пензенский государственный университет В. Л. Мельников н. Н. Митрофанова
 Скачать 422.45 Kb.
|
Противовоспалительная терапияВ последние годы расширилось представление об индукторах воспаления аллергического генеза. На исходном этапе наблюдаемая связь IgE с высокоаффинными Fc-рецепторами на мембране тучной клетки, базофилах, железистых образованиях обеспечивает запуск своеобразного воспалительного процесса. Реализация его осуществляется при взаимодействии IgE с антигеном через рецептор Fab и экспрессией в связи с этим макро- фагами, тучными клетками сложного каскада провоспалительных цитокинов. Отдельные из них обладают преимущественно местным (ИЛ-4, ИЛ-5) или системным (ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-12) эффектом. Провоспалительные цитокины направляют в очаг воспаления не только фагоцитирующие клетки, эозинофилы, но и Т-лимфоциты, которые в свою очередь выбрасывают очередные каскады как про- воспалительных, так и противовоспалительных цитокинов. Наряду с этим в развитии воспаления в шоковом органе участ- вуют метаботиты арахидоновой кислоты, в частности различные лейкотриены (ЛТС4, JITD4, JITE4), усиливающие пролиферативные воспалительные, клеточные реакции (опосредованные эозинофилами), бронхиальную гиперреактивность, стимулирующие секрецию слизи, отек слизистой оболочки бронхов. Лейкотриены образуются разными путями: генерацией их тучными клетками, эозинофилами; стимуля- цией синтеза их высокоокислительными радикалами, фактором акти- вации тромбоцитов; активацией на фоне циклоксигеназного липокси- геназного пути синтеза просташандинов, особенно при непереносимо- сти препаратов салициловой кислоты. Бронхоконстрикция под влия- нием лейкотриенов существенно возрастает в присутствии различных метаболитов на фоне ПГF2a, повышения продукции цГМФ с увели- чением выхода Са2+ из саркоплазматического ретикулума. Неравновесность провоспалнтельных и противовоспалительных иммуноцитокинов при наличии индуктора воспаления аллергена, триггерного воздействия макроэкологических факторов определяет более или менее благоприятное течение заболевания. Используя современные технологии, с помощью противовоспа- лительных средств удается переломить течение заболевания, напра- вить его в сторону сбалансированного гомеостаза. В настоящее время предлагается большой перечень мероприя- тий, обеспечивающих проведение эффективной противовоспали- тельной терапии при аллергических заболеваниях (А. В. Емельянов, 1998): Элиминация аллергена. Специфическая иммунотерапия. Лечение с использованием: мембраностабилизирующих препаратов (недокромил нат- рия, хромогликага натрия); антилейкотриеновых препаратов (зилеутона, зафирлукаста); антигистаминных препаратов (астемизола, акривастина, ло- ратадина, эбастина и др.); антибактериальных препаратов; метилксантина (теопэка, теотарда и др.); глюкококортикоидных препаратов. Заслуживают отдельного изложения некоторые из них. Метилксантины (производные теофиллина) используют в ка- честве бронходилататоров и средств, улучшающих микроциркуля- цию в бассейне коронарных артерий, малого круга кровообращения, мочевыделительной системы. Полагают, что главным механизмом действия эуфиллина явля- ется блокада ФДЭ с последующим повышением цАМФ и чувстви- тельности β2-адренорецепторов к катехоламинам. Наряду с этим считают, что метилксантины при длительном использовании обладают противовоспалительным эффектом в ре- зультате: блокады А1 и стимуляции А2 из класса Р пуриновых рецеп- торов, что также ведет к повышению цАМФ; угнетения образования активного кислорода; супрессии лейкотриена В4 и интерлейкина 2 (Nielson et al., 1988; Scordamagia, 1988). К препаратам эуфиллина второго поколения с двукратным режимом дозирования относятся теопэк (таблетки по 100, 200, 300 мг), теобиолонг (таблетки по 300 мг), теодур (таблетки по 100, 200, 300 мг), вентакс (капсулы по 100, 200, 300 мг) и другие, третьего поколения с однократным режимом дозирования тео-24 (капсулы по 1200, 1500 мг), эуфилонг (капсулы по 250, 350, 500 мг) и другие. При назначении теофиллина следует осуществлять мониторинг за концент- рацией его и в зависимости от нее дозировать препарат. Терапевти- ческая концентрация эуфиллина в плазме больного должна составлять 1020 мкг/мл, при концентрации в плазме 2030 мкг/мл возникают побочные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы (тахи- кардия, нарушение ритма, возможна фибрилляция желудочков). Как известно, в развитии воспалительных реакций в легких и бронхах при аллергии центральным и универсальным медиатором является высвобождение простаппандинов и лейкотриенов. В связи с этим перспективно применение в лечении БА анти- лейкотриеновых препаратов. Среди них выделяют: прямые селективные ингибиторы 5-липоксигеназы (зилеутон и др.); ингибиторы активирующего протеина мембраносвязанного белка с арахидоновой кислотой (МК-0591, МК-886 и др.); антагонисты рецепторов сульфидопептидных (С4, D4, Е4) лейкотриенов (зафирлукаст, монтелукаст, верлукаст и др.); антагонисты рецепторов лейкотриенов В4 (И-75,-302 и др.). Клинические исследования показали, что аколат предупреждает развитие ранней и поздней реакции аллергии, развитие бронхоспазма, вызываемого JITD4, фактором активации тромбоцитов и провоцируе- мого холодным воздухом, физической нагрузкой, аспирином. Клини- ческая апробация антагонистов рецепторов лейкотриенов обнадеживает, они заняли свое место в лечении бронхиальной астмы не в качестве монотерапии, а в комплексной терапии (B. И. Ковалева с соавторами, 1998), так как существенно сокращают потребность больного в р2-аго- нистах, глюкокортикоидах и, по данным клеточного состава бронхио- лярно-альвеолярного лаважа, снижают интенсивность клеточных проли- феративных реакций (Holgate et al., 1996, Pauwels et al., 1995). Среди перечисленных противовоспалительных препаратов бо- лее широкое распространение при лечении аллергических заболева- ний получили глюкокортикостероиды [1,9]. Терапия с применением глюкокортикостероидов Глюкокортикоиды в лечении аллергических болезней широко используются в качестве заместительной терапии (при глюкокорти- коидной зависимости), как индукторы ремиссии (при сывороточной болезни, токсидермии), в качестве пульс-терапии (в больших дозах при астматическом статусе, анафилактическом шоке), в виде базовой терапии (современные ингаляционные глюкокортикоиды при брон- хиальной астме). Однако применение глюкокортикоидов это каж- дый раз отчаянная, вынужденная мера, которая требует углубленного анализа заболевания, прогноза, правильной оценки реальной эффек- тивности неглюкокортикоидной терапии и, главное, определения мер, способствующих предупреждению последствий применения гормо- нальных препаратов. Эта проблема широко освещена в литературе (К. Абендрот, 1988; Б. И. Шмушкович, 1997; О. А. Суточникова, 1997; Б. С. Уте- шев, 1997; В. Шрейбер, 1987; Borumetal., Freedman, 1986; Michel, Delooz, 1989, и др.). Глюкокортикоиды биологически весьма активная часть гормо- нального гомеостаза, в продукции и саморегуляции которых главная роль отводится гипофизарно-надпочечниковой системе. В коре надпо- чечников синтезируется кортизон биологически неактивное соеди- нение, которое в печени превращается в активное гидрокортизон (кортизол). У взрослого человека за сутки вырабатывается 1030 мг кортизо- ла, в условиях стресса (различных перегрузок, травм, инфекций и т.д.) это количество может возрастать в 10 раз (до 250 мг). Потребность ор- ганизма в кортизоле неравномерна в течение суток и зависит от актива- ции обменно-ферментативных процессов. Основная его часть реали- зуется в дневной (особенно утром и в середине дня) период и лишь 1/10 в ночное время. Назначая глюкокортикоидные препараты, необходимо каждый раз предпринимать усилия, чтобы избежать возможных нежелатель- ных реакций. Нежелательные реакции представлены в табл. 4. Таблица4 Нежелательные реакции при применении глюкокортикостероидов
85 Окончаниетабл.4
Проявление нежелательных реакций связано с продолжитель- ностью глюкокортикоидной терапии, предрасположенностью к ним, наличием факторов риска гипертензии, язвенной болезни желудка, избыточной массы тела, остеопороза. По времени развития они могут быть ранними или поздними.  |