Инфляция в РФ. По ведению больных инфекциями,передаваемыми половым путем,и урогенитальными инфекциями
 Скачать 3.48 Mb.
|
|
Болезни кожи 230 Для повышения достоверности гистологического исследования необходима отмена лечения любыми наружными препаратами, особенно содержащими кортикостероиды, а также системными кортикостероидами и иммуносу- прессантами за 2 недели до проведения биопсии, в неясных случаях реко- мендуется проведение нескольких биопсий из разных очагов и повторных биопсий через 2—4 недели (без назначения наружной терапии). Гистологи- ческое заключение должно учитывать клеточный состав дермального ин- фильтрата и его расположение. Основными диагностическими критериями, используемыми для диагно- стики ГМ, являются: ■ наличие в инфильтрате плеоморфных («церебриформных») лимфоидных клеток малых и средних размеров; ■ наличие лимфоидных клеток, располагающихся цепочкой в базальном ряду эпидермиса (3 и более); ■ наличие интраэпидермальных лимфоцитов, окруженных светлым пери- нуклеарным ободком (haloed lymphocytes); ■ повышенное количество интраэпидермальных лимфоцитов при отсутст- вии спонгиоза («диспропорциональный эпидермотропизм»); ■ размер эпидермальных лимфоцитов больше, чем дермальных; ■ внутриэпидермальные скопления лимфоцитов (микроабсцессы Потрие); ■ фиброз и/или отек сосочковой части дермы. При морфологическом исследовании для пятнистой (эритематозной) стадии характерны эпидермотропные поверхностные мелкоочаговые пери- васкулярные инфильтраты, для бляшечной — эпидермотропный плотный полосовидный инфильтрат в верхней части дермы, для опухолевой — плот- ный очаговый или диффузный инфильтрат, занимающий всю дерму и про- никающий в подкожную жировую клетчатку, эпидермотропизм может от- сутствовать. ГМ характеризуется инфильтратом из α/β Т-хелперов — зрелых клеток памяти, которые имеют следующий иммунофенотип: βF1+ Cd3+ Cd4+ Cd5+ Cd7+ Cd8– Cd45RO+. Реже встречаются Т-цитотоксический (βF1+ Cd3+ Cd4– Cd5+ Cd8+) и γ/δ (βF1– Cd3+ Cd4– Cd5+ Cd8+) фено- типы. В этих случаях необходима клинико-морфологическая корреляция для исключения Cd8+ агрессивной эпидермотропной Т-клеточной лимфо- мы и γ/δ Т-клеточной лимфомы. В поздних стадиях ГМ могут наблюдаться полная или частичная потеря экспрессии пан-Т-клеточных антигенов Cd3, Cd5 и Cd7, появление экспрессии цитотоксических протеинов TIA-1, гран- зима В и перфорина, а также аберрантный Cd4+/Cd8+ или Cd4–/Cd8– фенотип. Исследование методом ПЦР для определенияреаранжировки гена Т-кле- точного рецептора(ТКР) является вспомогательным методом, так как мо- ноклональность инфильтрата обнаруживается в 90% случаев бляшечной и опухолевой стадий ГМ и лишь в 50—60% — в пятнистой стадии. Резуль- таты молекулярно-биологического исследования необходимо оценивать 231 Лимфомы кожи в комплексе с другими диагностическими методами, так как доминантный клон Т-лимфоцитов может обнаруживаться в группе так называемых кло- нальных дерматозов. Алгоритм диагностики ранних форм ГМ, предложенный Международ- ным обществом по лимфомам кожи (ISCL), содержит систему количест- венных показателей, однако в большинстве случаев диагноз ГМ может быть установлен при тщательной клинико-морфологической корреляции. Стадирование и план обследования Стадирование ГМ проводится согласно рекомендациям Международного общества по лимфомам кожи и Европейской организации по изучению и ле- чению рака для ГМ и синдрома Сезари (СС) (ISCL-EORTC staging system for MF/SS). Однако на практике используется более простая клиническая систе- ма стадирования, учитывающая тип кожных высыпаний, наличие/отсутствие крупноклеточной трансформации и/или внекожных очагов. Стадирование ГМ/СС согласно рекомендациям ISLEEORTC Кожа Т 1 Ограниченные пятна, папулы и/или бляшки, покрывающие < 10% кожно- го покрова Т 1а — только пятна Т 1b — бляшки ± пятна Т 2 Пятна, папулы и/или бляшки, покрывающие > 10% кожного покрова Т 2а — только пятна Т 2b — бляшки ± пятна Т 3 Один или более узлов (≥ 1 см в диаметре) Т 4 Сливающаяся эритема, покрывающая ≥ 80% поверхности тела Лимфатические узлы N 0 Нет увеличения периферических лимфатических узлов, их биопсия не требуется N 1 Периферические лимфатические узлы увеличены; гистопатология dutch grade 1 или NCI LN 0-2 N 1a — клон-негативны N 1b — клон-позитивны N 2 Периферические лимфатические узлы увеличены; гистопатология dutch grade 2 или NCI LN 3 N 2a — клон-негативны N 2b — клон-позитивны N 3 Периферические лимфатические узлы увеличены; гистопатология dutch grade 3—4 или NCI LN 4 , клон-позитивны или негативны N X Периферические лимфатические узлы увеличены, нет гистологического подтверждения Болезни кожи 232 Внутренние органы M 0 Нет вовлечения внутренних органов M 1 Вовлечение внутренних органов (с уточнением органа и морфологиче- ским подтверждением) Кровь B 0 Отсутствие значительного вовлечения крови: атипичные (Сезари) клетки составляют ≤ 5% лимфоцитов периферической крови B 0a — клон-негативны B 0b — клон-позитивны B 1 Умеренное вовлечение крови: атипичные (Сезари) клетки составляют > 5% лимфоцитов периферической крови B 1a — клон-негативны B 2b — клон-позитивны B 3 Значительное вовлечение крови: ≥ 1000/μL клеток Сезари с позитивным клоном Стадии T N M B Ранние IA IB IIA Поздние IIB III IIIA IIIB IVA 1 IVA 2 IVB 1 2 1,2 3 4 4 4 1—4 1—4 1—4 0 0 1,2 0—2 0—2 0—2 0—2 0—2 3 0—3 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0 1 2 0—2 0—2 Клиническая система стадирования пациентов с ГМ Стадия Ia Ib IIa IIb IIc IId III Пятна < 10% поверхности тела Пятна > 10% поверхности тела Бляшки Узлы (опухоли) Эритродермия Крупноклеточная морфология Вовлечение лимфатических узлов и/или внутренних органов 233 Лимфомы кожи Алгоритм диагностики ранних форм ГМ Признаки Критерии оценки Количество баллов Клинические Основные: Наличие стабильных и/или прогрессирую- щих пятен или «тонких» бляшек Дополнительные: 1. Локализация высыпаний в областях, не подвергающихся инсоляции 2. Вариабельность формы и размеров высыпаний 3. Пойкилодермия 2 балла за основной и два дополнитель- ных критерия 1 балл за основной и 1 дополнитель- ный критерий Гистопатологические Основные: Поверхностный лимфоидный инфильтрат Дополнительные: 1. Эпидермотропизм без спонгиоза 2. Лимфоидная атипия (клетки с гипер- хромными увеличенными ядрами или неправильным или церебриформным контуром ядра) 2 балла за основной и два дополнитель- ных признака 1 балл за основной и 1 дополнитель- ный признак Молекулярнобиологические Клональная перестройка гена Т-клеточно- го рецептора 1 балл Иммунопатологические 1. Количество Cd2+, Cd3+ и/или Cd5+ Т-клеток < 50% 2. Количество Cd7+ Т-клеток < 10% 3. Эпидермально/дермальное несоответ- ствие экспрессии Cd2, Cd3, Cd5 и Cd7 (дефицит экспрессии в эпидермисе) 1 балл за один или более признак Итого * * Диагноз ГМ считается правомерным при общей сумме ≥ 4 баллов из любых раз- делов таблицы. Болезни кожи 234 План обследования варьирует от стадии ГМ. При Ia и Ib стадиях доста- точно проведения физикального осмотра с картированием кожи, рентге- нографии органов грудной клетки и УЗИ периферических лимфатических узлов. План обследования пациентов с II, III и IV стадиями включает: ■ при наличии пятен/бляшек — определение площади поражения кожного покрова, при наличии узлов — определение их общего количества, разме- ров наибольшего узла и вовлеченных областей кожи; ■ идентификацию пальпируемых лимфатических узлов и органомегалии при физикальном осмотре; ■ биопсию кожи (гистологическое исследование, иммуногистохимическое исследование, включающее следующие маркеры: Cd2, Cd3, Cd4, Cd5, Cd7, Cd8, Cd20, Cd30, определение реаранжировки гена ТКР); ■ клинический и биохимический анализ крови (ЛДГ, мочевая кислота (маркеры агрессивного течения заболевания), печеночные ферменты); ■ определение маркеров вируса гепатита В (HbsAg, anti-HbcAg, anti-HbsAg), гепатита С, ВИЧ и HTLV-1; ■ УЗИ периферических лимфатических узлов; ■ компьютерную томографию органов грудной клетки, брюшной полости и малого таза; ■ при выявлении специфического поражения лимфатических узлов па- циент передается для дальнейшего ведения и лечения гематоонкологам. Рекомендуется проведение биопсии лимфатических узлов > 1,5 см в диа- метре и/или с плотной неравномерной консистенцией (гистологическое исследование, проточная цитометрия, определение реаранжировки гена ТКР), биопсия выполняется врачами-специалистами с хирургической специализацией; ■ при выявлении специфического поражения костного мозга пациент пе- редается для дальнейшего ведения и лечения гематоонкологам. Трепано- биопсия костного мозга выполняется врачами-специалистами, владею- щими методикой забора трепанобиоптата костного мозга (хирургами или гематоонкологами). Дополнительно может использоваться магнитно-резонансная и пози- тронно-эмиссионная томография. дифференциальная диагностика ГМ необходимо дифференцировать с атопическим дерматитом, контакт- ным дерматитом, токсикодермией, розовым лишаем, псориазом, вторич- ным сифилисом. 235 Лимфомы кожи леЧение цели лечения Достижение полной (частичной) ремиссии с последующим контролем те- чения заболевания. общие замечания по терапии Из-за выраженной гетерогенности и низкой распространенности забо- левания количество контролируемых клинических исследований невелико, поэтому все рекомендации данного раздела имеют уровень доказательности C, d. Наиболее важным фактором при планировании лечения и определе- ния прогноза является установление стадии заболевания. У большинства пациентов с ранними стадиями не происходит прогрессирования в поздние, средняя выживаемость для этой группы равна 12 годам. В поздних стадиях у пациентов с узлами, эритродермией, вовлечением лимфатических узлов и крови, но без поражения внутренних органов средняя выживаемость рав- на 5 годам. Пациенты с узлами (Т 3 ) имеют более плохой прогноз, чем с эри- тродермией (Т 4 ). Внутренние органы вовлекаются редко, средняя выживае- мость при этом меньше 2,5 лет. Пациенты со стадиями IB/IIA, имеющие фолликулярную форму ГМ, или пациенты с очень толстыми бляшками имеют более плохой прогноз из-за сниженной чувствительности к наружным видам терапии, что необходимо учитывать при назначении лечения. В поздних стадиях наличие множест- венных узлов, крупноклеточной трансформации и снижения количества Cd8+ Т-клеток в дермальном инфильтрате и/или крови также ассоцииро- вано со снижением выживаемости. Схемы лечения Терапия ранних стадий (IA—IIA) ГМ В настоящее время для ранних стадий ГМ консервативный подход с при- менением наружной терапии (НТ) является предпочитаемым лечением пер- вой линии. Для пациентов в IA стадии с небольшими очагами поражения кожи допускается тактика «наблюдай и жди» под строгим наблюдением врача. У пациентов с IA, IB и IIA стадиями используются следующие виды НТ: 1. Топические глюкокортикостероидные препараты (бетаметазона дипро- пионат 0,05% или мометазона фуорат 0,1%) наносятся на поверхность вы- сыпаний 2 раза в день до полного разрешения (C, d) [1—3]. 2. Узковолновое ультрафиолетовое облучение спектра В 311 нм (C, d)[4—6] проводится 2—3 раза в неделю, первая экспозиция должна быть не более 70% от ранее определенной минимальной эритемной дозы. Последующие экспозиции проводятся следующим образом: при отсутствии эритемы — время экспозиции увеличивается на 40%, при слабой эритеме — на 20%, при выраженной эритеме — остается тем же. Рекомендовано для пятен и тонких бляшек, отсутствуют выраженные побочные эффекты. Болезни кожи 236 3. ПУВА-терапия (C, d) [4, 6—7]. За 2 часа до облучения пациент принимает перорально 8-метоксипсо- рален в дозе 0,6 мг на кг массы тела, начальная доза облучения зависит от типа кожи (0,25—1,0 Дж/см 2 ), затем с каждым сеансом доза повышается на 0,25—0,5 Дж/см 2 или более в зависимости от выраженности эритемы. Лече- ние проводится 3—4 раза в неделю до разрешения высыпаний (30—35 сеан- сов). Общая доза варьирует от 50 до 80 Дж/см 2 , что бывает достаточным для достижения клинической ремиссии. Применяется при распространенных и более инфильтрированных элементах, фолликулярной форме ГМ. Побоч- ные эффекты включают эритему, тошноту, фоточувствительность и фото- карциногенез. 4. Локальная лучевая терапия (C, d) [8—10]используется у пациентов с небольшим количеством высыпаний (10—20 Gy на курс). 5. Тотальное облучение кожи (ТОК) (C, d) [8—10] проводится пациентам с распространенными высыпаниями и может назначаться как терапия пер- вой или второй линии в дозе 20—30 Gy с Т 2 и Т 3 стадиями с отсутствием эффекта от топической терапии (максимальная доза на курс 36 Gy). ТОК проводится с использованием нескольких (чаще всего шести) электрон- ных полей (переднее, заднее, правое и левое передние косые поля, правое и левое задние косые поля). Во время лечения экранируются глаза и ногти. Сеанс лечения обычно длительный и трудоемкий. РОД 1—1,2—1,5 Гр, СОД 30—40 Гр. Необходимо помнить о лучевых повреждениях (эритема кожи, алопеция, дистрофия ногтей, выраженная сухость кожи), которые у боль- шинства больных являются обратимыми (< 2 лет). ПУВА-терапия использу- ется в виде поддерживающего лечения после ТОК. При отсутствии или недостаточном эффекте НТ для терапии второй ли- нии при ранних стадиях ГМ могут использоваться: 1. Ретиноиды (изотретиноин, этретинат) 0,5—1 мг на кг массы тела в тече- ние 2—3 месяцев (C, d) [11]. 2. Интерферон-α (IFN-α) также может использоваться как препарат первой линии для IIB, III и СС и эффективен в умеренно высоких дозах: 3—10 млн МЕ ежедневно или 3 раза в неделю. Лечение проводят до достижения полно- го контроля (отсутствия признаков дальнейшего прогрессирования). Можно комбинировать с ПУВА, ретиноидами и химиотерапией (C, d) [12]. 3. Метотрексат 25—75 мг в неделю. Лечение проводят до достижения полного контроля (отсутствия признаков дальнейшего прогрессирования) или до появления признаков неприемлемой токсичности (C, d) [13]. Можно комбинировать с IFN-α. Терапия поздних стадий (IIB—IVB) ГМ Терапия поздних стадий ГМ является более проблематичной и требует многопрофильного подхода. Рандомизированные исследования показали, что применение комбинированной химиорадиотерапии не только не улуч- шает среднюю выживаемость пациентов по сравнению с консервативной 237 Лимфомы кожи Режимы системной химиотерапии, которые применяются для лечения поздних стадий ГМ Терапия Эффективность Комментарии CHOP (циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизолон) ОУО* в стадии IIB 66% Миелосупрессия, повы- шен риск инфекционных осложнений, очень короткий период ремиссии EPOCH (этопозид, винкристин, доксорубицин, цикло- фосфамид, пероральный преднизолон) ОУО в стадиях IIB—IV 80% Миелосупрессия, повышен риск инфекционных осложнений, короткий период ремиссии CMEd/ABV (циклофосфамид, метотрексат, этопозид, доксорубицин, блеомицин, винбластин) ОУО в стадиях III—IV 81% Миелосупрессия, повышен риск инфекционных осложнений Пегилированный липосо- мальный доксорубицин ОУО в стадиях IA—IV 88% Хорошо переносится, вводится в дозе 30 мг/м 2 в/в Пентостатин ОУО в стадиях IIB 75%, III — 58%, IV — 50% Рекомендован для лечения СС, требуется продолжитель- ная терапия; лимфопения Флударабин + IFN-α ОУО в стадиях IIB—III 58%, IVB — 40% Нейтропения Флударабин + циклофос- фамид ОУО в стадиях IIB—III 55% Лимфопения и пролонгиро- ванная миелосупрессия Гемцитабин ОУО в стадиях IIB—III 70% Нейтропения * ОУО — общий уровень ответа на лечение. Болезни кожи 238 терапией, а даже увеличивает частоту рецидивов, поэтому предпочтительно использовать НТ, биологические препараты или их комбинацию [14]. 1. Ингибиторы гистондеацетилаз (вориностат) 200—400 мг перорально ежедневно (С, d). Из побочных эффектов встречаются тромбоцитопения, анемия, анорексия, тошнота, мышечные спазмы. Лечение проводят до до- стижения полного контроля (отсутствия признаков дальнейшего прогресси- рования) или до появления признаков неприемлемой токсичности [15—17]. 2. Электронно-лучевая терапия (C, d). Является эффективным методом лечения ГМ и может применяться как при ранних, так и при поздних стади- ях как терапия первой линии и при рецидивах/прогрессировании заболева- ния [8—10]. 3. Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (C, d). Может быть рекомендована пациентам молодого возраста в поздних стадиях заболевания при отсутствии эффекта от других видов терапии [18, 19]. критерии эффективности лечения ISCL, EORTC и Американским консорциумом по кожным лимфомам (USCLC) были предложены следующие критерии ответа на лечение. 1. Кожный покров Полная ремиссия (ПР): 100% разрешения высыпаний. Частичная ремиссия (ЧР): 50—99% разрешения высыпаний от исходного уровня, отсутствие появления новых узлов (Т 3 ) у пациентов с Т 1 , Т 2 или Т 4 стадиями. Стабилизация заболевания: от менее 25% увеличения до менее 50% разре- шения высыпаний от исходного уровня, отсутствие появления новых узлов (Т 3 ) у пациентов с Т 1 , Т 2 или Т 4 стадиями. Прогрессирование заболевания: 25% и более увеличения высыпаний от ис- ходного уровня, или появление новых узлов (Т 3 ) у пациентов с Т 1 , Т 2 или Т 4 стадиями, или отсутствие ответа — увеличение высыпаний от наименьшего уровня на 50% от исходного уровня у больных с достигнутой ПР или ЧР. Рецидив : появление кожных высыпаний у пациентов в полной ремиссии. |