts (1995) утверждают, что идиосинкразия связана или с генетическими особенностями метаболизма лекарств или с индивидуальной иммунологической реактивностью, в том числе с аллергическими реакциями. Диагностика болезней системы крови Нейтропении, обусловленные идиосинкразией, развиваются быстро, уже через несколько часов после применения и могут наблюдаться при лечении индометацином, новокаинамидом. Идиосинкразия имеет большое значение в развитии нейтропении при лечении бутадионом, сульфаниламидами, хлорамфениколом (левомицетином), причем в этой ситуации имеют значение также доза и продолжительность лечения. Willoughby (1981) указывает, что нейтропения как проявление идиосинкразии может развиваться при лечении антикоагулянтами, мочегонными средствами (гипотиазид, зтакриноваякислота), допегитом, мерказолилом. При нейтропении, обусловленной идиосинкразией, происходит повышенный распад гранулоцитов, но имеет также значение и мие-влияние. Перераспределение и секвестрация лейкоцитов в органах В периферической крови выделяют 2 пула гранулоцитов — циркулирующий и маргинальный (краевой), количества их практически равны и составляют соответственно 31 х ДО7/кг и 33 х 107/кг. При перераспределительной нейтропении наблюдается временный или длительный выход лейкоцитов из циркулирующего пула в маргинальный, что приводит к снижению количества в периферической крови. Проследить обмен между нейтрофилами циркулирующего и маргинального пулов позволили исследования с Н3-диизопропилфлюорофосфатом. Перераспределительная нейтропения может наблюдаться при анафилактическом шоке, инфекциях с выраженной острой эндотокси-немией, при гемодиализе. Kaplow и GraffinetB 1971 г. описали тран-зиторную бессимптомную нейтропению в самом начале гемодиализа (в первые 2-15 минут) с возвратом к норме в течение 1 ч. Основными патогенетическими факторами нейтропении во время сеансов гемодиализа являются активация комплемента (СЗ) при контакте крови с диализной мембраной, вследствие чего происходят агглютинация гранулоцитов и скопление их в сосудах легких (Craddock, 1977), а также увеличение маргинального пула лейкоцитов. По мнению Sacks (1979) подобный механизм нейтропении имеет место при шоковом легком (см. гл. «Респираторный дистресс-синдром»), иммунных вас-кулитах, панкреатитах. К нейтропениям, обусловленным перераспределением лейкоцитов внутри сосудистого русла, относят также хроническую доброкачественную лейкопению (нейтропению). Она может наблюдаться у практически здоровых лиц, в частности, у спортсменов, а также очень часто регистрируется у больных с заболеваниями органов пищеварения (хронический гастрит, хронический холецистит, язвенная болезнь желудка и кишки) и даже при невротических состояниях. Перераспределение нейтрофилов в сосудистом русле (увеличение маргинального пула) при этих состояниях объясняется ваготонией. Установлено, что при преобладании тонуса блуждающего нерва происходит переход большего, чем в норме, количества Лейкопения из пула в маргинальный, что приводит к нейтропении в периферической крови. Кроме того, предполагается, что в развитии хронической доброкачественной нейтропении имеет значение нарушение нормального соотношения между ингибирую- щими и стимулирующими миелопоэз факторами плазмы и соавт., 1985). Parmley и соавт. (1981) указывают на определенную роль повышенного фагоцитоза нейтрофилов макрофагами костного мозга в происхождении хронической доброкачественной нейтропении. Достаточно часто нейтропения обусловлена повышенной деструкцией нейтрофильных гранулоцитов в селезенке — спленоген- ная нейтропения. Обычно при этом нейтропения сочетается с анемией и тромбоцитопенией, развивается синдром панцитопении, получивший название гиперспленизма. В основе цитопении лежит секвестрирование и усиленное разрушение старых форменных элементов крови. Нейтропения развивается при ряде заболеваний, протекающих со спленомегалией — хроническом гепатите и циррозе печени, тромбофлебитической спленомегалии, синдроме Фелти (ревматоидный артрит в сочетании со спленомегалией и лейкопенией), при болезнях накопления, при ряде инфекционных заболеваний (бруцеллез, малярия, токсоплазмоз и др.). Следует подчеркнуть, что нейтропения при спленомегалии может быть обусловлена не только повышенным разрушением лейкоцитов в селезенке, но и другими патогенетическими факторами в зависимости от механизмов развития заболевания, проявляющегося спле- номегалией. Например, в развитии нейтропении при активном гепатите и циррозе печени, синдроме Фелти имеет большое значение аутоиммунный механизм. В 1942 г. Wiseman и Doan описали первичную спленогенную нейт-ропению, которая характеризуется лихорадкой, болями в левом подреберье, увеличением селезенки, нейтропенией и миелоидной гиперплазией костного мозга. Причины этого заболевания неизвестны. Наследственные формы нейтропении Синдром Kostmann (детская, генетически детерминированная нейтропения) Заболевание описано Kostmann в 1956 г., наследуется по аутосом-но-рецессивномутипу. Причины и патогенез синдрома Kostmann окончательно не выяснены. Установлено, что нейтропения при этом заболевании обусловлена дефектом созревания клеток-предшественниц нейтрофилов. Точный механизм этого дефекта созревания неизвестен. Существует мнение (Zucker-Franklin, 1977; Parmley и соавт., 1980) о том, что при синдроме Kostmann имеется какой-то гипотетический «внутренний дефект» родоначальных кроветворных клеток линии гра-нулоцитопоэза. Предполагается также роль дисбаланса между активаторами и ингибиторами колониеобразования (Kawaguchi и соавт, 1985) и изменения микроокружения кроветворных клеток. Установлено также, Диагностика болезней системы крови что лимфоциты продуцируют вещества, угнетающие активность клеток-предшественниц гранулопоэза. Заболевание проявляется уже в периоде новорожденное™. Основные клинические проявления следующие: • повышенная температура тела; • частые рецидивирующие инфекции кожи с образованием гнойничков и воспалительных инфильтратов; • афтозно-язвенный стоматит, тяжелый пародонтоз; гипертрофия десен и кровотечение из них; • воспаление слизистой оболочки носоглотки; • отит, мастоидит; • пневмонии, часто осложняющиесяабсцедированием; • развитие септицемии и абсцессов печени (при тяжелом течении заболевания); • увеличение селезенки (не постоянный признак); генерализованнаялимфаденопатия. Общий яияушзк/ювихарактеризуетсяанемией, резкимснижениемко- . личества нейтрофилов (0-0.5 х ДО'/л), моноцитозом и эозинофилией, нормальным общим количеством лейкоцитов и тромбоцитов. Функцио- i нальная активность идлительностьжизни нейтрофилов нормальные. Впунктате костного мозга общее количество миелогариоцитов нормальное или повышено, преобладают промиелоциты с выраженными азурофильными (красными) гранулами, в то же время резко снижено количество нейтрофильных метамиелоцитов, палочкоядерных и сегмен- j тоядерных нейтрофилов (они могут даже отсутствовать вовсе). Эти дан- j ные миелограммы указывают на задержку созревания клеток нейтрофиль- j ного ряда на стадии промиелоцита. У многих больных в миелограмме повышено содержание эозинофилов и моноцитов. Мегакариогщгарньгй и эритроидный ростки в патологический процесс не вовлечены Прогноз заболевания неблагоприятный, дети умирают от тяжело : протекающих инфекционно-воспалительных заболеваний. У более стар- ' ших детей прогноз несколько лучше, течение инфекций может быть менее тяжелым. \ Циклическая нейтропения 3 Циклическая нейтропения — наследственное заболевание, харак- 1 теризующееся циклическими колебаниями количества нейтрофилов в периферической крови от нормальных величин до резкого снижения (вплоть до полного отсутствия). Этиология заболевания неизвестна. Описаны семейные случаи бо- j лезни с доминантным наследованием. Патогенез до сих пор полностью не изучен. Предполагаются «внутренний дефект» стволовых гемо- i поэтических клеток, нарушение продукции регуляторов гемопоэза. Характерными клиническими признаками заболевания являются: i • рецидивирующая лихорадка, сочетающаяся с развитием язвенного \ стоматита, фарингита, увеличением регионарных (шейных, подче- ! люстных) лимфоузлов, выраженные симптомы интоксикации; Лейкопения • наступление после лихорадочного периода (приблизительно через 7-8 дней после начала повышения температуры тела) безлихорадочной фазы, во время которой температура тела нормализуется, интоксикация и вышеописанные симптомы первого периода постепенно исчезают. Однако у некоторых больных могут развиваться отит, пневмония, абсцессы легкого, септицемия. Чрезвычайно характерны изменения общего анализа крови. Наиболее важным диагностическим признаком является периодическая, циклически повторяющаяся нейтропения. Она возникает у 70% больных через 21 день и продолжается около 3-10 дней. Однако у некоторых больных нейтропения повторяется циклами через 14, а в ряде случаев — через 28-30 дней. Для того, чтобы выявить эту характерную особенность заболевания, следует анализ крови производить каждые 2-3 дня в течение 2-3 месяцев. В лихорадочной фазе заболевания нейтрофилы могут вообще не определяться в периферической крови в течение 3-4 дней, затем нейтрофилы обнаруживаются, но количество их остается очень небольшим. У большинства больных обнаруживается цикличность в изменении количества моноцитов — после окончания фазы нейтропении отмечается моноцитоз; у 20% больных в этот же период может регистрироваться эозинофилия. Достаточно часто нейтропения сочетается с увеличением количества лимфоцитов. У больных с циклической нейтропенией отмечается также анемия, причем может быть циклическое снижение количества эритроцитов и тромбоцитов Изменения миелограммы зависят от фазы заболевания. В период, предшествующий фазе нейтропении, в стернальном пунктате снижено количество зрелых нейтрофилов, увеличено содержание промиелоцитов (признак задержки созревания нейтрофилов). В фазе пика нейтропении в костном мозге количество клеток фильного ряда нормальное. В дальнейшем, когда происходит нормализация показателей периферической крови, наступает полная нормализация миелограммы. Семейная доброкачественная хроническая нейтропения Заболевание описано Huberв 1939 г., наследуется аутосомно-до-минантно, наблюдается семейная предрасположенность. При этом заболевании, как правило, общее состояние детей удовлетворительное, инфекционно-воспалительные процессы развиваются нечасто и переносятся сравнительно легко. Обычно это стоматит, патология пародонта, фурункулез. Общее развитие детей не страдает, они доживают до взрослого возраста. Общий анализ крови характеризуется тенденцией к лейкопении, нейтропении, количество лейкоцитов может снизиться до 1.5 х 10*/л, а нейтропения может быть менее 30%. Указанные изменения могут быть выявлены случайно. Нейтропения и лейкопения определяются с раннего 460 Диагностика болезней системы крови что лимфоциты продуцируют вещества, угнетающие активность кле- ! ток-предшественниц гранулопоэза. j Заболевание проявляется уже в периоде новорожденности. ] Основные клинические проявления следующие: ' • повышенная температура тела; ' • частые рецидивирующие инфекции кожи с образованием гнойничков и воспалительных инфильтратов; • афтозно-язвенный стоматит, тяжелый пародонтоз; гипертрофия десен и кровотечение из них; • воспаление слизистой оболочки носоглотки; • отит, мастоидит; • пневмонии, часто осложняющиесяабсцедированием; • развитие септицемии и абсцессов печени (при тяжелом течении заболевания); • увеличение селезенки (не постоянный признак); генерализованнаялимфаденопатия. Общий анализ крови характеризуется анемией, резким снижением количества нейтрофилов (0-0.5 х Ю'/л), моноцитозом и эозинофилией, нормальным общим количеством лейкоцитов и тромбоцитов. Функцио- '' нальная активность идлительностьжизни нейтрофилов нормальные. В пунктате костногомозга общее количество миелокариоцитов нормальное или повышено, преобладают промиелоциты с выраженными азурофильными (красными) гранулами, в то же время резко снижено количество нейтроф ильных метамиело цитов, палочкоядерных и сегаен- ] тоядерных нейтрофилов (они могут даже отсутствовать вовсе). Эти дан- j ные миелограммы указывают на задержку созревания клеток нейтрофиль- | ного ряда на стадии промиелоцита. У многих больных в миелограмме повышено содержание эозинофилов и моноцитов. Мегакариоцитарньгй и эритроидный ростки в патологический процесс не вовлечены. Прогноз заболевания неблагоприятный, дети умирают от тяжело ' протекающихинфеыщонно-восг1алительньгхзаболеваний. У болеестар- ' ших детей прогноз несколько лучше, течение инфекций может быть менее тяжелым. j Циклическая нейтропения j Циклическая нейтропения — наследственное заболевание, харак- ] теризующееся циклическими колебаниями количества нейтрофилов в периферической крови от нормальных величин до резкого снижения (вплоть до полного отсутствия). Этиология заболевания неизвестна. Описаны семейные случаи бо- | лезни с доминантным наследованием. Патогенез до сих пор полнос- < тью не изучен. Предполагаются «внутренний дефект» стволовых гемо- i |