Клиническая химия в диагностике и лечении. Обмен натрия и воды обмен калия лечение диуретиками гомеостаз ионов водорода

• Название: Обмен натрия и воды обмен калия лечение диуретиками гомеостаз ионов водорода
• Анкор: Клиническая химия в диагностике и лечении.doc
• Дата: 24.05.2018
• Размер: 3.99 Mb.
• Имя файла: Клиническая химия в диагностике и лечении.doc
• Тип: Документы; #19588
• Категория: Биология. Ветеринария. Сельское хозяйство
• страница: 26 из 42

ЗАБОЛЕВАНИЯ ПЕЧЕНИ И ЖЕЛЧНЫЕ КАМНИ

ЗАБОЛЕВАНИЯ ПЕЧЕНИ

Функции печени

Печень, как и почки, осуществляет экскрецию и дезинтоксикапию конечных продуктов обмена веществ. Кроме того, она выпол­няет важные биосинтетические и метаболические функции; неко­торые из них кратко рассмотрены ниже. Нарушения этих механиз­мов лежат в основе многих проявлений заболеваний печени, опи­санных в данной главе.

Общие функции в процессах обмена веществ. Кровь поступает в печень через воротную вену. Все проникающие из кишечника питательные вещества, за исключением жиров, прежде чем по­пасть в кровяное русло, проходят через синусоидальные сосудис­тые пространства печени. После приема пищи, когда в плазме крови из воротной вены содержание глюкозы повышено, происхо­дит биосинтез и отложение гликогена; возможно также превра­щение глюкозы в жирные кислоты (рис. 25). Во время голодания концентрация глюкозы в плазме циркулирующей крови поддержи­вается постоянной благодаря распаду резервированного гликогена и превращению в глюкозу таких субстратов, как глицерин, лактат и аминокислоты (рис. 26 и 27). Жирные кислоты, поступающие в печень из жировых депо, могут быть метаболизированы в цикле трикарбоновых кислот, включены в состав триглицеридов или превращены в кетоновые тела (рис. 26).

Функции в процессах биосинтеза. В гепатоцитах происходит биосинтез: 1) белков плазмы крови, за исключением иммуноглобулинов; 2) большинства факторов свертывания крови, из числа которых протромбин, а также VII, IX и Х факторы не могут быть синтезированы в отсутствие витамина К; 3) липопротеины ЛПОНП и ЛПВП (гл. X).

При тяжелых заболеваниях печени содержание альбумина в плазме может быть понижено. Интерпретация этого явления бы­вает затруднена, поскольку многие внепеченочные факторы ока­зывают такой же эффект. Однако очень низкое содержание альбу­мина в плазме рассматривают как определенное указание на нарушение бпосинтетической функции печени, если нет доказа­тельств потери больших количеств белка в условиях поражений почек, кишечника или кожи. Уровень протромбина (о котором судят по протромбиновому времени) может быть понижен либо в результате поражения клеток печени, либо при нарушении вса­сывания витамина К; если клетки печени функционируют аде­кватно, парентеральное введение этого витамина устраняет дан­ную аномалию (см. «Холестатическая желтуха»).

Экскреция и дезинтоксикация. Экскрецию билирубина мы рас­сматриваем ниже. К числу других веществ, инактивируемых и экскретируемых печенью, относятся: 1) аминокислоты, дезампнирующпеся в печени. При этом их аминогруппы (а также аммиак, образуемый при участии бактерий кишечника и попадающий пос­ле всасывания в кровь воротной вены) превращаются в мочевину; 2) холестерин, экскретируемый в желчь либо как таковой, либо после превращения в желчные кислоты; 3) стероидные гормоны, инактивируемые путем связывания с глюкуронатами или сульфа­тами и экскретируемые с мочой в виде образующихся прп такой конъюгации водорастворимых соединений; 4) многие лекарствен­ные средства, которые метаболизируются и инактивируются в пе­чени; некоторые из пих экскретируются с желчью.

Эффективность экскреции билирубина и других конечных про­дуктов метаболизма зависит от ряда факторов: 1) адекватного функционирования клеток печени; 2) нормального притока и от­тока крови к печени и от нее; 3) свободной проходимости желч­ных протоков.

Тесты, предназначенные для выявления нарушений метаболи­ческих (включая биосинтетические п секреторные) функции пече­ни, — относительно малочувствительные индикаторы заболеваний втого органа, поскольку его функциональные резервы очень ве­лики.

Функция фильтрации. Поскольку оттекающая от кишечника кровь воротной вены поступает в печень, локализация ретикуловндотелиальных купферовских клеток в печеночных синусоидах благоприятствует извлечению абсорбированных токсичных соеди­нений. Нарушения нормального строения (в результате, напри­мер, цирроза или создания хирургическим путем портокавального шунта) позволяют таким соединениям проникать в систему кро­вообращения.

Обмен билирубина и желтуха

Желтуха представляет собой клиническое проявление повы­шенного содержания билирубина в плазме крови. Такое явление возможно в тех случаях, когда продуцирование билирубина пре­вышает способность печени экскретнровать его, что бывает при следующих обстоятельствах: 1) повышенная скорость образова­ния билирубина превышает свойственную норме способность пе­чени к его экскреции; 2) нагрузка билирубином характерна для нормы, но поврежденные клетки печени не могут обеспечить конъюгацию и/или экскрецию всего билирубина; 3) в результате заболевания желчевыводящих путей отток желчи уменьшен в та­кой степени, что в кишечник не поступает конъюгированный билирубин.

Мы обсудим эти причины при рассмотрении последовательно­сти явлений, схематически изображенных на рис. 36.

Образование билирубина. Когда срок существования эритроци­тов в циркулирующей крови заканчивается, опи разрушаются в ретикулоэндотелиальной системе, главным образом в селезенке.



Высвобождаемый гемоглобин расщепляется до глобина, поступа­ющего в общий фонд белков, и гема, превращающегося в билиру­бин после удаления железа. Это железо используется повторно.

Приблизительно 80% всей массы билирубина образуется в ре­зультате процессов разрушения в ретикулоэндотелиальной систе­ме. К числу других источников билирубина относятся распад не­зрелых эритроцитов в тканях костного мозга и таких химически родственных гемоглобину соединений, как миоглобин и питохромы.

Этот неконъюгированный билирубин (т. е. билирубин, которо­му еще не была придана водорастворимость в результате конъ­югации с глюкуронатом в печени) поступает в печень связанным с альбумином и у взрослых здоровых лиц составляет обнаружи­ваемый в плазме крови билирубин. Поскольку он связан с белком, такой билирубин не может проникать ни через почечные клубоч­ки в мочу, ни через биомембраны мозга. Несвязанный (свобод­ный), неконъюгированный билирубин, хотя и нерастворим в воде, растворим в липидах. Он может проникать в клетки мозга и по­вреждать их. У новорожденных при незрелости механизмов конъ­югации в печени наиболее высока вероятность наличия концентра­ций свободного билирубина, превосходящих способность белка связывать его. При низком содержании альбумина в плазме или вытеснении неконъюгированного билирубина из центров связыва­ния на поверхности альбумина высокими концентрациями жирных кислот или таких лекарственных средств, как салицилаты и сульфонамиды, возрастает доля неконъюгированного свободного билирубина, а следовательно, степень риска заметного повреждения мозга.

В печени происходит перенос билирубина от альбумина плаз­мы через свободно проницаемую мембрану сосудистых синусов в гепатоциты, где он связывается с лигандином (Yбелком). Далее происходит активный транспорт в гладкий эндоплазматическии ретикулум и конъюгация с глюкуроновой кислотой в ходе процес­са, катализируемого уридилдифосфат (УДФ)глюкуронилтрансферазой. В результате осуществления этой последовательности явле­ний, включающей активный транспорт и реализуемой только при наличии свободного поступления желчи, поддерживается градиент между плазмой и содержимым клеток. Другие анионы, в частно­сти лекарственные средства, могут конкурировать за связывание с лигандином, нарушая таким образом конъюгацию и, следователь­но, экскрецию билирубина.

В норме за сутки приблизительно 500 мкмоль (300 мг) били­рубина поступает в печень и подвергается конъюгации; клетки пе­чени взрослого здорового человека способны справиться и со зна­чительно большими нагрузками. Желтуха, обусловленная гипербилирубинемией (за счет неконъюгпрованного билирубина), мо­жет развиться только при следующих условиях: 1) значительное повышение нагрузки билирубином в результате гемолиза, или рас­пада больших масс крови в тканях после кровоизлияний; 2) нару­шение связывания билирубина с лигандином или недостаточность конъюгации с глюкуроновой кислотой.

Поскольку неконъюгированный билирубин нерастворим в воде и в норме полностью связан с белком, он не может проникать в мочу.

У больных нет билирубинурии, несмотря на повышение концентрации билирубина в плазме (ахолурическая желтуха).

Экскреция билирубина с желчью. Билирубин моноглюкуронид поступает к обращенной в сторону желчных канальцев поверхно­сти гепатоцита, где после присоединения второго остатка глюкуроната активно секретируется в желчные канальпы. Последующий транспорт зависит от нормального оттока желчи, который в свою очередь в значительной степени зависит от активной секреции желчных кислот из гепатоцитов. При поражениях печени (а так­же гипоксии и септицемии) и повышении давления в желчевыводящих путях наиболее высока вероятность нарушения именно этих требующих затраты энергии процессов. Повышение концентрации конъюгированного бнлирубина в плазме — наиболее раннее прояв­ление нарушения его экскреции. У взрослого при желтухе, как правило, повышено содержание в плазме обеих фракций билиру­бина, но преобладает конъюгированный билирубин, который раст­ворим в воде, менее прочно (чем свободный) связывается с бел­ками и может экскретироваться с мочой. Отражая наличие в плаз­ме конъюгированного билирубина, билирубинемия всегда являет­ся патологическим состоянием. Моча темного цвета — ранний симптом заболевания печени и желчных протоков.

Уробилин. Конъюгированный билирубнн поступает в кишеч­ник с желчью. В дистальных отделах подвздошной кишки и тол­стом кишечнике он подвергается при участии бактерий распаду до ряда соединений, обозначаемых собирательным термином стеркобилиноген (или уробилиноген кала). Небольшая доля этих сое­динений всасывается, попадает в систему портального кровообра­щения и преимущественно вновь экскретируется с желчью; очень маленькая фракция экскретируется с мочой в виде уробилиногена, который в свою очередь может быть окислен до уробилина.

Уробилин (оген) в противоположность билирубину часто об­наруживают в моче здоровых лиц с помощью рутинных тестов, особенно в тех случаях, когда экскретпруется концентрированная моча. Содержание уробилин (оген) а в моче повышено при следую­щих условиях: 1) усиленного гемолиза, когда большие количества билирубина поступают в кишечник и превращаются в стеркобплиноген. При этом образуются и всасываются повышенные количе­ства уробилиногена, и если превышается способность печени ис­пользовать его для повторной секреции, уробилиноген попадает в мочу; 2) поражения печени, что нарушает повторную экскрецию свойственных норме количеств уробилиногена в желчь.

У здорового человека экскреция уробилиногена с мочой на­столько изменчива, что только обнаружение очень высокой кон­центрации уробилиногена в моче во время острых приступов ге­молиза клинически важно.

Неабсорбированный стеркобилиноген окисляется до стеркобилина — пигмента, придающего коричневую окраску. Малоокра­шенные фекалии поэтому можно рассматривать как признак за­купорки желчных протоков.

Билирубин, уробилин и стеркобилин окрашены (желчные пиг­менты) . Уробилиноген и стеркобилиноген бесцветны.

Конъюгированный и неконъюгированный билирубин иногда обозначают, соответственно, терминами прямой и непрямой били­рубин.

Желчные кислоты, конечные продукты метаболизма холестери­на, экскретируются с желчью, реабсорбируются в подвздошной кишке и вновь экскретируются печенью (внутрипеченочная цир­куляция) .

Биохимические тесты при заболеваниях печени

Хотя нарушения функций печени и желчных протоков могут быть обусловлены многочисленными факторами, вариантов меха­низма их действия относительно мало. Природу основного патоге­нетического процесса можно охарактеризовать с помощью тестов, которые иногда неточно называют тестами функции печени. Их результаты, в сочетании с данными клинических наблюдений, мо­гут указать ка целесообразность проведения дополнительных тестов (биохимических или других), которые могли бы помочь в диагностике.

Возможны следующие патологические состояния (как таковые или в сочетаниях):

1) повреждения клеток печени;

2) холестаз;

3) уменьшение массы функционирующей ткани.

Повреждения клеток печени. Повреждения (от очаговых некрозов до разрушения значительной части органа) могут быть выевады различными факторами: 1) инфекционными болезнями, как правило, вирусными; 2) токсинами или такими лекарственными средствами, как парацетамол (ацегамннофен), а также алкоголем. Гепатотоксинами являются некоторые применяемые в промыш­ленности химические соединения, например, хлорированные угле­водороды; 3) гипоксией и/или застоем крови, в частности, при сердечной недостаточности, сопровождающейся застойными явле­ниями, или при шоке.

Повреждение клеток печени может также быть вторичным при длительной закупорке желчных протоков.

Повреждение клеток печени (с некрозом или без него) вызы­вает быстрое высвобождение внутриклеточных компонентов в кровоток. Чувствительные индикаторы такого повреждения — кон­центрации в плазме ферментов аспартат (ACT, СГОТ) и аланин (АЛТ, СГПТ) трансаминаз. Максимальных величин их концент­рации в плазме достигают при одновременном повреждении мно­жества клеток, например, в условиях тканевой гипоксии (шока) или вирусного гепатита. В период выздоровления уровень обоих ферментов быстро снижается. Активность АЛТ, имеющей более длительный период полураспада, нормализуется последней. При прогнозировании существенны следующие 2 обстоятельства:

1) длительное сохранение повышенной, даже в небольшой степе­ни, активности трансаминаз в плазме, указывающее на продолжа­ющееся разрушение печеночных клеток, которое может привести к развитию хронического заболевания печени; 2) внезапное сни­жение очень высоких уровней трансаминаз без улучшения клини­ческой картины может (в редких случаях) указывать на разруше­ние значительной массы ткани печени, так как только живые клеткн могут продолжать синтез ферментов.

Соотношение в плазме активности ACT и АЛТ также может указывать на природу повреждения печени. Клетка печени содер­жит больше ACT, чем АЛТ, но ACT имеет как в митохондриях, так и в цитоплазме. В цитоплазме, где содержится только АЛТ, ее концентрация выше, чем ACT. Следовательно, при таких забо­леваниях, как вирусный гепатит, когда первичным является по­вреждение клеточных мембран, в ВКЖ проникает относительно больше цитоплазматических, чем митохондриальных ферментов; поэтому в плазме активность АЛТ обычно повышена в относитель­но большей степени, чем ACT. При патологических состояниях, когда поражение, даже очаговое, приводит к полному разрушению клеток печени (например, при метастазах опухолей, циррозе и гипоксии), концентрации ACT относительно выше.

Активное повреждение клеток печепи может вызывать повы­шение содержания в плазме и других ферментов (например, лактатдегидрогеназы), но изменения слишком неспецифичны, а мето­ды их обнаружения не настолько чувствительны, чтобы иметь диагностическое значение.

Холестаз. Холестаз обусловлен нарушением секреции желчи гепатоцитами, что приводит к накоплению в плазме некоторых или всех веществ, которые в норме экскретируются с желчью. Первич­ное поражение — нарушение секреции желчных кислот, что мо­жет быть обусловлено: обратным давлением, создающимся в ре зультате закупорки (внутри или внепеченочной) желчных про­токов; угнетением секреторного механизма в условиях инфекци­онных болезней, воздействий лекарственных средств, гипоксии или других, часто неидентифицированных, метаболических факторов.

Наиболее широко используемый ппдпкатор холестаза — содер­жание в плазме фермента щелочная фосфатаза (ЩФ). При холестазе стимулирован биосинтез ЩФ на синусоидальной поверхно­сти гепатоцитов. Кроме того, если давление в желчных протоках нарастает, ЩФ, которая уже была секретпрована в желчевыводящие пути, может поступать вместе с другими компонентами жел­чи обратно в синусоиды и таким образом проникать в систему кровообращения. В случаях внепеченочной закупорки желчных протоков содержание ЩФ в плазме максимальное.

Последствия холестаза зависят от степени его тяжести и про­должительности. Повышение концентрации в плазме желчных кислот может вызывать сильный зуд в результате их отложения в коже, тогда как понижение концентрации в просвете кишечника нарушает всасывание жиров и жирорастворимых витаминов. Уменьшение образования тех факторов свертывания крови, для синтеза которых необходим жирорастворимый витамин К, можно обнаружить на ранней стадии заболевания по удлинению протромбинового времени. Если парентеральное введение витамина К сокращает длительность протромбинового времени, то это указы­вает на нормальное функционирование клеток печени. Продолжи­тельное отсутствие желчных кислот приводит к стеаторее со всеми характерными для нее последствиями.

При холестазе обычно, но не всегда, происходит задержка в организме билирубина (преимущественно конъюгированного), что сопровождается желтухой и билирубинемией. Кроме того, нару­шается экскреция холестерина и повышается его содержание в плазме. В тяжелых случаях холестаза, особенно при установлен­ном билиарном циррозе, могут развиваться ксантомы.

Уменьшение массы функционирующей ткани. Функциональ­ные резервы и способность к регенерации ткани печени велики. При острых заболеваниях печени, когда поражена преобладающая масса органа, доминируют недостаточность экскреторной функции а повреждение клеток печени. Обычно регенерация клеток проис­ходит быстро, до развития клинических симптомов, указывающих на расстройства функций печени. Хронические заболевания печени могут, однако, приводить к такому значительному уменьшению массы функционирующей ткани, что синтетические и метаболиче­ские функции оказываются заметно поврежденными. Поскольку резервная экскреторная мощность велика, оставшиеся неповреж­денными клетки могут обеспечить экскрецию преобладающей мас­сы поступающего в них билирубина, благодаря чему желтуха при этом обычно умеренная или вообще отсутствует.

Если синтетическая функция угнетена значительно, то содер­жание альбумина в плазме понижается и протромбиновое время удлиняется. При этом в печены не происходит синтеза протромбипа даже после парентерального введения витамина К (сравните с удлинением протромбинового времени при холестатической жел­тухе, когда синтетическая способность как таковая часто бывает адекватной, но не происходит всасывания витамина К).

В тех случаях, когда повреждена значительная масса ткани печени, появляются метаболические признаки печеночной недо­статочности.