фарма. Первые вопросы

• Название: Первые вопросы
• Анкор: фарма
• Дата: 26.08.2020
• Размер: 0.86 Mb.
• Имя файла: farma_ekz_1.doc
• Тип: Документы; #136121
• страница: 17 из 20

5.ОСОБЕННОСТИ ДЕЙСТВИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ПРИ ПАРЕНТЕРАЛЬНОМ ВВЕ­ДЕНИИ (ИНЪЕКЦИОННЫЕ ПУТИ, ИНГАЛЯЦИОННОЕ, ПЕРКУТАННОЕ ВВЕДЕНИЕ). ВРЕМЯ РАЗВИТИЯ ЭФФЕКТА, ДЛИТЕЛЬНОСТЬ ЭФФЕКТА И ВРЕМЯ СОХРАНЕНИЯ В КРОВИ АКТИВНОЙ КОНЦЕНТРАЦИИ. ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА ЛЕКАРСТВ, ИСКЛЮЧАЮЩИЕ ВОЗМОЖНОСТЬ ВНУТРИВЕННОГО, ВНУТРИМЫШЕЧНОГО, ПОДКОЖНО­ГО ВВЕДЕНИЯ.

Внутривенное введение. При таком пути введения лекарственные вещества сразу попадают в системный кровоток, чем объясняется короткий латентный период их действия. В вену вводят водные растворы лекарственных веществ.

Если нужно быстро создать высокую концентрацию лекарственного вещества в крови, его вводят быстро, струйно. Внутривенное введение растворов больших объемов осуществляют капельным способом.

В небольших количествах внутривенно можно вводить гипертонические ра­створы. Из-за риска закупорки со­судов (эмболии) недопустимо внутривенное введение масляных растворов, сус­пензий, водных растворов с пузырьками газа. Введение в вену средств с раздражающим действием может привести к развитию тромбоза.

Внутримышечное введение. Внутримышечно вводят как липофильные, так и гидрофильные лекарственные вещества. Всасывание гидрофильных при внутримышечном введении происходит в основном путем фильтрации через меж­клеточные промежутки в эндотелии сосудов скелетных мышц. Липофильные ЛВ всасываются в кровь путем пассивной диффузии. Мышечная ткань имеет хоро­шее кровоснабжение и поэтому всасывание лекарственных веществ в кровь про­исходит довольно быстро, что позволяет через 5-10 мин создать достаточно вы­сокую концентрацию лекарственного вещества в крови

Внутримышечно вводят водные растворы (до 10 мл), а для обеспечения дли­тельного эффекта - масляные растворы и суспензии, что задерживает всасыва­ние вещества из места введения в кровь. Внутримышечно нельзя вво­дить гипертонические растворы и раздражающие вещества.

Подкожное введение. При введении под кожу лекарственные вещества (липо­фильные и гидрофильные) всасываются такими же способами, что и при внутримышечном введении. Однако из подкожной клетчатки лекарственные вещества всасываются несколько медлен­нее, чем из мышечной ткани, поскольку кровоснабжение подкожной клетчатки менее интенсивно, чем кровоснабжение скелетных мышц.

Ингаляционное введение. Ингаляционно вводят газообразные вещества, пары легко испаряющихся жидкостей, аэрозоли и воз­душные взвеси мелкодисперсных твердых веществ. Всасывание лекарственных веществ в кровь с большой поверхности легких происходит очень быстро.

Это один из самых распространенных способов введения бронхорасширяющих средств и препаратов глюкокортикоидов при бронхиальной астме. В этом случае всасыва­ние веществ в кровь является нежелательным, так как приводит к появлению си­стемных побочных эффектов.

Перкутанный способ введения лекарства, т. е. назначение лекарств через неповрежденную кожу, используется только в крайних случаях из-за практической непроницаемости ее в отношении большинства лекарственных веществ. Однако имеется большая группа химических соединений и среди них весьма ядовитых, обладающих способностью, как правило, растворяться в кожной смазке и легко всасываться, вызывая тяжелые отравления. К таким соединениям относятся фосфор, фенол, салициловая кислота, ртуть, некоторые ее соли и т. д. Однако путем применения ускорителей всасывания - поверхностно-активных веществ - солюбилизаторов, а также специальных обработок кожи (горячие компрессы, припарки) нередко удается ввести через неповрежденную кожу достаточные для лечебного воздействия дозы лекарственных веществ.
6.ПУТИ ВЫВЕДЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ (ПРИМЕРЫ). ИЗМЕНЕНИЕ ЭЛИМИНАЦИИ ЛЕКАРСТВ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ДОЗЫ, ВОЗРАСТА, РАСТВОРИМОСТИ, ПО­ЛЯРНОСТИ, ИОНИЗИРОВАННОСТИ И СВЯЗИ С БЕЛКАМИ, ЗАБОЛЕВАНИЙ ПЕЧЕНИ, ПОЧЕК, ССС.

Лекарственные вещества и их метаболиты выводятся из организма:

- с мочой – клубочковая фильтрация, активная канальцевая секреция – большинство лекарственных средств в свободной форме.

- с желчью – активный транспорт, пассивная диффузия, пиноцитоз – дигитоксин, пенициллины, тетрациклины, стрептомицин, хинин, стрихнин.

- через кишечник – пассивная диффузия, желчная секреция без рециклирования – доксициклин, ионизированные органические кислоты.

- со слюной – пассивная диффузия и активный транспорт – пенициллины, сульфаниламиды, салицилаты, этанол.

- через легкие – пассивная диффузия – средства д/ингаляционного наркоза, иодиды, камфора, этанол, эфирные масла.

- с потом – пассивная диффузия - некоторые сульфаниламиды.

- с молоком – пассивная диффузия и активный транспорт – непрямые антикоагулянты, антибиотики, соли лития.

Элиминация - удаление лекарственного вещества из организма путем как биотрансформации, так и экскреции.

Биотрансформация лекарств может происходить в печени, стенке кишечника, почках и других органах.

Лекарственные препараты могут влиять на скорость биотрансформации в печени, угнетая ее (индометацин, аминазин) или ускоряя (фенобарбитал).

На биотрансформацию лекарств влияет печеночный кровоток. Если препараты (ацетилсалициловая кислота) способны быстро инактивироваться, то при остром гепатите, когда скорость кровотока не снижена, их биотрансформация не меняется. Она уменьшается при цирротическом процессе, с обеднением кровотока.

Экскреция - удаление ксенобиотика из организма может быть осуществлено печенью, почками, кишечником, легкими, железа ми внешней секреции. Главное значение имеют печень и почки.

Печень экскретирует с желчью как неизмененные соединения, так и образовавшиеся в ней метаболиты. При этом большинство веществ обратно не всасываются и выводятся кишечником.

Выведение лекарств почками складывается из их фильтрации, секреции и реабсорбции.

Фильтрация лекарств в клубочках осуществляется пассивно. Молекулярная масса веществ не должна быть больше 5-10 тыс, они не должны быть связаны с белками плазмы крови. Секреция - процесс активный, не зависящий от связывания препаратов с белками плазмы крови. Реабсорбция глюкозы, аминокислот, катионов и анионов происходит активно, а жирорастворимых веществ - пассивно. У детей младшего возраста (до 3 лет) эти процессы осуществляются медленнее, чем в более старшем возрасте.

Фильтрация - основной механизм экскреции почками лекарств, не связанных с белками плазмы крови.

При почечной недостаточности корректировку режима дозирования осуществляют с помощью расчета клиренса эндогенного креатинина. Клиренс - это гипотетический объем плазмы крови, который полностью очищается от лекарственного средства за единицу времени. В норме клиренс эндогенного креатинина составляет 80-120 мл/мин.
7.ОСНОВНЫЕ МЕХАНИЗМЫ ВСАСЫВАНИЯ. ВИДЫ КЛЕТОЧНЫХ МЕМБРАН И ПУТИ ТРАНСПОРТА ЧЕРЕЗ БИОМЕМБРАНЫ. ВЛИЯНИЕ ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИХ СВОЙСТВ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ НА ТРАНСПОРТ ЛЕКАРСТВ (ИОНИЗИРОВАННОСТЬ, МОЛЕКУЛЯРНАЯ МАССА, РАСТВОРИМОСТЬ В ЛИПИДАХ И ДР.).

Всасывание – это процесс поступления ЛС из места введения в кровь.

Различают 4 основные механизма всасывания: диффузия, фильтрация, активный транспорт, пиноцитоз.

Пассивная диффузия осуществляется через клеточную мембрану. Всасывание происходит до тех пор, пока концентрация лекарственного вещества по обе стороны биомембраны не сравняется. Пассивная диффузия веществ идет без затраты энергии по градиенту концентрации.

Облегченная диффузия – это транспорт лекарственных веществ через биологические мембраны с участием молекул специфических переносчиков. При этом перенос лекарства осуществляется также по градиенту концентрации, но скорость переноса при этом значительно выше.

Фильтрация осуществляется через поры клеточных мембран. Этот механизм пассивного всасывания идет без затраты энергии и осуществляется по градиенту концентрации. Характерен для гидрофильных веществ.

Активный транспорт осуществляется с участием специфических транспортных систем клеточных мембран. В отличие от пассивной диффузии и фильтрации активный транспорт процесс энергозатратный и способен осуществляться против градиента концентрации.

Пиноцитоз (корпускулярная абсорбция или пенсорбция) представляет также разновидность всасывания с затратой энергии, осуществление которого возможно против градиента концентрации. При этом происходит захват лекарственного вещества и инвагинация клеточной мембраны с образованием вакуоли, которая направляется к противоположной стороне клетки, где происходит экзоцитоз с высвобождением лекарственного соединения.

Химическое строение, физико-химические и физические свойства лекарственных средств. Для эффективного взаимодействия вещества с рецептором необходима такая структура лекарственного средства, которая обеспечивает наиболее тесный контакт его с рецептором. От степени сближения вещества с рецептором зависит прочность межмолекулярных связей. Для взаимодействия вещества с рецептором особенно важно их пространственное соответствие, т. е. комплементарность. Это подтверждается различиями в активности стереоизомеров. Если вещество имеет несколько функционально активных группировок, то необходимо учитывать расстояние между ними. Многие количественные и качественные характеристики действия вещества зависят также от таких физических и физико-химических свойств, как растворимость в воде и липидах; для порошкообразных соединений очень важна степень их измельчения, для летучих веществ - степень летучести и т.д.
8.РАСПРЕДЕЛЕНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ В ОРГАНИЗМЕ; ЗАВИСИМОСТЬ ОТ МАССЫ ТЕЛА, ПРОНИЦАЕМОСТИ ТКАНЕЙ, СОСТОЯНИЯ ГЕМОДИНАМИКИ, СВЯЗЫВАНИЯ С БЕЛКАМИ ПЛАЗМЫ КРОВИ. ДЕПОНИРОВАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ (ПРИМЕРЫ).

Распределение лекарственных веществ - движение вещества от места всасывания до места действия и, далее, до места элиминации.

Большинство лекарственных средств распределяется неравномерно и лишь незначительная часть - относительно равномерно (например, некоторые ингаляционные средства для наркоза). Существенное влияние на характер распределения веществ оказывают биологические барьеры, которые встречаются на пути их распространения: стенка капилляров, клеточные (плазматические) мембраны, гематоэнцефалический и плацентарный барьеры.

Через стенку капилляров, имеющую характер пористой, большинство лекарственных средств проходит довольно легко. Исключение составляют белки плазмы и их комплексы с препаратами. Гидрофильные соединения, хорошо растворимые в воде, проходят через поры стенки капилляров и попадают в интерстициальное пространство. Через белково-фосфолипидные мембраны клеток они практически не диффундируют. Липофильные соединения хорошо проникают через эндотелий капилляров и клеточные мембраны.

Затруднено прохождение многих веществ через гематоэнцефалический барьер. Это связано с особенностями строения капилляров мозга. Через гематоэнцефалический барьер плохо проходят полярные соединения. Липофильные молекулы проникают в ткани мозга легко. В основном вещества проходят через гематоэнцефалический барьер путем диффузии, а некоторые соединения - за счет активного транспорта.

Сложным биологическим барьером является плацентарный барьер. Через него проходят липофильные соединения (путем диффузии). Ионизированные полярные вещества (например, четвертичные аммониевые соли) через плаценту проникают плохо.

В некоторой степени распределение зависит от сродства препаратов к тем или иным тканям. Определенное значение имеет также интенсивность кровоснабжения органа или ткани. Следует учитывать, что значительные количества веществ могут накапливаться на путях их выведения. Лекарственные средства, циркулирующие в организме, частично связываются, образуя внеклеточные и клеточные депо. К экстрацеллюлярным депо могут быть отнесены белки плазмы (особенно альбумины). Вещества могут накапливаться в соединительной ткани (некоторые полярные соединения, в том числе четвертичные аммониевые соли), в костной ткани (тетрациклины). Некоторые препараты (в частности, акрихин) в особенно больших количествах обнаруживаются в клеточных депо. Связывание их в клетках возможно за счет белков, нуклеопротеидов и фосфолипидов. Жировые депо представляют особый интерес, так как в них могут задерживаться липофильные соединения (в частности, некоторые средства для наркоза). Депонируются лекарственные средства, как правило, за счет обратимых связей. Продолжительность их нахождения в тканевых депо варьирует в широких пределах. Так, некоторые сульфаниламиды образуют стойкие комплексы с белками плазмы, с чем частично связана значительная продолжительность их действия. Очень длительно задерживаются в организме ионы тяжелых металлов.

9.ПОНЯТИЕ О БИОДОСТУПНОСТИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ. ВЛИЯНИЕ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ФОРМЫ НА БИОДОСТУПНОСТЬ. ПЕРИОД ПОЛУЭЛИМИНАЦИИ И ЕГО ЗАВИСИМОСТЬ ОТ СВЯЗИ ПРЕПАРАТА С БЕЛКАМИ ПЛАЗМЫ КРОВИ.

Параметром, который характеризует абсорбцию лекарств является биодоступность. Биодоступность показывает, какая часть от введенной дозы лекарства поступила в системный кровоток и характеризует скорость с которой это происходит. Факторы, влияющие на биодоступность :

1. Доза лекарственного вещества.

2. Путь введения лекарственного вещества (при внутривенном пути введения биодоступность 100%).

3. Химическая структура (некоторые препараты разрушаются кислым содержимым желудка, поэтому перорально не назначаются, например, пенициллин, инсулин).

4. Состояние ЖКТ (ускоренная перистальтика нарушает всасывание, следовательно, биодоступность снижается).

При внутривенном введении биодоступность лекарства составляет 100 %. (Но и при этом биодоступность может быть уменьшена введением другого препарата). Если же данное вещество введено другими путями (например, перорально), то его биодоступность уменьшается, в результате его неполного всасывания и метаболизма, которому это лекарственное средство подвергается в результате первого прохождения.

Период полуэлиминации выражает связь между объемом распределения и клиренсом вещества и зависит от обоих этих параметров. Время полуэлиминации препарата ( t1/2) зависит как от объема его распределения (Vd), так и от клиренса препарата (Cl). Изменения связывания препарата с белками могут влиять как на объем распределения, так и на клиренс препарата, иногда в совершенно противоположных направлениях.

Объемом распределения - условный объем жидкости, необходимый для равномерного распределения в нем лекарственного средства, обнаруживаемого в терапевтической концентрации в плазме крови.

Если объем распределения меньше 0,5 л/кг, лекарственный препарат находится преимущественно в плазме крови и во внеклеточной жидкости, если больше - лекарство распределено во всей водной фазе и в маловаскуляризованных тканях.

Если объем распределения более 1 л/кг, вещество преимущественно содержится в липидах, мышцах и других тканях. В этом случае применение гемосорбции при отравлении бесполезно.
10.ПОНЯТИЕ О ДОЗЕ. КЛАССИФИКАЦИЯ ДОЗ ПО ЭФФЕКТУ И ПЕРИОДИЧНОСТИ НАЗНАЧЕ­НИЯ. ШИРОТА ТЕРАПЕВТИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ ПРЕПАРАТОВ (ПРИМЕРЫ), ЗНАЧЕНИЕ.

Доза - количество вводимого в организм лекарственного средства, которое вызывает фармакологический эффект, выраженное весовым, объемным способом или в единицах биологической активности.

Классификация доз по эффекту

Терапевтическая - Лечебная доза - вызывает в организме физиологические изменения, оказывает лечебный эффект. Минимальная (min.) – дает минимальные лечебные проявления (пороговая доза). Средняя (med.) – стандартная доза, которая дает выраженный терапевтический эффект у большинства животных. Максимальная (max.) – высшая доза, ДВР, ДВС, предел терапевтического действия ЛВ.

Токсическая - Отравляющая доза - обусловливает признаки отравления, приводит к появлению токсических эффектов

Летальная - Смертельная доза - от действия которой наступает смерть. DL5– (min.) – вызывает гибель 10% животных; DL50- (media) - вызывает гибель 50% животных; DL100 - (abs.) - вызывает гибель 100% животных.

Классификация доз по периодичности назначения

Разовая - 1) Полная – доза на одномоментный прием. 2) Дробная – уменьшен-ная полная доза, разде-ленная на отдельные порции. 3) Ударная – доза, пре-вышающая последую-щие в 2 раза.

Суточная - Количество лекарст-венного средства (доза), применяемое больным за день/сутки.

Курсовая - Доза лекарственного вещества, необходимая для проведения всего курса лечения.

Цикловая - Доза лекарственного средства, назначаемая с перерывами (Диакарб - 3 дня прием препарата, следующие 3 дня – перерыв).

Широта терапевтического действия - диапазон между minтерапевтической (действующей) иminтоксической дозой препарата. Чем больше ШТД ЛВ, тем легче дозировать ЛВ, тем оно безопасней. ШТД – признак безопасности препарата. ШТД эфира = 140-200мг%. ШТД хлороформа = 40-55мг%.
11.ФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ОРГАНИЗМА, ОПРЕДЕЛЯЮЩИЕ НЕОБХОДИМОСТЬ ИНДИВИДУАЛЬНОГО ДОЗИРОВАНИЯ ЛЕКАРСТВ. ВРЕДНЫЕ ПРИВЫЧКИ (КУРЕНИЕ, ЗЛОУПОТ­РЕБЛЕНИЕ АЛКОГОЛЕМ), МЕНЯЮЩИЕ ХАРАКТЕР ДЕЙСТВИЯ ПРЕПАРАТОВ.

Влияние возраста и пола человека. Для молодых больных характерны более высокие показатели всасывания, выведения, наименьшее время достижения максимальной концентрации лекарства, для старых - более высокое значение периодов полувыведения лекарств.

При назначении лекарств детям необходимо помнить, что у детей до полутора лет биодоступность лекарств, принятых внутрь лишь немного отличается от таковой у взрослых. Однако всасывание происходит очень медленно. В результате в плазме крови создаются небольшие концентрации, часто недостаточны для достижения терапевтического эффекта.

С давних времен замечены различия в действии лекарств, обусловленные полом. Время пребывания лекарства в организме женщин значительно больше, чем у мужчин, соответственно и уровень концентрации лекарственных веществ в крови женщин выше. Считается, что это связано с относительно большим содержанием «инертной» жировой ткани у женщин, которая играет роль депо.

Влияние алкоголя. Отрицательно влияет на проявление терапевтического эффекта многих лекарств и является причиной появления опасных осложнений. Непосредственно на биодоступность влияют следующие факторы:

• Изменение проницаемости гистогематические барьеров вследствие нарушения текучести липидных мембран при их взаимодействии с этанолом.

• Изменение структуры и функции клеточных мембран, нарушению проникновения лекарственных веществ через биомембраны.

• Изменение структуры и функции ферментов (Na +-K +-АТФазы, ацетилхолинэстеразы, аденилатциклазы, ферментов митохондриальной электрон-транспортной цепи).

• Повышение секреции желудочной слизи и снижение всасывания лекарств в желудке.

• Переключение системы микросомальной неспецифической ферментативной оксидазные окисляет системы печени на окисление этанола, в результате чего происходит снижение степени окисления других эндогенных и экзогенных лигандов.

• Индукция ферментов печени и, как следствие, изменение скорости и уровня биотрансформации лекарственных веществ.

Всасывание многих лекарственных веществ увеличивается в результате повышения их растворимости под влиянием этанола. Обладая липофильными свойствами, алкоголь облегчает проникновение лекарственных веществ через фосфолипидный мембраны клеток, а в больших концентрациях, поражая слизистую оболочку желудка, еще больше увеличивает всасывание лекарств. Будучи сосудорасширяющим средством, этанол ускоряет проникновение лекарственных препаратов в ткани. Угнетение многих ферментов, которое наступает при употреблении алкоголя, усиливает действие лекарств и приводит к тяжелым интоксикации при приеме обычных лечебных доз. Это касается нейролептиков, анальгетиков, противовоспалительных, снотворных, мочегонных средств; антидепрессантов; инсулина; нитроглицерина.

Алкоголь усиливает действие антикоагулянтов (ацетилсалициловой кислоты, дикумарин). Он настолько усиливает их действие, может возникнуть обильное кровотечение и кровоизлияния во внутренние органы и мозг.

Алкоголь многонаправленного влияние на всасывание и обмен гормональных препаратов. В частности, усиливается сахароснижающей действие инсулина и синтетических препаратов для лечения диабета, в результате чего может развиться диабетическая кома.

Особенно недопустимо применение алкоголя и лекарственных средств, влияющих на функцию центральной нервной системы: успокоительных, снотворных, противосудорожных, а также транквилизаторов (диазепама, оксазепамом), антигистаминных препаратов и др.

Под влиянием алкоголя снижается эффективность витаминотерапии. Происходит инактивация и снижение концентрации антибиотиков в тканях. Алкоголь усиливает токсичность сульфаниламидов и антигельминтное средств, несовместим с противосудорожными средствами.

Влияние курения. На действие лекарственных препаратов могут влиять вещества, поступающие в организм при курении. Никотин, как Н-холиномиметики приводит к активации симпатических и парасимпатических ганглиев, мозгового слоя надпочечников, нарушение функции ЦНС. Стимуляция мозгового слоя надпочечников ведет к сужению периферических сосудов, нарушает кровоснабжение многих органов и тканей. Активация парасимпатических ганглиев повышает секрецию кислого желудочного сока, играющего роль при всасывании лекарств. Никотин, бензпирен и их производные изменяют активность ферментов метаболизма. Курение стимулирует окислительный метаболизм фенацетин, пропранолола, теофиллина, ноксирон, аминазина, диазепама вследствие чего их эффективность снижается. Курение снижает терапевтический эффект дексаметазона, фуросемида (лазикса), пропоксифена и пероральных контрацептивов. В состав ароматизированных сигарет входят кумарины, которые могут усилить действие антикоагулянтов - производных кумарина.