Фармакология (ответы на вопросы). Общая фармакология определение фармакологии, её положение среди других медицинских и биологических наук. Фармакология
 Скачать 0.72 Mb.
|
|
11.Необходимо рационально комбинировать противомикробные ЛС с препаратами других фармакотерапевтических групп. ( попытка получить синергическое д-е на различные м/о) При этом рациональными являются те комбинации, в которых препараты могут предупреждать или корригировать ПР антибиотиков. Так, назначение витамина В6 предупреждает развитие нейропатии, вызываемой производными ГИНК-изониазид; фолиевая кислота – развитие В12-фолиеводефицитной анемии, вызываемой бисептолом; пробиотики предупреждают развитие дисбиозов антибиотиками широкого спектра действия. Нерациональными являются комбинации 2х препаратов с однонаправленным побочным действием. Например, при комбинации аминогликозидов с петлевыми диуретиками (фуросемид, урегит) резко возрастает риск ото- и нефротоксичности. Рациональными являются комбинации АБ с ЛС иммуностимулирующего действия при снижении иммунитета. Отрицательно: - Чем больше препаратов, тем больше стоимость - Чем больше препаратов, тем больше побочных реакций - Нет методов объективного контроля за тем, как Аб будут действовать в организме. Показания к комбинированию АБ: +Генерализованные инфекции у ослабленных больных +Больные с ИД, агранулоцитозом +Инфекции, вызванные штаммом с множественной резистентностью или быстро вырабатывающие резистентность (туберкулез, лепра). +Нет нужного ЛП 12.Контроль 1) Клинические методы и способы ( когда положительная клиническая динамика) 2) методы бактериального контроля (берут бак. материал и смотрят эрадикацию (элиминацию, лизис м/о) 77-78.Пенициллины и цефалоспорины. ПЕHИЦИЛЛИHЫ - лактамные АБ. В их основе 6-аминопенициллиновая кислота. Имеется сочетание лактамного и тиазолицинового колец. Лактамное кольцо разрушается лактамазой. Пенициллин разрушается пенициллиназой, которая является фактором устойчивости м/о. КЛАССИФИКАЦИЯ: 1). Биосинтетические пенициллины: выделены из культуральной жидкости пеницилла. При добавлении различных соединений в культуральную жидкость формируются различные грибковые включения в АБ. а). Для парентерального введения: - бензилпенициллина натриевая и калиевая соли (соответственно короткого и длительного действия). - бензилпинициллина новокаиновая соль (более длительного действия) - бициллин-1, 3, 5 б). Для приема внутрь: -феноксиметилпенициллин 2). Полусинтетические: извлекаются из культуральных жидкостей модифицированным химическим путем. а). Только парентеральные: - метициллин (устойчив к пенициллиназе) - карбенициллин (широкого спектра действия, включая протей и синегнойную палочку). б). Внутрь (кислотоустойчивы): - оксациллин - диклоксациллин (устойчив к пенициллиназе) - ампициллин (не устойчив к пенициллиназе, обладает широким спектром действия, действует на грамм"-" флору). 3). Комбинированные: - ампиокс (ампициллин + оксациллин). Механизм действия: угнетение синтеза клеточной стенки. Угнетается у Гр+ микробов, где в составе клеточной стенки много муреина. Пенициллины антагонисты ацетилмураминовой кислоты, которая должна быть транспортирована за пределы мембраны, транспортер уридин-5-фосфат. Пенициллины блокируют его транспортную функцию, угнетают полимеразу транспептазу, которая обеспечивает заключительный этап синтеза клеточной стенки. Образуется сферопласт (протопласт обладающий малой устойивостью к осмотическому влиянию - клетка разрывается). Широкого спектра действия: - бензилпенициллины (Гр+: стафилококк, стрептококк). - феноксипенициллины (Гр-: менингококк, гонококк) - ампициллин (+ кишечная группа) - карбенициллин (Гр+, Гр-, синегнойная палочка, протеи) Длительного действия: - бензилпенициллины (3-4 ч, прием 6 раз в день) - новокаиновая соль (6-8 ч, 2-3 раза в день) - бициллин-1 (7-10 дней, 1 раз/нед, применяется для профилактики и лечения ревматизма) В спектр действия всех АБ входит возбудитель сифилиса (бледная трепонема). Бензилпинициллиновые препараты при введении очень болезненны. При введении калиевой соли возможно развитие гиперКемии. АБ токсичны в высоких дозах: при сепсисе разрушается много клеток, возможно нейротоксическое действие. При использовании бактерицидных АБ при тяжелых инфекциях возможна реакция бактериолиза (Яриша-Геркегейнера) - бактериотоксический шок (разрушение м/о в больших количествах - выход множества токсинов). Для профилактики антитоксическая и противошоковая терапия. Высокая аллергоопасность - перекрестная аллергия. При аллергии на бензилпенициллин ампициллин не назначается. ЦЕФАЛОСПОРИHЫ -лактамные АБ. Производные 7-аминоцефалоспорановой кислоты. По механизму действия похожи на пенициллины (влияют на 3 этапа). Спектр действия Гр+, Гр-. Менее аллергоопасны,чем пенициллины. Возможна неполная перекрестная аллергия с пенициллинами. По устойчивости к пенициллиназе - все устойчивы, но есть фермент цефалоспориназа, которая разрушает препараты первого поколения. Цефалоспорины длительного действия -6-7-8 ч. Более токсичны: нефротоксичность, лейкопения, раздражающее действие по ходу вены, пероральные препараты вызывают диспепсию. Могут вызывать суперинфекцию при длительном применении. Первого поколения: парентеральные - цефалатин, цефалоридин, пероральные - цефалексин. Второго поколения: цефуроксил, цефамакдол. Третьего поколоения: цефатаксим активен в отношении синегнойной палочки). Более активны, чем пенициллины при ятжело протекающих инфекциях. Используются как резервные препараты при Гр+ и Гр¬инфекциях, непереносимости и неэффективности пенициллина. 79. Тетрациклины и левомицетин. Тетрациклины делят на: А) естественные – окситетрациклин, тетрациклин. Б) полусинтетические – метациклин (рондомицин), доксициклин (вибрамицин), миноциклин. Нарушают синтез РНК на уровне 30-S-субъединицы рибосом, т.е. оказывают бактериостатическое действие. Спектр действия – очень широкий и для всех тетрациклинов одинаков. Доксициклин влияет на H.pylori. Нежелательные эффекты. Тетрациклины – токсичные препараты, у них нет избирательности, они нарушают деление как микробных клеток, так и клеток макроорганизма. 1. В первую очередь происходит повреждение быстроделящихся клеток – угнетение кроветворения, нарушение сперматогенеза, а также деление эпителиальных клеток кишечника и кожи. 2. Катаболическое действие – нарушение синтеза белка. 3. Гепатотоксичность. 4. Нарушение развития костей и зубов. 5. Быстрое внутривенное введение доксициклина за счет связывания кальция в крови может привести к возникновению сердечной недостаточности и коллапсу. 6. При длительном хранении образуются эпиангидросоединения, которые могут нарушать функцию канальцев почек. Поэтому просроченные тетрациклины применять нельзя! 7. У детей раннего возраста может повыситься внутричерепное давление. Возникает менингизм – тяжелые головные боли, рвота. 8. Дисбактериоз, кандидоз. 9. Миноциклин вызывает вестибулярную ототоксичность (тошнота, рвота, головокружение, атаксия). Показания к применению. Тетрациклины следует назначать только при устойчивости флоры к менее опасным прпаратам. Курс лечения – 5-7 дней. Для тетрациклинов практически нет абсолютных показаний. У детей до 8 лет их назначают только по жизненным показаниям. Обязательные условия назначения: -строгий расчёт дозы на массу тела и соблюдение режима дозирования -оценка функционального состояния печени, почек и кишечника -осуществление гематологического контроля до, в процессе и после лечения -необходимо их исключение из терапии больных с дистрофией и миастенией. 1. Особо опасные инфекции – холера, чума, сибирская язва, бруцеллёз. 2. Риккетсиозы – сыпной тиф, пятнистая лихорадка. 3. Остеомиелиты. 4. Урогенитальная инфекция – хламидии, микоплазма, трепонема, гонококк. 5. Микоплазменная пневмония. 6. Инфекции кожи и мягких тканей. Левомицетин. Обладает широким спектром действия – грам+ и грам- бактерии. Нечувствительны к левомицетину кислотоустойчивые микобактерии, синегнойная палочка, протеи, простейшие. Влияет на рибосомы и угнетает синтез белка, ингибирует пептидил-трансферазу – бактериостатический эффект. Левомицетин назначают с интервалом 6 часов, т.е. 4 раза в сутки. Показания к применению – брюшной тиф, пищевые токсикоинфекции, риккетсиозы. Нежелательные эффекты – угнетение кроветворения (ретикулоцитопения, гранулоцитопения), в тяжёлых случаях развивается апластическая анемия (летальный исход). Поэтому применение следует сочетать с регулярным контролем картины крови. При применении левомицетина может развиться суперинфекция (кандидамикоз, инфекция стафилококками, протей). 80.Макролиды и линкозамиды. Макролиды. Различают 3 поколения: 1 – эритромицин, олеандомицин. 2 – спирамицин (ровамицин), рокситромицин (рулид), диритромицин (динабак), мидекамицин (макропен). 3 – азитромицин (сумамед). Фармакодинамика. Макролиды ингибируют синтез РНК на уровне 50-S-субъединицы (большой) рибосом. Бактериостатик. Спектр действия – широкий (стафило-, стрепто-, и пневмококки, коринебактерии, моракселлы, Хламидии, микоплазмы, бруцеллы, трепонема, клостридии, риккетсии). Вторичная устойчивость микроорганизмов к макролидам развивается быстро, поэтому курс лечения должен быть коротким (до 7 дней), иначе их необходимо комбинировать с другими антибиотиками. Следует особо подчеркнуть, что в случае возникновения вторичной устойчивости к одному из макролидов она распространяется на другие антибиотики этой группы, и даже на препараты других групп. Все макролиды можно назначать внутрь, а некоторые вводить внутривенно. Таблетки рекомендуется запивать минеральной водой или раствором натрия гидрокарбоната (подщелачивание реакции мочи). Макролиды хорошо проникают в аденоиды и миндалины, ткани и жидкости среднего и внутреннего уха, лёгочную ткань, бронхи, кожу и т.д. они способны накапливаться в фагоцитирующих клетках. Т.о., макролиды помогают завершению фагоцитоза, борьбе с внутриклеточной инфекцией. Это имеет очень важное значение для ослабленных больных, для предупреждения рецидивов заболевания. Следует отметить, что захват макролидов макрофагами способствует транспорту антибиотиков в очаги инфекции. Все препараты данной группы очень плохо проникают через ГЭБ, поэтому санации ликвора при менингите не происходит. Элиминация макролидов в активной форме происходит главным образом путем печёночной секреции и последующего их выведения с желчью. Нельзя комбинировать с витаминами группы В, витамином С, гепарином, дифенином (фармацевтический антагонизм), терфенадином и астемизолом (увеличивется гепатотоксичность), левомицетином (снижение эффекта). Показания к применению. Нетяжелые формы бронхитов, тонзиллитов, отитов, синуситов, стрептодермия, рожа, мастит, целлюлит; коклюш и дифтерия; хламидийный конъюнктивит, пневмония, первичный сифилис и гонорея; и т.д. Нежелательные эффекты. Это малотоксичные антибиотики. Осложнения при использовании препаратов – диспепсические явления (тошнота, рвота, диарея), стоматиты и гингивиты, холестаз, флебиты (при в/в введении). 81.Аминогликозиды и полимиксины. АМИHОГЛИКОЗИДЫ - АБ широкого спектра действия (Гр+, Гр-). Действуют на возбудителей чумы и туляремии. Стрептомицин и канамицин действуют на микобактерии туберкулеза. В препаратах имеется сахарная часть (псевдоаминосахарная). Первого поколения: стрептомицин (1943 г), мономицин, канамицин, неомицин. Второго поколения: 1962 г - гентамицин (синегнойная палочка, м/о устойчивые к другим АБ, стафилококк). Третьего поколения: тобрамицин (синегнойная палочка). Сизомицин, амикацин. Широкого спектра, менее токсичны. Механизм действия: Стрептомицин 1). Повышают проницаемость цитоплазматической мембраны, нарушают структуру. 2). Влияют на рибосомы (блокируют трансляцию, связываются с 30S). Hарушается взаимодействия иРHК с рибосомой, искажается считывание генетического кода, извращается синтез белка (первичная структура). Происходят множественные нарушения метаболизма - клетка теряет аминокислоты, ионы, нуклеотиды. 3). Блокирует синтез иРHК 4). Блокирует ферменты энергетического метаболизма. Обладает бактериостатическим и бактериоцидным действием. К ним быстро развивается привыкание - резистентность по стрептомициновому типу, но у микобактерий резистентность развивается через 100 дней. Возможно развитие перекретсной резистентности. Благоприятное влияние оказывают на воспалительный очаг (особенно при туберкулезе) - усиливают иммунитет, уменьшают отек, инфильтрацию, экссудацию. Hачинается пролиферация, рубцевание нерассосавшихся очагов. Из ЖКТ не всасываются, принимаются внутрь для лечения кишечных инфекций. При инфекциях дыхательных путей назначаются ингаляционно. В ликвор проникают плохо - используется эндолюмбальное введение (вводят хлор-Са комплекс - двойная соль стрептомицина). Hакапливаются в почках и внутреннем ухе. Хорошо проникают через плаценту, вызывают повреждение кортиевого органа - и глухоту. С молоком не выделяются. Метаболизируются мало, большая часть препарата выделяется через почки. Применяются при пневмонии, сепсисе, перитоните, инфекциях мочевыводящих путей. Стрептомицин - противотуберкулезный препарат. Токсичные эффекты: 1). Поражают мембраны волосковых клеток, в раннем детском возрасте вызывают глухоту. Особенно у пациентов со сниженной функцией почек. Особенно токсичен неомицин. Пантотенат Са - может снизить токсическое действие аминогликозидов. Hельзя сочетать аминогликозиды друг с другом, т.к. это повышает токсическое действие. 2). Hефротоксический эффект: полиурия, протеинурия. 3). Курареподобное действие: развивается нервно-мышечный блок, нарушается высвобождение Са и ацетилхолина из пресинаптический окончаний двигательных нейронов. Устраняют этот эффект прозерин, соли Са. Препараты третьего поколения менее токсичны. Спектр действия — широкий: Они влияют на грамотрицательные палочки (эшерихии, клебсиеллы, сальмонеллы, шигеллы, протей, серрации, иерсинии, моракселлы, энтеробактер, гемофильные палочки) и грамположительные кокки (золотистые и эпидермальные чувствительные к метициллину стафилококки). Кроме того, к гентамицину чувствительны мелкие грамотрицательные коккобактерии франциселлы (возбудители туляремии); к стрептомицину и канамицину — микобактерии туберкулеза; к мономицину — дизентерийные амебы, лейшмании и трихомонады. Все аминогликозиды II и III поколений, в отличие от препаратов I поколения, влияют на синегнойную палочку. Особое место среди аминогликозидных антибиотиков занимает недавно появившийся в медицинской практике препарат под названием изепамицин (исепацин). Его можно отнести к аминогликозидам 4 поколения. Он оказывает действие, дополнительно к ранее перечисленным микроорганизмам, на ацинетобактер, цитробактер, аеромонас, морганеллы, листерии и нокардии. Второй критерий деления аминогликозидов на поколения — возникновение вторичной резистентности микроорганизмов к ним. Взаимодействие аминогликозидов с препаратами других групп. Аминогликозиды нельзя смешивать в одном шприце с пенницилиннами, цефалоспоринами, гепарином, левомицетина сукцинатом (выпадают в осадок). Во время приема аминогликозидов и в течение 2 (лучше 4) нед„ после их последнего введения нельзя назначать: 1) ототоксичные препараты —фуросемид, полимиксины, ристомицин, гликопептиды, этакриновую кислоту и др.; 2) нефротоксичные препараты —цефалоспорины I поколения, метициллин, уреидо- и карбоксипенициллины, ристомицин, полимиксины, ванкомицин, ацикловир, ганцикловир, амфотерицин В, фуросемид, этакриновую кислоту, препараты платины и золота, декстраны (полиглюкин, реополиглюкин), ин- дометацин и др., 3) миорелаксанты, препараты магния, антидепрессанты, линкомицин, клин-дамицин — так как они способствуют возникновению нервно-мышечного блока и нарушению дыхания; 4) дигоксин, феноксиметилпенициллин — так как нарушается их всасывание. Нежелательные эффекты: 1. 0тотоксичность(10-25%): Аминогликозиды накапливаются в наружных и внутренних волосковых клетках кортиевого органа, приводя к их дегенеративным изменениям. Одновременно возникают дегенеративные изменения и афферентных нервных окончаний во внутреннем ухе. Стрептомицин и гентамицин в первую очередь вызывают вестибулярные расстройства (изменяется походка и т< п.). Другие антибиотики — кохлеарные расстройства (глухоту, а у детей до 1 года — глухонемоту). Глухота носит необратимый характер! Наибольшая опасность возникновения данного осложнения существует при парентеральном использовании неомицина, мономицина, канамицина и амикацина. 2. Нефротоксичностъ (8-26%). Аминогликозиды накапливаются в эпителиальных клетках проксимальных канальцев почек, вызывая разрушение лизосом; нарушение функции многих ферментов (Na+, К+-АТФ-азы, простагландинсинтетазы, дыхательных; ферментов и др.). Возникает клиника интерстициального нефрита: нарушается концентрационная функция почек, в моче появляются белок и лейкоциты. Осложнение носит обратимый характер, если не произошло наслоение на уже имеющуюся патологию почек. Наиболее опасны: гентамицин, амикацин, канамицин, тобрамицин. Условия, способствующие возникновению ототоксичности и нефротоксич- ности: а) длительное даже незначительное превышение терапевтической концентрации препарата в плазме крови. Механизм захвата антибиотика в тканях внутреннего уха и почек носит насыщаемый, характер, поэтому требуется время для его накопления. Кстати, это еще одна из причин, объясняющих необходимость проведения коротких курсов лечения аминогликозидами. б) заболевания почек, а также сердечно-сосудистой системы, приводящие к кумуляции препаратов. Из-за анатомо-физиологических особенностей этих систем также нужна большая осторожность при использовании аминогликозидов у недоношенных новорожденных, новорожденных и людей пожилого возраста. Однако у детей до 3 мес. жизни опасность возникновения нефротоксичности значительно меньше, чем у взрослых, так как механизм захвата антибиотика щеточной каемкой эпителия почек еще недостаточно развит. в) заболевания, облегчающие поступления антибиотиков в ликвор внутреннего уха (отит, менингит, родовая травма, гипоксия в родах и т.п.). г) назначение ото- и нефротоксичных препаратов. В случаях высокой опасности возникновения ототоксичности больному про-филактически назначают кокарбоксилазу, унитиол, пантотеновую и аденозинтрифосфорную кислоты. Для профилактики нефротоксичности — назначают фосфомицин, обладающий способностью стабилизировать лизосомальные мембраны. Однако эффективность вышеназванных препаратов низкая. 3. Нервно-мышечный блок приводит к слабости диафрагмальной и других дыхательных мышц, что может привести к параличу дыхания. Аминогликозиды, вмешиваясь в синтез белков, понижают синтез и чувствительность Н-холинорецепторов к ацетилхолину на пре- и постсинаптической мембране. Условия, способствующие возникновению нервно-мышечного блока: — создание токсической (в 8-10 раз больше терапевтической) концентрации препарата в плазме крови; — наличие наследственной или приобретенной предрасположенности к нарушению нервно-мышечной передачи (миастения и т.п.), — назначение аминогликозидов недоношенным новорожденным и новорож-денным.. В силу онтогенетических особенностей у них невелики запасы ацетилхолина в пресинаптических окончаниях, и при поступлении возбуждения в синаптическую щель освобождается меньшее его количество, создавая в ней меньшую (чем у взрослых) концентрацию. Кроме того, у детей раннего возраста выше активность ацетил- и бутирилхолинэстераз, разрушающих ацетилхолин. — назначение миорелаксантов, препаратов магния, антидепрессантов, линкомицина и клиндамицина. В случае возникновения паралича дыхания проводят гемодиализ или перитонеалъный диализ, назначают внутривенно кальция хлорид и прозерин. Последний вводят на фоне внутривенной инъекции атропина, через 1-2 мин после учащения пульса. 4. Нарушение всасывания из кишечника. Аминогликозиды угнетают транспортные механизмы в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта. Это препятствует нормальному усвоению аминокислот, Сахаров, жирных кислот и прочих ингредиентов пищи, что может привести к мальабсорбции. При этом, как уже указывалось выше, нарушается всасывание и некоторых лекарств, например дигоксича, феноксиметилпенициллина и некоторых других. 5. Аллергические реакции и кожная сыпь, зуд, отек. 6. Полиневриты. 7. Флебиты — при внутривенном введении антибиотиков. |