Объект изучения микробиологии
 Скачать 6.2 Mb.
|
|
По механизму действия:1)ингибиторы синтеза клеточной стенки:беталактамные антибиотики –влияют на синтез пептидогликана клеточной стенки бактерий.Беталактамиды:Антибиотики, в молекуле которых присутствует β- лактамныйцикл.бициклические: производные 6-аминопеницил- лановой кислоты (пенициллины:ампициллин,уреидопенициллин,бензопенициллин); производные 7-аминоцефалоспорановой кислоты (цефалоспорины:цефазолин,цефуроксим,цефотаксим,цефипим) моноциклические: монобактамы (азтреонам),карбапенемы(имипенем)Основная мишень-пенициллинов-пенициллин-связывающие белки,а также ингибиторы аутолитическихферментов.Также к этой группе относятся бацитрацины,ванкомицин,циклосерин) 2)ингибиторы функций цитоплазматической мембраны. ЦПМслужит селективно проницаемым барьером,арушение её функций приводит к выходу из клеток белков,ионов,что ведёт к её гибелиК препаратам этой группы относят полимиксины(В.Е)-нарушают осмотическую резистентность ЦПМ;полиеновые антибиотики-связывают эргостерол ЦПМ(противогрибковый препараты-нистатин,леворин,амфотерицин В);грамицидины-полипептидные антибиотики,нарушают целостность ЦПМ. 3)Ингибиторы синтеза белка-нарушают функциональные свойства рибосом.К этой группе отнесены аминогликозиды,тетрациклины,хлорамфеникол,макролиды,азалиды,линкозамиды. -аминогликозиды Антибиотики, в молекулах которых присутствует струк- тура циклогексана с OH- и NH2- или гуанидино- заместителями с гликозидными заместителями по одной или нескольким OH-группам производные D-стрептидина (стрептомицин); производные 2-дезокси-D-стрептамина (канамицин,гентамицин, амикацин) Они реагируют с субъеденицей,образуя необратимый комплекс с одним из белков,в результате блокируется функция рибосом. -тетрациклины-Антибиотики, в молекулах которых присутствует час-тичногидрированное ядро тетрацена тетрациклин, окситетрациклин, доксициклин и т.д.Взаимодействует с 30 субъединицей рибосомы,блокируя присоединение тРНК к комплексу рибосома-мРНК. -хлорамфеникол(левомицетин)ингибирует работу ферманта, ответственного за образование пептидных связей. -макролиды и азалиды.Антибиотики, содержащие в молекуле лактонное кольцо, в состав которого входят 14 – 16 атомов. У азалидов(азитромицин) в цикле присутствует атом азота. 14-членные макролиды (эритромицин, олеандоми- цин, кларитромицин, рокситромицин и др.) 15-членные азалиды (азитромицин); 16-членные макролиды (спирамицин и др.) Механизм:проявляют бактериостатический эффект ,подавляя активность пептидилтрансфераз.Могут быть неэффективны у бактерий с мутациями. -линкозамиды(линкомицин, клиндамицин)Механизм как у макролидов. 4)Ингибиторы транскрипции и синтеза нуклеиновых кислот. К ним относятся анзамицины— группа антибиотиков, образуемых лучистым грибком Streptomycesmediterranei. Трансформация химической структуры природных анзамицинов (рифамицинов) позволила получить полусинтетические производные — рифампицин (основной представитель).антибиотики, содержащие в молекулах ароматическое ядро (как правило,нафталиновое), к которому в двух положениях присоединена алифатическаяцепь, состоящая из 15 – 20 атомов углерода -сульфаниламиды-производные амидасульфациловойкислоты.К ним относятся:сульфадимидин,сульфатиазол,сульфадиметоксин,сульфаметоксазол.Имеют широкий спектр действия,активны в отношение кокков,представителей кишечного семейства,хламидий).Но их использование привело к резистентности к ним штаммов микроорганизмов,поэтому применяют комбинированные препаратыиз сульфаниламида и триметоприма.кКним относятся бисептол,сульфатон.Они оказывают бактерицидное действие на грам+ и грам_ бактерии,применяют для лечения верхних дыхательных путей,мочевыводящих путей и др.Помеханизму действия-антиметаболиты,которые включаются в биохимические процессы,нарушаяих,что приводит к угнетению роста и гибели клетки. 45.Классификация антибиотиков по происхождению и спектру действия. Классификация по происхождению
Классификация п спектру действия .Спектром действия антибиотика называют набор микроорганизмов, на которые антибиотик способен оказывать влияние. В зависимости от спектра действия антибиотики могут быть: 1)влияющие преимущественно на грамположительные микроор- ганизмы (бензилпенициллин, эритромицин); 2) влияющие преимущественно на грамотрицательные микроор- ганизмы (уреидопенициллины, монобактамы); 3)широкого спектра действия (тетрациклины, аминогликозиды) 4)противотуберкулёзные антибиотики (стрептомицин, рифампи- цин); 5)противогрибковые антибиотики (нистатин, грамицидин); 6)антибиотики, влияющие на простейших (трихомицин,метронидазол,тетрациклины); 7)противоопухолевые антибиотики (адриамицин, оливомицин). 46.Классификация антибиотиков по источнику получения.Способы получения. По способу получения. 1. Биосинтетические (природные). Получают биосинтетически, путем культивирования микроорганизмов-продуцентов на специальной питательной среде при сохранении стерильности, оптимальной температуре, аэрации. 2. Полусинтетические продукты модификации молекул: получают присоединением к аминогруппе различных радикалов. Оксациллин относится к препаратам 1 поколения и имеет менее широкий спектр действия, чем ампициллин относящийся к препаратам 2-3 поколения. Известно множество полусинтетических цефалоспоринов. 3. Синтетические (получают путем химического синтеза)К ним относятся сульфаниламиды, производные хинолона ,производные нитрофурана. Химиотерапевтическая активность сульфаниламидных препаратов впервые была обнаружена в 1935 г. немецким врачом и исследователем Г. Домагком.Впоследствии на основе молекулы сульфаниламида было синтезировано большое количество его производных, из которых часть получила широкое применение в медицине. Синтез различных модификаций сульфаниламидов осуществлялся в направлении создания более эффективных, продолжительно действующих и менее токсичных препаратов.За последние годы использование сульфаниламидов в клинической практике снизилось, поскольку по активности они значительно уступают современным антибиотикам и обладают сравнительно высокой токсичностью. Кроме того, в связи с многолетним, часто бесконтрольным и неоправданным применением сульфаниламидов большинство микроорганизмов выработало к ним резистентность. Способы полученияВ настоящее время различают три способа получения антибиотиков: биологический, метод получения полусинтетических препаратов и синтез химических соединений — аналогов природных антибиотиков. 1. Биологический синтез. Одним из главных условий получения антибиотика в большом количестве является продуктивность штамма, поэтому используются наиболее продуктивные мутанты «диких штаммов», полученные методом химического мутагенеза. Продуцент выращивают в жидкой оптимальной среде, в которую и поступают продукты метаболизма, обладающие антибиотическими свойствами. Антибиотики, находящиеся в жидкости, выделяют, используя ионообменные процессы, экстракцию или растворители. Определение активности антибиотика в основном производится микробиологическими методами с использованием чувствительных тест-микробов. За Международную единицу активности антибиотика (ЕД) принимают специфическую активность, содержащуюся в 1 мкг чистого препарата пенициллина Международная единица активности равна 0,6 мкг. 2. Полусинтетические антибиотики. Их готовят комбинированным способом: методом биологического синтеза получают основное ядро молекулы нативного антибиотика, а методом химического синтеза, путем частичного изменения химической структуры — полусинтетические препараты. Большим достижением является разработка метода получения полусинтетических пенициллинов. Методом биологического синтеза было извлечено ядро молекулы пенициллина — 6-аминопенициллановая кислота (6-АПК), которая обладала слабой антимикробной активностью. Путем присоединения к молекуле 6-АПК бензильной группы созданбензилпенициллин, который теперь получают и методом биологического синтеза. Широко применяемый в медицине под названием пенициллин, бензилпенициллин обладает сильной химиотерапевтической активностью, но активен лишь в отношении грамположительных микробов и не действует на, устойчивые микроорганизмы, особенно стафилококки, образующие фермент — р-лактамазу. Бензилпенициллин быстро теряет свою активность в кислой и щелочной средах, поэтому его нельзя применять перорально (он разрушается в желудочно-кишечном тракте). Другие полусинтетические пенициллины: метициллин (Meticillin) — применяется для лечения инфекций, вызванных устойчивыми к бензилпенициллину стафилококками, так как не разрушается под действием фермента — (3-лактамазы; оксациллин (Oxacillin) — устойчив к кислой среде, поэтому его можно применять внутрь; ампициллин — задерживает размножение не только грамположительных, но и грамотрицательных бактерий (возбудителей брюшного тифа, дизентерии и др.). Полусинтетические препараты получают также на основе 7-аминоцефалоспориновой кислоты (7-АЦК). Производные 7-АЦК: цефалотин (Cefalotin), цефалоридин (Сеfaloridinum) не дают аллергических реакций у лиц, чувствительных к пенициллину. Получены и другие полусинтетические антибиотики, например рифампицин (Rifampicinum) — эффективный противотуберкулезный препарат. 3. Синтетические антибиотики. Изучение химической структуры антибиотиков дало возможность получать их методом химического синтеза. Одним из первых антибиотиков, полученных таким методом, был левомицетин. Большие успехи в развитии, химии привели к созданию антибиотиков с направленно измененными свойствами, обладающих пролонгированным действием, активных в отношении устойчивых к пенициллину стафилококков. К пролонгированным препаратам относятся экмоновоциллин (Ecmonovocillinum), бициллин 1,3,5. По спектру действия все антибиотики принято классифицировать на антибактериальные, антигрибковые и противоопухолевые. Антибактериальные антибиотики угнетают развитие бактерий. Существуют антибиотики узкого спектра действия, которые угнетают рост только грамположительных или грамотрицательных бактерий (например, полимиксин (Polymyxin) и др.), и антибиотики широкого спектра, которые угнетают рост как грамположительных, так и грамотрицательных бактерий. К антибиотикам широкого спектра относятся беталактамиды, составляющие группу, в которую входят пенициллины и цефалоспорины. Основу молекул этих антибиотиков составляет бета-лактамное кольцо. Они обладают следующими свойствами: бактерицидный тип действия, высокая токсичность в отношении грамположительных микробов, быстрое наступление антибактериального эффекта и хорошая переносимость макроорганизмом, даже при длительном применении. В эту группу входят биосинтетические пенициллины, полусинтетические пенициллины, действующие на грамположительные микробы, и полусинтетические пенициллины и цефалоспорины с широким спектром действия. Тетрациклины — группа антибиотиков широкого спектра действия, в которую входят природные антибиотики (тетрациклин, окситетрациклин и др.) и их полусинтетические производные. 47.Осложнения при антибиотикотерапии. Их предупреждение. Как и всякие лекарственные средства, практически каждая группа антимикробных химиопрепаратов может оказывать побочное действие, причем и на макроорганизм, и на микробы, и на другие лекарственные средства. Осложнения со стороны макроорганизма Наиболее частыми осложнениями антимикробной химиотерапии являются: Токсическое действие препаратов. Как правило, развитие этого осложнения зависит от свойств самого препарата, его дозы, способа введения, состояния больного и проявляется только при длительном и систематическом применении антимикробных химиотерапевтических препаратов, когда создаются условия для их накопления в организме. Особенно часто такие осложнения бывают, когда мишенью действия препарата являются процессы или структуры, близкие по составу или строению к аналогичным структурам клеток макроорганизма. Токсическому действию антимикробных препаратов особенно подвержены дети, беременные, а также пациенты с нарушением функций печени, почек. Побочное токсическое влияние может проявляться как нейротоксическое (например, гликопептиды и аминогликозиды оказывают ототоксическое действие, вплоть до полной потери слуха за счет воздействия на слуховой нерв); нефротоксическое (полиены, полипептиды, аминогликозиды, макролиды, гликопептиды, сульфаниламиды); общетоксическое (противогрибковые препараты — полиены, имидазолы); угнетение кроветворения (тетрациклины, сульфаниламиды, левомицетин/хлорамфеникол, который содержит нитробензен — супрессор функции костного мозга); тератогенное [аминогликозиды, тетрациклины нарушают развитие костей, хрящей у плода и детей, формирование зубной эмали (коричневая окраска зубов), левомицетин/хлорамфеникол токсичен для новорожденных, у которых ферменты печени не полностью сформированы («синдром серого ребенка»), хинолоны — действуют на развивающуюся хрящевую и соединительную ткани]. Предупреждение осложнений состоит в отказе от противопоказанных данному пациенту препаратов, контроле над состоянием функций печени, почек и т. п. Дисбиоз (дисбактериоз). Антимикробные химиопрепараты, особенно широкого спектра, могут воздействовать не только на возбудителей инфекций, но и на чувствительные микроорганизмы нормальной микрофлоры. В результате формируется дисбиоз, поэтому нарушаются функции ЖКТ, возникает авитаминоз и может развиться вторичная инфекция (в том числе эндогенная, например кандидоз, псевдомембранозный колит). Предупреждение последствий такого рода осложнений состоит в назначении, по возможности, препаратов узкого спектра действия, сочетании лечения основного заболевания с противогрибковой терапией (например, назначением нистатина), витаминотерапией, применением эубиотиков и т. п. Отрицательное воздействие на иммунную систему. К этой группе осложнений относят, прежде всего, аллергические реакции. Причинами развития гиперчувствительности может быть сам препарат, продукты его распада, а также комплекс препарата с сывороточными белками. Возникновение такого рода осложнений зависит от свойств самого препарата, от способа и кратности его введения, индивидуальной чувствительности пациента к препарату. Аллергические реакции развиваются примерно в 10 % случаев и проявляются в виде сыпи, зуда, крапивницы, отека Квинке. Относительно редко встречается такая тяжелая форма проявления аллергии, как анафилактический шок. Такое осложнение чаще дают бета-лактамы (пенициллины), рифампицины. Сульфаниламиды могут вызвать гиперчувствительность замедленного типа. Предупреждение осложнений состоит в тщательном сборе аллергоанамнеза и назначении препаратов в соответствии с индивидуальной чувствительностью пациента. Кроме того, антибиотики обладают некоторым иммунодепрессивным действием и могут способствовать развитию вторичного иммунодефицита и ослаблению напряженности иммунитета. Эндотоксический шок (терапевтический). Это явление, которое возникает при лечении инфекций, вызванных грамотрицательными бактериями. Введение антибиотиков вызывает гибель и разрушение клеток, и высвобождение больших количеств эндотоксина. Это закономерное явление, которое сопровождается временным ухудшением клинического состояния больного. Взаимодействие с другими препаратами. Антибиотики могут способствовать потенцированию действия или инактивации других препаратов (например, эритромицин стимулирует выработку ферментов печени, которые начинают ускоренно метаболизировать лекарственные средства разного назначения). Побочное воздействие на микроорганизмы. Применение антимикробных химиопрепаратов оказывает на микробы не только прямое угнетающее или губительное воздействие, но также может привести к формированию атипичных форм микробов (например, к образованию L-форм бактерий или изменению других свойств микробов, что значительно затрудняет диагностику инфекционных заболеваний) и персистирующих форм микробов. Широкое использование антимикробных лекарственных средств ведет также к формированиюантибиотикозависимости (редко) и лекарственной устойчивости — антибиотикорезистентности (достаточно часто). Самым главным предупреждением осложнений является выбор правильных антибиотиков,которые быстро дадут необходимый эффект,не используя длительную антибиотикотерапию. 48.Методы определения чувствительности микробов к антибиотикам. Определение чувствительности бактерий к антибиотикам: 1)диффузионные методы -с использованием дисков с антибиотиками -с помощью Е-тестов 2)методы разведения -разведение в жидкой питательной среде (бульоне) -разведение в агаре Культуры микроорганизмов, выделенные у больных, в настоящее время обязательно проверяют на чувствительность к антибиотикам, используемым для лечения. Это позволяет более рационально проводить антибиотикотерапию. Проверка чувствительности микробов к антибиотикам тем более необходима, что в последние годы появились штаммы микроорганизмов, устойчивые к различным антибиотикам. Для определения чувствительности микробов к антибиотикам существуют различные методы, среди которых наиболее распространены методы диффузии в агар (метод дисков) и метод последовательных разведений в жидкой или плотной питательной среде. Метод диффузии в агар, или метод дисков. Испытуемую культуру засевают сплошным газоном на поверхность чашки Петри с мясопептонным агаром. Затем на поверхность агара помещают диски, пропитанные растворами антибиотиков (рис. 26). Диски готовят из специального картона диаметром 6 мм. Содержание антибиотика в диске указывается на этикетке и соответствует рекомендации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ). Действие антибиотиков оценивают по феномену задержки роста вокруг диска после инкубации в термостате при 37°С в течение 18—24 ч. В зависимости от диаметра зоны задержки роста различают степень чувствительности испытуемого штамма: чувствительные (более 10 мм), малочувствительные (менее 10 мм) и устойчивые (отсутствие зоны). Вместо дисков при определении чувствительности микробов можно использовать цилиндрики (фарфоровые или металлические), куда заливают растворы антибиотика разной концентрации. Определение чувствительности микроорганизма с помощью Е-теста проводится аналогично тестированию диско-диффузионным методом. Отличие состоит в том, что вместо диска с антибиотиком используют полоску Е-теста, содержащую градиент концентраций антибиотика от максимальной к минимальной. В месте пересечения эллипсовидной зоны подавления роста с полоской Е-теста получают значение минимальной подавляющей концентрации (МПК). Несомненным достоинством диффузионных методов является простота тестирования и доступность выполнения в любой бактериологической лаборатории. Однако с учетом высокой стоимости Е-тестов для рутинной работы обычно используют диско-диффузионный метод. |