метод рекомендации. Методические рекомендации по анестезиолого-реанимационному веден. Методические рекомендации фар, версия 4
 Скачать 4.33 Mb.
|
|
Комментарий. Согласно выводам систематического обзора и метаанализа 2018 г., не рекомендуется рутинное использование добутамина; при этом в случае необходимости использования инотропного препарата у пациентов с септическим шоком предпочтение необходимо отдавать добутамину, нежели левосимендану или эпинефрину. В то же время, руководствуясь физиологическим обоснованием, у пациентов с НКИ COVID-19 и шоком, сопровождающимся признаками дисфункции миокарда и сохраняющейся гипоперфузией тканей, несмотря на восстановление волемического статуса и высокие дозы норэпинефрина, рациональным является подключение добутамина к терапии. Рекомендация 107.У пациентов с НКИ COVID-19 и рефрактерным шоком рекомендуется использовать низкие дозы кортикостероидов (УДД — 1, УУР — В) [119]. Комментарий. Систематический обзор 22 РКИ, в котором сравнивалась терапия низкими дозами кортикостероидов с отсутствием данной терапии у пациентов с септическим шоком, не выявил влияния кортикостероидов на краткосрочную и отсроченную летальность, однако была отмечена большая частота побочных эффектов, а также сокращение продолжительности шока, длительности ИВЛ и сроков нахождения в ОРИТ. Учитывая, что сроки разрешения шока и продолжительность пребывания в ОРИТ существенно влияют на общие затраты на лечение, рекомендуется использовать низкие дозы кортикостероидной терапии у пациентов с НКИ COVID-19 и рефрактерным шоком. Типичным режимом кортикостероидной терапии при септическом шоке является внутривенное введение 200 мг в день гидрокортизона в виде непрерывной инфузии или болюсом, с разделением на четыре равные дозы. Альтернативным режимом кортикостероидной терапии при наличии ОРДС может быть назначение метилпреднизолона в виде стартовой дозы 0,75–1,5 мг/кг внутривенно 1 раз в день с последующим введением этой дозы дважды в день и снижением дозировок вдвое через каждые 3–5 суток соответственно клинической картине. Рекомендация_108.'>Лекарственная терапия Рекомендация 108. У пациентов в критическом состоянии с НКИ COVID-19 без ОРДС на ИВЛ рутинное использование кортикостероидов не рекомендуется (УДД — 1, УУР — В). 54 Рекомендация 109. У пациентов с НКИ COVID-19 и ОРДС на ИВЛ недостаточно данных для рекомендации к использованию системных кортикостероидов (УДД — 2, УУР — С). Комментарий. 26 пациентов с тяжелой формой НКИ COVID-19 получали метилпреднизолон в дозе 1–2 мг /кг/день в течение 5–7 дней, что ассоциировалось с более короткой продолжительностью оксигенотерапии (8,2 vs 13,5 дня; р < 0,001) и улучшением результатов на рентгенографии. Вместе с тем кортикостероиды имеют ряд побочных эффектов. В отношении вирусной пневмонии в отделении интенсивной терапии несколько исследований показали увеличение выделения вируса при использовании кортикостероидов, что может указывать на репликацию вируса, но клиническое значение этого остается неопределенным. Учитывая вышеизложенное, группа экспертов выдвинула предложение против рутинного использования системных кортикостероидов при дыхательной недостаточности при НКИ COVID-19 и предлагает использовать кортикостероиды лишь у тяжелых пациентов [120– 131]. Вероятно, целесообразно использовать кортикостероиды у наиболее тяжелых пациентов с НКИ COVID-19 и ОРДС, применяя при этом наименьшие дозы и короткие курсы введения препарата. Однако из-за очень низкого качества доказательств некоторые эксперты предпочли воздержаться от данной рекомендации, пока не будут получены прямые доказательства более высокого качества. Вместе с тем на сегодняшний день опубликованы предварительные результаты исследования дексаметазона по 6 мг/сут в течение 10 дней, показавшие возможность снижения летальности у больных с НКИ COVID-19, получающих ИВЛ, на 35 % (RECOVERY trial, http://www.ox.ac.uk/news/2020-06-16-low-cost-dexamethasone- reduces-death-one-third-hospitalised-patients-severe). Рекомендация_113.'>Рекомендация_112.'>Рекомендация_111.'>Рекомендация_110.'>Рекомендация 110. У госпитализированных пациентов с НКИ COVID-19 в отсутствие критического состояния не рекомендуется рутинное использование кортикостероидов (УДД — 2, УУР — В ) [132]. Рекомендация 111. У госпитализированных пациентов с НКИ COVID-19, уже получающих кортикостероиды (перорально или ингаляционно), не рекомендуется их отмена (УДД — 2, УУР — C) [122, 129, 133, 134]. Комментарий. Использование кортикостероидов при вирусных инфекциях достаточно противоречиво, т.к., с одной стороны, они обладают выраженным противовоспалительным эффектом, с другой стороны, способствуют развитию вторичных бактериальных инфекций и повышению летальности. Рекомендация 112. У госпитализированных пациентов с НКИ COVID-19, которые уже принимают ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) или ингибиторы рецептора ангиотензина, рекомендуется продолжить их прием (УДД — 2, УУР — С). 55 Рекомендация 113. У госпитализированных пациентов с НКИ COVID-19 не рекомендовано назначать иАПФ или ингибиторы рецептора ангиотензина для лечения НКИ COVID-19 (УДД — 2, УУР — С) [135–137]. Рекомендация 114. У госпитализированных пациентов с НКИ COVID-19, которые уже принимают статины, рекомендуется продолжить их прием (УДД — 2, УУР — С). Рекомендация 115. У госпитализированных пациентов с НКИ COVID-19 не рекомендовано назначать статины для лечения НКИ COVID-19 (УДД — 2, УУР — С) [138]. Рекомендация 116. У пациентов с НКИ COVID-19 с дыхательной недостаточностью и признаками бактериальной инфекции рекомендуется использовать эмпирические антибактериальные средства (УДД — 4, УУР — С) [108, 139–143]. Комментарий. При начале эмпирической антибиотикотерапии необходима ежедневная оценка потенциала для деэскалации и необходимости продолжения дальнейшей антибиотикотерапии на основе клинического статуса пациента и результатов микробиологических исследований. Рекомендация 117.У пациентов с НКИ COVID-19 в критическом состоянии при развитии лихорадки рекомендуется использовать ацетаминофен (парацетамол) для снижения температуры тела (УДД — 2, УУР — С) [144–155, 156, 157]. Комментарий. Для контроля температуры тела у пациентов с НКИ COVID-19 также можно использовать нестероидные противовоспалительные препараты. Нет доказательных данных, связывающих применение нестероидных противовоспалительных препаратов и более тяжелое течение НКИ COVID-19. Терапия, направленная на лечение НКИ COVID-19 как инфекционного заболевания Назначение пациентам ОРИТ противоинфекционного лечения — противовирусной, антибактериальной и иммунозаместительной терапии — является по общему правилу прерогативой врачей-инфекционистов или клинических фармакологов. В случае НКИ COVID- 19 ситуация значительно осложняется тем, что специфической противовирусной терапии, как и иммунопрофилактики, направленной именно против SARS-CoV-2, в настоящее время нет, а опыт применения препаратов, способных подавлять репродукцию вируса или вторичные инфекционные процессы, пока крайне ограничен. Тем не менее мы посчитали полезным отразить в настоящих методических рекомендациях имеющиеся доказательные данные с тем, чтобы облегчить коллегам выбор и обоснование тактики в спорных и затруднительных случаях. Рекомендация 118. У пациентов с НКИ COVID-19 в критическом состоянии нет достаточных доказательств для рекомендаций рутинно использовать: 56 стандартные внутривенные иммуноглобулины (УДД — 2, УУР — С) [158–162]; антицитокиновые препараты (ингибиторы ИЛ-1, ИЛ-6) и ингибиторы JANUS-киназы [163–171]; плазму реконвалесцентов (УДД — 3, УУР — С) [172–180]; рекомбинантные интерфероны, отдельно или в комбинации с противовирусными препаратами (УДД — 5, УУР — С) [181–185]; антицитокиновые препараты (ингибитор ИЛ-1 анакинра, ингибиторы ИЛ-6 тоцилизумаб, сарилумаб и олокизумаб) и ингибиторы JANUS-киназ (барицитиниб) (УДД — 5, УУР — С) [106, 163–171, 186–192]; нафамостат (УДД — 2, УУР — С) [193–195]; нитазоксанид (УДД — 5, УУР — С) [193]; арбидол (УДД – 4, УУР — В); фавипиравир (УДД — 4, УУР — В) [196–198]. Комментарий. На сегодняшний момент не существует терапии НКИ COVID-19, одобренной FDA, вследствие ограниченного набора доказательств. Тем не менее назначение этих препаратов может быть рассмотрено у пациентов высокого риска (возраст старше 65 лет, иммуносупрессия, активная фаза злокачественных опухолей, структурные изменения легких, хронические заболевания почек, гипертензия, ишемическая болезнь сердца, диабет, ИМТ > 40) с учетом механизма действия, показаний и противопоказаний. В авторитетном журнале JAMA [194] приведен обзор литературы, в котором расставлены акценты относительно дозировок, форм выпуска и побочных эффектов препаратов. Минздравом России 29.05.2020 разрешен к применению препарат, имеющий в качестве действующего вещества Фавипиравир, клинические исследования которого продолжаются в настоящее время. В китайском исследовании была доказана эффективность данного противовирусного препарата в отношении более быстрого разрешения признаков НКИ COVID-пневмонии по данным КТ. Основные характеристики препаратов, рассматриваемых для лечения НКИ COVID-19 В настоящее время препараты, рассматриваемые для лечения НКИ COVID-19, имеют следующие основные характериатики [194]: Умифеновир Дозировки: 200 мг каждые 6 ч перорально 7–14 дней. Таблетки по 50 мг и 100 мг, капсулы и гранулы. 57 Коррекция дозы: при заболеваниях почек: не требуется коррекция. Печень: нет специфических рекомендаций, следует соблюдать осторожность при нарушениях функции печени. Биодоступность — 40 %. Противопоказания: известна повышенная чувствительность к умифеновиру. Токсичность: аллергические реакции, желудочно-кишечные расстройства, повышение трансаминаз. Особые указания: противопоказан детям до 2 лет (повышенная чувствительность). Тоцилизумаб [199] Дозировки: 400 мг в/в или 8 мг /кг × 1–2 дозы. Вторая доза через 8–12 ч после первого введения при адекватном ответе. Доза: 400 мг (мировой опыт), вторая инфузия 400 мг (при сохранении лихорадки). Внутривенная инфузия: 80 мг/4 мл (20 мг/мл); 200 мг/ 10 мл (20 мг/мл); 400 мг/ 20 мл (20 мг/мл) в однодозовых флаконах для дальнейшего разведения и инфузии. Коррекция дозы: Почки: не рекомендована коррекция дозы при легкой или средней степени тяжести. Не исследована у пациентов с тяжелыми нарушениями. Печень: не рекомендуется коррекция дозы (не изучено). Назначение: инфузия > 60 мин, не следует вводить одновременно с другими препаратами. Противопоказания: известна повышенная чувствительность к тоцилизумабу и компонентам состава. у пациентов с нейтропенией (< 500 клеток/мкл) или тромбоцитопенией (< 50000/мкл). Токсическое действие: Общие: увеличение частоты возникновения инфекций со стороны верхних дыхательных путей, ринофарингит, головная боль, гипертония, увеличение АСТ, постинфузионные реакции. Значимые: гематологические эффекты, инфекции, гепатотоксичность, желудочно- кишечные язвы, реакции гиперчувствительности. Особые указания: Безопасность применения при беременности неизвестна, может причинить вред плоду. Показания к назначению: 1. Лихорадка 38–39 °С в сочетании с повышением СРБ (более чем в 3 раза выше нормы), повышение уровня ИЛ-6, интерстициальным поражением легких. 2. Лихорадка в сочетании с повышением СРБ (более чем в 3 раза выше нормы), повышение уровня ИЛ-6, интерстициальным поражением легких с дыхательной недостаточностью. 58 3. Прогрессирование интерстициального поражения легких по данным КТ органов грудной клетки, дыхательная недостаточность в сочетании с повышением СРБ, повышением уровня ИЛ-6, лихорадкой 38–39 °С. Обязательно: исключить инфекционный процесс (скрининг: сифилис, ВИЧ, вирусные гепатиты В и С, КТ органов грудной клетки). Рекомбинантный антагонист рецепторов интерлейкина-1 (ИЛ-1) человека Обоснование использования: синдром высвобождения цитокинов может быть компонентом тяжелого заболевания у пациентов с НКИ COVID-19. Механизм действия: Рекомбинантный антагонист рецепторов ИЛ-1 человека действует аналогично антагонисту рецептора интерлейкина-1 (ИЛ-1Ra), конкурентно ингибируя связывание ИЛ-1, в частности, ИЛ-1α и ИЛ-1β, с рецепторами интерлейкина-1 типа 1 (ИЛ- 1R1). ИЛ-1 является провоспалительным цитокином, который опосредует различные воспалительные и иммунологические ответы, включая активацию ИЛ-6. Опыт использования: из-за отсутствия клинических данных нет рекомендаций за/против использования НКИ COVID-19. Данные относительно клинической эффективности для COVID-19 в настоящее время оцениваются. Особые указания: использовать с осторожностью у пациентов с тромбоцитопенией и нейтропенией [107, 195, 200]. Следует упомянуть и о препаратах, проходящих стадию клинических исследований: Ремдесивир (в России не зарегистрирован) У пациентов с НКИ COVID-19 в критическом состоянии (требующем кислородотерапии или различных вариантов респираторной поддержки) рекомендовано применение Ремдесивира для лечения НКИ COVID-19 (УДД — 2, УУР — B). Комментарий. Данные исследования Национального института здоровья США доказали, что применение ремдесивира (200 мг в первые сутки, далее по 100 мг/сут, внутривенно) сопровождается более быстрым разрешением НКИ COVID-19 по сравнению с группой плацебо (11 дней vs 15 дней, HR 1,31; 95% ДИ 1,12–1,54, p < 0,001). В китайском двойном слепом, рандомизированном, плацебо-контролируемом исследовании (было остановлено ранее запланированного срока в связи с прекращением эпидемического процесса в Китае — в связи с этим выборка данного исследования слишком мала для получения достоверных результатов) было доказано следующее: не было различий сроках клинического улучшения (21 сут vs 23 сут, HR 1,23; 95% ДИ 0,87–1,75), при начале применения ремдесивира в первые 10 сут от начала симптомов заболевания разрешение клинических симптомов происходило более быстро в группе ремдесивира (18 сут vs 23 сут, HR 1,52, 95% ДИ 0,95–2,43); виремия, летальность и частота побочных эффектов в группах были сравнимы. В исследовании 59 Goldman J. и соавт.(2020) не было показано достоверных различий между курсом лечения ремдесивиром продолжительностью 5 сут и 10 сут. В исследовании Grein J. и соавт.(2020) было доказано, что при тяжелой НКИ COVID-19 применение ремдесивира сопровождается клиническим улучшением в 68% случаев (исследование продолжается)[193, 201–210]. Рекомендация 119.Рекомендуется рассмотреть индивидуальное назначение этих препаратов совместно с клиническим фармакологом, инфекционистом и пульмонологом с позиций риск/польза (УДД — 5, УУР — С). Миорелаксация и седация Рекомендация 120. У пациентов с НКИ COVID-19 для обеспечения протективной вентиляции при умеренном или тяжелом течении ОРДС рекомендуется использовать болюсы мышечных релаксантов вместо их продленной инфузии (УДД — 5, УУР — С). Комментарий. Специфических рекомендаций по использованию нейромышечных релаксантов и седативных средств при ОРДС вследствие НКИ COVID-19 не существует. Есть рекомендации нескольких профессиональных сообществ (европейских, британских и скандинавских) в пользу использования нейромышечных релаксантов у пациентов со средней и тяжелой степенью ОРДС, у которых применение нейромышечных релаксантов приводило к снижению 90-дневной летальности без усиления продленной мышечной слабости [211–215]. Однако исследование ROSE 2019 г. не подтвердило положительных результатов использования нейромышечных релаксантов у данной категории пациентов. В частности, продленная инфузия цисатракурия не улучшала клинические исходы у пациентов. Согласно представленным данным, продленную инфузию нейромышечных релаксантов следует использовать у пациентов, нуждающихся в длительной релаксации, когда болюсное их введение может оказаться недостаточным [216]. При назначении препаратов этих групп, однако следует учесть возможное изменение их эффектов в условиях специфической терапии гидроксихлорохином и противовирусными препаратами. В отношении лопинавира/ритонавира основная проблема связана с угнетением метаболизма субстратов CYP3A4. В итоге есть вероятность удлинения эффектов диазепама, феназепама, мидазолама и других бензодиазепинов. С миорелаксантами значимых взаимодействий у лопинавира и ритонавира нет. Гидроксихлорохин может удлинять интервал QT, вызывать судороги и атаксию, среди редких осложнений — кардиомиопатия. Лекарственные взаимодействия также в основном связаны с удлинением интервала QT: в комбинации с амиодароном, дроперидолом, лево/моксифлоксацином, азитромицином, соталолом, прокаинамидом, тиоридазином и, собственно, с лопинавиром и ритонавиром. |