Комплекс физико-химический изменении включает нарастающие в динамике воспалительного процесса: ацидоз (снижение РН); гиперионию (увеличение количества Ка+, К+, Са+ , СГ, НРО4
и др.); дисионию (увеличение внеклеточного К+ и внутриклеточного №+ ); гиперосмию (увеличение осмотического давления), гиперонкию (увеличение онкотического давления); увеличение дисперсности и гидрофильности белков паренхиматозных, нервных и, особенно, соединительно-тканных структур и т.д. Достаточно высока роль физико-химических изменений в очаге воспаления для увеличения образования и изменения активности медиаторов воспаления.
Комплекс метаболических изменений является следствием как структурных, так и физико-химических изменений, главным образом, митохондрий и лизосом в клетках. Он, в частности включает:активацию катаболизма белков, липидов, углеводов и их соединений; торможение анаболических процессов; усиление аэробного и, особенно, анаэробного гликолиза; повышение тканевого дыхания, сменяющегося его сниже нием; активацию процесса окислительного фосфорилирования (сопровождающегося увеличением синтеза макроэргов), сменяющегося его снижением и разобщением (при этом нарастает дефицит АТФ);усиление процесса теплопродук ции, сменяющегося его ослаблением; накопление разнообразных недоокисленных продуктов метаболизма (вследствие повышения содержания лактата, пирувата, ке тоновых тел, кетокислот и др.).Большинство из перечисленных выше метаболических изменений способствуют активизации образования медиаторов воспаления.
Медиаторы воспаления. Происхождение и особенности действия медиаторов. Модуляторы воспаления.
Медиаторы воспаления - биологически активные вещества, которые синтезируются в клетках или в жидкостях организма и оказывают непосредственное влияние на воспалительный процесс.
Источники медиаторов воспаления: белки крови и межклеточной жидкости; белки, в том числе все клетки крови, клетки соединительной ткани, нервные клетки, другие клетки; неклеточные элементы соединительной ткани.
Химическая природа медиаторов воспаления. Роль медиаторов воспаления выполняют: моноамины, пептиды, белки, липиды, нуклеозиды и нуклеотиды, протеогликаны.
К медиаторам воспаления относят различные по химическому строению, интенсивности, длительности действия и месту образования ФАВ. Эти ФАВ опосредуют многообразное действие на организм как самих флогогенных факторов, так и патогенетических факторов, формирующихся в динамике воспаления. Следует отметить, что все медиаторы бывают синтезированы в тех или иных клетках.
Различают медиаторы воспаления клеточного (образуются в клетках) и плазменного (образуются и поступают из плазмы крови) происхождения.
Клеточные медиаторы воспаления: биогенные амины (гистамин, серотонин); нейромедиаторы и нейропептиды (норадреналин, адреналин, ацетилхолин); петиды и белки (лейкокины, цитокины, ферменты); нуклеотиды и нуклеозиды (аденилнуклеозиды, циклические нуклеотиды, свободные нуклеотиды); производные ВЖК и липидов (простогландины, лейкотриены, липопероксиды), оксид азота.
Биогенные амины. Гистамин. Источник – базофилы и тучные клетки. Действие гистамина опосредуют Н1 и Н2-рецептовы на клетках-мишенях. Н1-рецепторы активируют малые дозы гистамина. Эффекты их активации – ощущение боли, жжения, зуда, напряжения. Н2-рецепторыактивируются гистамином в высокой концентрации. Эффекты – повышение проницаемости стенок сосудов микроциркуляторного русла, активация миграции макрофагов, эозинофилов в очаг воспаления, сокращение ГМК. Серотонин. Источник – тромбоциты, тучные клетки, нейроны, энтероэндокринные клетки. Эффекты – повышает в очаге воспаления проницаемость микрососудов, активирует сокращение ГМК венул (способствует развитию венозной гиперемии), приводит к формированию чувства боли, активирует процессы тромбообразования.
Нейромедиаторы. Норадреналин и адреналин (катехоловые амины). Синтезируются из тирозина в нейронах ГМ, симпатической НС и мозговом веществе надпочечников. Эффекты передаются через α- и/или β-адренорецепторы. Источники в очаге воспаления: норадреналин выделяется из окончаний нейронов симпатической НС, катехоловые амины надпочечникового происхождения поступают к тканям с кровью. Эффекты – активация гликолиза, липолиза; увеличение транспорта Са++ в клетки; сокращение ГМК стенок артериол, уменьшение просвета артериол и развитие ишемии; регуляция эмиграции лейкоцитов из сосудов в ткань в течение фагоцитарной реакции. Ацетилхолин. Синтезируется в нейронах из холина и ацетилкоэнзима А при участии холинацетилтрансферазы, выделяется из окончаний нейронов парасимпатической НС и реализует свои эффекты через холинорецепторы. Эффекты – снижение тонуса ГМК артериол, расширение их просвета и развитие артериальной гиперемии; регуляция процессов эмиграции лейкоцитов в очаг воспаления; стимуляция фагоцитоза; активация пролиферации и дифференцировки клеток.
Пептиды и белки. 1) Нейропептиды (вещество Р – нейропетид из семейства тахикининов, продуцируемый как нейронами, так и нервными клетками; эффекты - усиливает проницаемость стенки сосудов кожи, стимулирует секрецию слюнных желез и сокращение ГМК воздухоносных путей и ЖКТ). 2) Цитокины играют важную роль в защитном ответе организма (в т.ч. иммунном, аллергическом и при воспалении), регулируют дифференцировку, пролиферативную активность и экспрессию фенотипа клеток-мишеней: Интерлейкины – синтезируются моноцитами, макрофагами, лимфоцитами; в очаге воспаления ИЛ регулируют взаимодействие лейкоцитов между собой и с другими клетками. Эффекты – хемотаксис лейкоцитов; стимуляция синтеза пг клетками эндотелия; стимуляция пролифирации и дифференцировки различных клеток; потенцирование микротромбообразования; развитие лихорадки. Интерфероны – гликопротеиды, вырабатываются различными клетками и имеют антивирусную активность. В очаге воспаления стимулируют фагоцитоз, активируют цитотоксическую активность лейкоцитов, регулируют иммунные и аллергические реакции. Хемокины – низкомолекулярные секреторные пептиды, регулируют перемещение лейкоцитов. Имеют большое значение для иммуногенеза, иммуномодуляции, воспаления и патогенеза.
Липидные медиаторы воспаления – производные арахидиновой кислоты - простогландины, тромбоксаны и лейкотриены, обладающие вазо- и бронхоактивными свойствами. Простогландины - источники Пг в очаге воспаления - тромбоциты, активированные лейкоциты, клетки эндотелия, тучные клетки. Эффекты: регуляция тонуса и проницаемости стенок микрососудов; кровотока микрососудов; системы гомеостаза; эмиграции лейкоцитов и фагоцитоза; деление и созревание клеток. Лейкотриены – продукты липооксигеназного превращения арахидиновой кислоты в лейкоцитах, тучных клетках. Эффекты: длительное сокращение гладкомышечных клеток в стенке микрососудов; развитие ишемии тканей; регуляция эмиграции лейкоцитов и фагоцитоза; лабилизация мембран лизосом лейкоцитов.
Нуклеотиды и нуклеозыды – обладают высокой биологической активностью, принимают непосредственное участие в развитии воспалительной реакции. АТФ обеспечивает энергетическую поддержку и тем самым функции клеток и пластических процессов в них, регуляцию тонуса сердца, изменения агрегатного состояния крови, регуляцию местного кровотока. АДФ стимулирует адгезию, агрегацию и агглютинацию форменных элементов крови. Это вызывает тромбирование, формирование сладжа, нарушение крово- и лифотока в сосудах микроциркуляторного русла. Аденозин, высвобождающийся из клеток, оказывает существенный сосудорасширяющий эффект, сопровождающийся развитием артериальной гиперемии.
Плазменные медиаторы воспаления: кинины (брадикинин, каллидин), факторы системы комплемента и факторы гемостаза (прокоагулянты, антикоагулянты, фибринолитики).
Кинины. Образуются из кининогенов, синтезируются в основном в печени. В небольших количествах образуются в тканях легких, почек, сердца, кожи и некоторых других органов. Каллидин – декапептид, образуется г.о. под влиянием тканевых калликриенов. Под действием тканевых и плазменных аминопептидаз каллидин превращается в брадикинин. Брадикинин – нонапептид, образуется преимущественно под влиянием плазменных калликриенов. Эффекты: повышение проницаемости стенок микрососудов; потенцирование развития отека и микрогеморрагий; расширение просвета артериол за счет непосредственного воздействия на ГМК. Этот эффект в свою очередь способствует развитию артериальной гиперемии; стимуляция миграции фагоцитов в очаг воспаления. Факторы системы комплемента – при воспалении играют существенную роль в неспецифической инактивации и деструкции флогогенного агента, поврежденных и погибших клеток тканей. Происхождение в очаге воспаления – синтезируются в основном клетками печени, а также костного мозга и селезенки и поступают в очаг воспаления с кровью; другая часть продуцируется и выделяется местно – мононуклеарными фагоцитами, находящимися в воспаленной ткани. Эффекты: активация хемотаксиса; цитологические аспекты, патологический аспекты; регуляция образования кининов, факторов системы гемостаза, а также активности Т- и В-лимфоцитов. Факторы гемостаза можно подразделить на три группы: прокоагулянтные, антикоагулянтные и фибринолитические. Причины активации прокоагулянтных факторов в очаге воспаления: повреждение флогогенным агентом и вториными факторами альтерации тканевых клеток; повреждение эндотелия. Одновременно с этим активируются антикоагулянтные и фибринолитические факторы. Последствия активации: образование тромбов; нарушение кровообращения в очаге воспаления - ишемия, венозная гиперемия и стаз.
Т.о., медиаторы воспаления обусловливают развитие и/или регуляцию как процессов альтерации (включая изменения обмена веществ, физико-химических параметров, структуры и функции), так и сосудистых реакций, экссудации жидкости и эмиграции клеток крови, фагоцитоза, пролиферации и репаративных процессов в очаге воспаления.
Модуляторы воспаления - практически все медиаторы являются и модуляторами воспаления, т.е. способны усиливать или ослаблять выраженность воспалительных явлений.
К медиаторам воспаления относятся также циклические нуклеотиды, которые правильнее было бы назвать не медиаторами, а модуляторами, так как они не создают полной картины воспаления, а могут лишь в той или иной степени преобразовывать ее. Циклические нуклеотиды обусловливают эффект действия других медиаторов, выделение клетками лизосомальных ферментов и др. Отмечено противоположно направленное действие цАМФ и цГМФ. Так, первый подавляет выделение гистамина и лизосомальных ферментов, а второй, наоборот, способствует ему.
Сосудистые изменения в очаге воспаления. Механизм формирования сосудистых реакций и повышения сосудистой проницаемости при воспалении.
Компонент воспаления «сосудистые реакции» является результатом альтерации ткани. Понятие «сосудистые реакции» подразумевает изменения тонуса стенок сосудов, их просвета, крово- и лимфообращения в них, проницаемости сосудистых стенок для клеток жидкой части крови.
Наиболее часто в очаге воспаления встречается следующая динамическая последовательность реакций кровеносных сосудов: 1) Спазм артериол, приводящий, как правило к временной, иногда длительной ишемии (вплоть до прекращения кровотока, то есть, может завершаться ишемическим стазом). Спазм обусловлен увеличением тонуса вазоконстрикторов, который имеет рефлекторный генез. Он приводит к невозможности проникновения повреждающих факторов (микробов, токсинов) в кровоток и распространения с ним по организму. 2) Артериальная гиперемия в динамике воспаления может иметь различный механизм развития: рефлекторный; нейротонический (в основе того и другого механизма лежит преобладание тонуса вазодилататоров над вазоконстрикторами); гуморально-метаболический (увеличение образования недоокисленных продуктов и вазодилататорных ФАВ); нейропаралитический (паралич сосудосуживающих либо и сосудосуживающих, и сосудорасширяющих нервных волокон); миопаралитический (паралич гладких мышц сосудов). 3) Венозная гиперемия в динамике воспаления возникает вследствие несоответствия между притоком и сниженным оттоком крови под влиянием следующих различных механизмов: нарушение структуры вен; паралич нервно-мышечного аппарата вен, сдавление вен образующимся и нарастающим экссудатом; увеличение общей площади сосудистого русла; увеличение адгезии, агрегации и агглютинации тромбоцитов, лейкоцитов и эритроцитов, особенно в венозных микрососудах; микротромбообразование (на внутренних стенках вен); увеличение проницаемости сосудистой стенки (для воды, углеводов, липидов, белков); сгущение и увеличение вязкости крови. На фоне венозного застоя формируется престатическое состояние (сначала толчкообразное, потом маятникообразное движение крови), а затем стаз. 4) Венозный стаз завершает венозную гиперемию и характеризуется полной остановкой кровотока в венах. 5) Истинный стаз может развиваться на различных стадиях воспаления. 6) Лимфообразование и лимфоток в динамике воспаления сначала (при артериальной гиперемии) временно активизируется, а при венозной гиперемии снижаются. Эти расстройства становятся максимальными при стазе (как венозном, так и истинном). Давление лифы может увеличиваться до 120 мм вод столба. Большое число лимфатических сосудов закупориваются белками, хиломикронами, клетками, обломками тканей.
Механизм повышения проницаемости сосудистой стенки при воспалении: 1. Активация микровезикулярного транспорта через эндотелиальные клетки. 2. Образование сквозных трансклеточных каналов в эндотелиоцитах (является следствием значительного усиления микровезикулярно го транспорта). 3. Увеличение просвета межэндотелиальных щелей (происходит в результате сокращения и округления эндотелиоцитов). 4. Десквамация (слущивание) эндотелия. Является проявлением первичной и вторичной альтерации. 5. Деполимеризация веществ, соединяющих эндотелиальные клет ки и являющихся компонентами базальной мембраны сосудистой стенки.
Причина повышения проницаемости сосудистой стенки при воспалении. К основным причинам повышения проницаемости сосудов отно сятся: а) продукты дегрануляции тканевых базофилов (гистамин и серотонин); б) кинины (брадикинин и каллидин); в) простагландины и некоторые лейкотриены; г) лизосомальные ферменты (эластаза, колла-геназа, гиалуронидаза) и неферментные катионные белки; д) фи-бринопептиды и продукты деградации фибрина; е) ацидоз.
Экссудация и эмиграция в очаге воспаления, патогенез. Виды экссудатов. Фагоцитоз, стадии, значение для организма.
Экссудация – процесс выхода воспалительной жидкости (экссудата) из крови в ткань в норме капиллярная стенка удерживает в крови 95% белков, при воспалении ее проницаемость для белков сосудистых стенок (капилляров, прекапиллярных артериол и посткапиллярных венул) возрастает в 3-5-7 и более раз. В динамике экссудации сначала увеличивается выход воды, потом солей, затем углеводов и, наконец, липидов и белков (альбуминов, глобулинов) и их комплексных соединений.
Экссудат - воспалительная жидкость (основа воспалительного отека), содержащая большое количество белка, форменные элементы крови, ферменты и соли, накапливающаяся в тканях и/или полостях тела при воспалении. Виды экссудата определяются его составом: серозный экссудат содержит 3 и более процента белков, значительное количество различных клеток, рН равен 6-7 и выше, удельный вес 1,108 и выше; фибринозный экссудат содержит большое количество белков, особенно фибриногена и фибрина; геморрагический экссудат содержит белки и различные клетки крови, особенно эритроциты; гнойный – огромное количество белков (до 6-8%), погибших лейкоцитов (г.о. нейтрофилов) и клеток поврежденный тканей, а также м/о; гнилостный – большое количество белков, погибших клеток и, особенно, анаэробных гнилостных м/о; смешанный – разное сочетание выше перечисленных видов экссудатов.
Биологическое значение экссудации: 1. Обеспечение поставки в ткани плазменных медиаторов воспаления для интенсификации следующих процессов: фагоцитоза и эмиграции лейкоцитов в очаг воспаления. 2. Удаление из крови в очаг продуктов обмена и токсинов (дренажная функция). 3. Усугубление венозного застоя, тромбирование вен и лимфотических сосудов с целью задержки в очаге микробов, токсинов, продуктов обмена веществ. 4. Локализация воспалительного процесса.
Негативные последствия экссудации: 1. Поступление экссудата в полости тела с образованием абсцесса, эмпиемы, флегмоны, пиемии или развитием плеврита, перикардита, перитонита. 2. Образование спаек. Может привести к смещению органов и нарушению их функций.
Эмиграция – процесс выхода лейкоцитов из просвета сосудов в ткани, главным образом, в очаг воспаления. Первыми (в течение 4-6 часов) выходят гранулоциты (нейтрофилы, эозинофилы, базофилы), позднее (5-12 часов) – моноциты, еще позже (12-24 часа) – лимфоциты. Гранулоциты и моноциты эмигрируют межэндотелиально, лимфоциты - трансцеллюлярно (через энделиоциты путем пиноцитоза).
В процессе эмиграции лейкоцитов, выделяют несколько стадий: 1) краевое стояние (которое увеличивается особенно в сосудах, прилегающих к зоне повреждения), 2) адгезия (прилипание лейкоцитов к внутренней поверхности эндотелиоцитов), сначала адгезия слабая (отмечается прокатывание лейкоцитов по поверхности эндотелиоцитов), затем прочная (лейкоцит не движется); 3) проникновение лейкоцита через стенку микрососуда;4) направленное движение лейкоцитов в сторону очага воспаления.
Развитию первых двух стадий эмиграции способствует образование на внутренней поверхности эндотелиоцитов бахромчатых образований в виде хлопьевидных нитей, сгущение и повышение вязкости крови, снижение кровотока в микрососудах и, особенно, образование и активизация молекул адгезии, селектинов, интегринов и других ФАВ. Развитие третьей стадии эмиграции, совершающейся за 3-6 мин, происходит под влиянием следующих хемоаттрактантов: фактора комплемента СЗа и, особенно, С 5а, фактора 4 тромбоцитов; метаболитов арахидоновой кислоты; интерферонов и интерлейкинов; интегринов и их взаимодействием с молекулами адгезии; гидролитических ферментов; выделяемых лейкоцитами (коллагеназы, эластазы, гиалуронидазы и др.); острофазовых белков; иммуноглобулинов и др. Эмиграции способствует также движение экссудата из сосудов в интерстиций в сторону повреждения, имеющего более высокое осмотическое и онкотическое давление. Развитие четвертой стадии эмиграции лейкоцитов (микро - и макрофагов) в очаг повреждения клеточно-тканевых структур обеспечивается активным, с затратой энергии, амебоидным движением лейкоцитов. Последний осуществляется благодаря: 1) переходу их гиалоплазмы из состояния геля в золь; 2) снижению поверхностного натяжения цитолеммы «головного» полюса клеток; 3) сокращению актомиозина «хвостового» полюса лейкоцитов.
Фагоцитоз – активный биологический процесс, заключающийся в поглощении чужеродного материала и его внутриклеточной диструкции специализированными клетками организма – фагоцитами. Благодаря фагоцитозу ограничивается дальнейшее местное повреждение тканей флогогенными агентами для защиты целостного организма.
Стадии: 1 стадия – приближении фагоцита к объекту фагоцитоза (антигену); 2 стадия - прилипание (адгезия) фагоцита к чужеродному объекту (после распознавания последнего); 3 стадия – поглощение чужеродного объекта фагоцитом (с помощью образования фаголизосомы и при участии протеинкиназы С и ионов Са2+); 4 стадия – внутриклеточное переваривание чужеродного объекта (с полным или неполным разрушением последнего с помощью кислородзависимой и кислороднезависимой цитотоксичности фагоцитов).
Фагоцитоз сопряжен с процессом передачи информации об Аг лимфоцитам. Это происходит тогда, когда объектом фагоцитоза являлся носитель чужеродной антигенной информации (клетки, м/о, опухолевые и вируссодержащие клетки, белковые неклеточные структуры). В этом случае Аг после его модификации в фагоците (процессинг) экспрессируется на поверхности клетки. Такой Аг значительно более иммуногенен, чем интактный Аг. Фагоцитирующие клетки, осуществляющие процессинг, называют антигенпредставляющими клетками. При этом фагоцит представляет (презентирует) клеткам иммунной системы двоякую информацию: о чужеродном Аги о собственных Аг, кодируемых генами HLA и необходимых для сравнения их с чужими Аг.
Фагоциты также продуцируют и выделяют в межклеточную жидкость ряд БАВ, регулирующих развитие либо иммунитета, либо аллергии, либо состояния толерантности. Т.о., воспаление непосредственно связано с формированием иммунитета или иммунологической реакции в организме.
Биологическое значение воспаления: 1. воспаление есть защитно-приспособительная реакция организма, выработанная в процессе эволюции. 2. при воспалении создаётся барьер между здоровой и повреждённой тканью. Очаг воспаления вместе с флогогеном отрганичен от неповреждённой ткани. 3. Воспаление не является физиологической защитной реакцией, так как в ходе воспаления возникают повреждения тканей. Это типовой патологический процесс.
Пролиферативные и восстановительные функции в очаге воспаления.
Пролиферация – процесс новообразования клеток путем их размножения (деления). Основу пролиферации в очаге воспаления составляет репаративная регенерация - процесс восстановления поврежденных клеточно-тканевых структур. При воспалении процесс репаративной регенерации активизируется за счет эпителиальных и особенно, соединительно тканных структур, в частности, фибробластов. Так, миграция фибробластов в очаг воспаления начинается в 1-2 сутки от момента альтерации, которые в последующие дни начинают активно формировать коллагеновые волокна и другие составляющие экстраклеточного матрикса. Пролиферация возникает с самого начала воспаления (вскоре после альтерации), далее нарастает, а после достижения максимума (через 1-2-3 недели) снижается.
В регуляции пролиферации важную роль играют: 1) продукты метаболизма и рас пада поврежденных в очаге воспаления клеточно-тканевых структур (эпители альной и, особенно, соединительной ткани, эндотелиоцитов капилляров, адвенти циальных клеток, гистиоцитов, фибробластов, фиброцитов, клеток крови: грану лоцитов, макрофагов, лимфоцитов и др.); 2) разнобразные по строению и механизмам действия регуляторные факторы (иммуноглобулины, мукополисахариды, холин, фактор стимуляции количества и адгезивной способности фибробластов); 3) трефоны (трефоины), являющиеся фрагментами РНК и ДНК и способст вующие размножению рядом расположенных (соседних) клеток, главным обра зом, фибробластов; 4) кейлоны, тормозящие деление соседних клеток; 5) цитокины (интерферон, интерлейкины), обладающие различными механизмами и эффектами действия; 6) ацидоз и другие.
Следует отметить, что в очаге воспаления моноциты и лимфоциты могут претерпевать различные превращения. Так, мигрировавшие в очаг воспаления моноциты дифференцируются в «воспалительные» макрофаги, которые через 1-2 суток становятся доминирующими клеточными элементами. Последние, совместно с другими фагоцитами и ФАВ, обеспечивают не только стерилизацию очага воспаления, но и активизацию репаративных процессов. Из одних лимфоцитов образуются плазмоциты - основные антителообразующие клетки. Другие переходят в прегистиоциты и гистиоциты. Последние могут превращаться в гистиофаги, способные уменьшать количество фибробластов и коллагена, а также увеличивать содержание простагладинов типа Е, стимулирующих размножение и рост клеток и сосудов. Показано, что в превращении гистоцитов принимают участие холин, продукты распада нуклеиновых кислот, кислые мукополисахариды и др. Гистоциты способны также превращаться в фибробласты, которые, во-первых, выделяя фибронектин детерминируют процессы миграции и адгезии лейкоцитов и процесс пролиферации соединительно-тканевых структур, во-вторых, участвуют в синтезе преколлагена и образовании коллагеназы а значит, участвуют в образовании коллагена основного вещества соединительной ткани.
|
Скачать 0.59 Mb.