Инфляция в РФ. По ведению больных инфекциями,передаваемыми половым путем,и урогенитальными инфекциями
 Скачать 3.48 Mb.
|
|
2. Лимфатические узлы Полная ремиссия: все лимфатические узлы ≤1,5 см в наибольшем диаме- тре (длинная ось) или гистологически негативные, также — лимфатические узлы N 3 и 1,5 см и менее в наибольшем диаметре и более 1 см в наименьшем диаметре должны быть 1 см и менее в наименьшем диаметре или гистологи- чески негативны. Частичная ремиссия : кумулятивное снижение 50% и более СПР (сумма произведений максимального продольного размера × максимальный по- перечный размер каждого пораженного лимфатического узла) и отсутствие новых лимфатических узлов > 1,5 см в диаметре по длинной оси или > 1 см по короткой оси. 239 Лимфомы кожи Стабилизация заболевания: отсутствие критериев для полной и частич- ной ремиссии и прогрессирования заболевания. Прогрессирование заболевания: повышение 50% и более СПР от исходных лимфатических узлов, или новый лимфатический узел > 1,5 см в диаметре по длинной оси или > 1 см по короткой оси, или отсутствие ответа: увеличе- ние СПР более чем на 50% от низшего уровня у пациентов в ЧР. Рецидив : появление новых гистологически доказанных N 3 лимфатиче- ских узлов > 1,5 см в наибольшем диаметре. 3. Висцеральные органы Полная ремиссия: отсутствие увеличения органа при физикальном осмо- тре и отсутствие патологических изменений при томографии. Частичная ремиссия: 50% и менее регрессии очагов печени, селезенки или других изначально пораженных органов при возможности измерить объем поражения (СПР), отсутствие увеличения органа в размерах и вовлечения новых органов. Стабилизация заболевания: отсутствие критериев для полной и частич- ной ремиссии и прогрессирования заболевания. Прогрессирование заболевания: более 50% увеличения органа в размере, или поражение нового органа, или отсутствие ответа: увеличение СПР на более чем 50% от низшего уровня у пациентов в частичной ремиссии. Рецидив : вовлечение нового органа у пациентов с полной ремиссией. 4. Кровь Полная ремиссия: В 0 Частичная ремиссия : у больных со стадией заболевания B 2 — снижение количественных параметров поражения крови > 50% от исходного уровня. Стабилизация заболевания: отсутствие критериев для полной и частич- ной ремиссии и прогрессирования заболевания. Прогрессирование заболевания: B 0 → B 2 или повышение > 50% от исходного уровня (5000 опухолевых клеток/мкл). Рецидив : повышение уровня опухолевых лимфоцитов в крови у пациентов с ПР ≥ В 1 Учитывая критерии ответа для кожи, лимфатических узлов, висцераль- ных органов и крови, определяется общий критерий ответа на лечение. рецидивы и последующее наблюдение При рецидиве или прогрессировании ГМ необходимо выполнять повтор- ную биопсию кожи для исключения крупноклеточной трансформации, при необходимости — повторную процедуру стадирования. Тактика лечения ре- цидивов также базируется на определении стадии заболевания, учитывается развитие резистентности к предыдущим видам терапии. Болезни кожи 240 Больные ГМ должны проходить регулярные обследования: ■ больные с ранними стадиями — ежегодно (физикальный осмотр с карти- рованием кожи, рентгенография органов грудной клетки и УЗИ перифе- рических лимфатических узлов); ■ больные с поздними стадиями — каждые 6 месяцев (физикальный ос- мотр с картированием кожи, УЗИ периферических лимфатических узлов, КТ органов грудной клетки, брюшной полости и малого таза). Схема определения общего ответа на лечение Определение Кожа Лимфатические узлы, кровь, внутренние органы ПР Полное исчезновение всех клинических симптомов болезни ПР Все категории в ПР/интактны ЧР Регресс измеряемых показателей ПР ЧР Все категории не в ПР/интак- тны и нет ПБ. Для всех категорий нет ПБ, если какая-либо категория во- влечена исходно, по крайней мере одна из них должна быть в ПР или ЧР СБ Не достигнута ПР, ЧР или ПБ ЧР СБ Ни в одной категории нет ПБ, если какая-либо категория вовлечена исходно, в них не достигнута ПР или ЧР. ПР, ЧР, СБ в любой катего- рии, ни в одной нет ПБ ПБ Прогрессирование заболевания ПБ ПБ во всех категориях Рецидив Повторное появление болезни в ПР Рецидив Рецидив во всех категориях Сокращения: ПР — полная ремиссия; ЧР — частичная ремиссия; СБ — стабилизация болезни; ПБ — прогрессирование болезни. 241 Лимфомы кожи Синдром Сезари определение Синдром Сезари (СС) представляет собой Т-клеточную лимфому кожи, ха- рактеризующуюся эритродермией, генерализованной лимфаденопатией и на- личием циркулирующих злокачественных Т-лимфоцитов (клеток Сезари). Шифр по Международной классификации болезней МКБ-10: С84.1 ЭпидемиолоГиЯ СС составляет менее чем 5% от всех первичных кожных лимфом. Боле- ют преимущественно люди пожилого возраста с преобладанием пациентов мужского пола, средний возраст начала заболевания составляет 60—65 лет. клиниЧеСкаЯ картина СС начинается с развития эритродермии, которая сопровождается силь- ным зудом и шелушением. Впоследствии присоединяются ладонно-подо- швенный гиперкератоз, алопеция и ониходистрофия. Увеличение перифери- ческих лимфатических узлов может происходить за счет дерматопатической лимфаденопатии или вовлечения их в опухолевый процесс. При лаборатор- ных исследованиях обнаруживается поражение периферической крови. диаГноСтика Международным обществом по лимфомам кожи (ISCL) и Европейской организацией по изучению и лечению рака (EORTC) выработаны следую- щие критерии диагностики СС: ■ отсутствие предшествующего ГМ; ■ генерализованная эритродермия (диффузная эритема, покрывающая не менее 80% поверхности тела с/без шелушения); ■ наличие в крови доминантного клона Т-лимфоцитов (определяется при помощи ПЦР или Southern blot); ■ наличие одного или более следующих признаков: 1) абсолютное количество клеток Сезари в крови ≥ 1000 клеток/мм 3 ; 2) повышено содержание Cd3+ или Cd4+ клеток периферической кро- ви с коэффициентом отношения Cd4/Cd8 ≥ 10 (определяется при помощи проточной цитометрии); 3) повышено содержание Cd4+ клеток периферической крови с аберрант- ным иммунофенотипом, включающим отсутствие экспрессии Cd7 (≥ 40% Cd4+ Сd7– клеток) или Cd26 (≥ 30% Cd4+ Cd26– клеток). Болезни кожи 242 Гистологическое, иммуногистохимическое и молекулярно-биологическое (определение реаранжировки гена Т-клеточного рецептора методом ПЦР) ис- следования кожи и лимфатических узлов (в случае их увеличения ≥ 1,5 см) яв- ляются дополнительными методами диагностики в неясных диагностических ситуациях у пациентов с хронической эритродермией неясной этиологии. Стадирование и план обследования Стадирование СС проводится согласно пересмотренной TNM-класси- фикации, предложенной Международным обществом по лимфомам кожи и Европейской организацией по изучению и лечению рака (ISCL-EORTC staging system) (см. раздел «Грибовидный микоз»). Так как пациенты с СС характеризуются эритродермией (Т 4 ) и В 2 -вовлечением крови, они расцени- ваются как имеющие IVA или IVB стадию заболевания. Для пациентов с СС рекомендован следующий план обследования: ■ при наличии узлов — определение их общего количества, размеров наи- большего узла и вовлеченных областей кожи; ■ идентификация пальпируемых лимфатических узлов и органомегалии при физикальном осмотре; ■ определение абсолютного количества клеток Сезари в крови, проточная цитометрия (включая Cd4+ Сd7– и Cd4+ Cd26–), определение реаран- жировки гена ТКР в крови; ■ клинический и биохимический анализ крови (ЛДГ, мочевая кислота (маркеры агрессивного течения заболевания), печеночные ферменты); ■ определение маркеров вируса гепатита В (HbsAg, anti-HbcAg, anti-HbsAg), гепатита С, ВИЧ и HTLV-1; ■ УЗИ периферических лимфатических узлов; ■ компьютерная томография органов грудной клетки, брюшной полости и малого таза; ■ биопсия кожи (гистологическое исследование, иммуногистохимическое исследование, включающее следующие маркеры: Cd2, Cd3, Cd4, Cd5, Cd7, Cd8, Cd20, Cd30, определение реаранжировки гена ТКР); ■ биопсия лимфатических узлов > 1,5 см в диаметре и/или с плотной не- равномерной консистенцией (гистологическое исследование, проточная цитометрия, определение реаранжировки гена ТКР) 1 ; ■ трепанобиопсия костного мозга 2 Дополнительно может использоваться магнитно-резонансная и пози- тронно-эмиссионная томография. 1 Выполняется врачами-специалистами с хирургической специализацией. При выявлении специфического поражения лимфатических узлов пациент передается для дальнейшего ведения и лечения гематоонкологам. 2 Выполняется врачами-специалистами, владеющими методикой забора трепано- биоптата костного мозга (хирургами или гематоонкологами). При выявлении специ- фического поражения костного мозга пациент передается для дальнейшего ведения и лечения гематоонкологам. 243 Лимфомы кожи дифференциальная диагностика СС необходимо дифференцировать от других видов эритродермических кожных Т-клеточных лимфом и эритродермий другой этиологии: 1) эритродермическая форма ГМ (Э-ГМ): эритродермическая кожная Т-клеточная лимфома, развившаяся на фоне течения ГМ с отсутствием во- влечения крови. При развитии поражения крови и наличии вышеперечи- сленных диагностических критериев для СС такие случаи рекомендовано обозначать как «СС с предшествующим ГМ», или «вторичный СС»; 2) эритродермическая кожная Т-клеточная лимфома, другая: случаи, ко- торые не удовлетворяют диагностическим критериям СС и Э-ГМ; 3) доброкачественные воспалительные дерматозы, характеризующиеся эритродермией и повышением количества клеток Сезари в периферической крови (например, актинический ретикулоид или синдром лекарственно-ин- дуцированной псевдолимфомы). Если абсолютное количество клеток Сеза- ри в крови ≥ 1000 клеток/мм 3 или коэффициент отношения Cd4/Cd8 ≥ 10, такие случаи рекомендовано обозначать как «псевдо-СС». Для дифференциальной диагностики различных видов эритродермиче- ских состояний, перечисленных выше, рекомендуется следующий алгоритм (см. схему). леЧение цели лечения Достижение полной (частичной) ремиссии с последующим контролем те- чения заболевания. общие замечания по терапии Различными исследованиями было показано, что факторами, влияющи- ми на прогноз заболевания, являются: ■ возраст пациента; ■ повышение уровня ЛДГ в крови; ■ поражение лимфатических узлов; ■ степень тяжести вовлечения крови. Выбор вида терапии при СС должен базироваться на определении сте- пени тяжести заболевания (учитываются степень инфильтрации кожи, на- личие/отсутствие кожных узлов, выраженность лимфаденопатии, степень тяжести поражения крови, уровень повышения ЛДГ и лейкоцитов в пери- ферической крови), скорости его прогрессирования и влияния на качество жизни пациента. При назначении терапии рекомендовано соблюдать следу- ющие принципы: ■ по возможности избегать подавления иммунного ответа, назначение им- муномодулирующей терапии является предпочтительным; Болезни кожи 244 Схема Алгоритм дифференциальной диагностики эритродермической кожной Тклеточной лимфомы, синдрома Сезари и доброкачественных эритродермий ТКР — Т-клеточный рецептор Э-КТКЛ — эритродермическая кожная Т-клеточная лимфома * Анормальный фенотип: повышенная популяция Cd4+ клеток в периферической крови; аберрантный фенотип: отсутствие экспрессии Cd7 (≥ 40% Cd4+ Сd7– клеток) или Cd26 (≥ 30% Cd4+ Cd26– клеток). 245 ■ проведение комбинированной или мультимодальной (например, соче- тание системной иммуномодулирующей и наружной) терапии приводит к более эффективным результатам, чем проведение любой монотерапии; ■ своевременная диагностика и лечение инфекционных осложнений (иногда даже при отсутствии клинических признаков инфекционного процесса на коже) приводят к улучшению состояния пациента; ■ большое значение имеет лечение зуда, значительно снижающего качество жизни. Из-за выраженной гетерогенности и низкой распространенности забо- левания количество контролируемых клинических исследований невели- ко, поэтому все рекомендации данного раздела имеют уровень доказатель- ности C, d. Схемы лечения Терапия первой линии 1. Наиболее эффективным методом лечения первой линии на настоящее время у пациентов с СС является экстракорпоральный фотоферез (ЭКФ) — сочетание лейкафереза и облучения лейкоцитов, предварительно обрабо- танных фотосенсибилизатором (8-метоксипсораленом), ультрафиолетовым светом диапазона А (320—400 нм) (C, d). Перед проведением ЭКФ необходимо определить циркулирующий клон Т-лимфоцитов в крови. ЭКФ не показан пациентам с поражением лимфа- тических узлов и висцеральных органов. Сеансы проводятся один раз в день Лимфомы кожи Виды комбинированной терапии, используемые при лечении синдрома Сезари (терапия первой линии) Комбинация системной терапии наружной терапии IFN-α ПУВА Метотрексат Топические глюкокортикостероидные препараты ЭКФ ТОК IFN-α ТОК Комбинация системной терапии системной терапии ЭКФ IFN-α ЭКФ Метотрексат IFN-α Метотрексат ПУВА — псорален + ультрафиолетовое облучение спектра А ЭКФ — экстракорпоральный фотоферез ТОК — тотальное облучение кожи Болезни кожи 246 в течение 2 дней с 4-недельным перерывом. Преимуществами метода ЭКФ являются его хорошая переносимость больными и отсутствие выраженных побочных явлений. Для устранения отрицательного воздействия на орга- низм фотоокисленных продуктов в период проведения фотофереза реко- мендуется назначение антиоксидантов (токоферола, бета-каротина, селена) [20, 21]. 2. Интерферон-α-2а (IFN-α-2а) 9—18 млн МЕ ежедневно в течение 3 меся- цев, затем 3 раза в неделю. При непереносимости высоких доз назначается 3—6 млн МЕ ежедневно или 3 раза в неделю (C, d) [14, 20]. 3. Метотрексат < 100 мг в неделю может назначаться как монотерапия при отсутствии возможностей проведения других видов лечения (C, d) [14, 20]. Терапия второй линии Терапия второй линии применяется при отсутствии ответа на лечение, рефрактерном течении заболевания или его прогрессировании несмотря на проведенное лечение первой линии. Выбор препарата зависит от возраста пациента, степени тяжести поражения крови, общего соматического статуса и предыдущих видов лечения. 1. Хлорамбуцил в сочетании с системными глюкокортикостероидными пре- паратами: хлорамбуцил 2—12 мг в сутки + преднизолон 20 мг в сутки. Лече- ние проводят до достижения полного контроля (отсутствия признаков даль- нейшего прогрессирования) или до появления признаков неприемлемой токсичности (C, d) [20, 23]. Основным побочным эффектом является лейкопения, к ранним побоч- ным эффектам относятся миело- и иммуносупрессия, гиперурикемия, к от- сроченным — аменорея, инфертильность, интерстициальный фиброз лег- ких, цистит, гепатотоксичность, периферическая нейропатия. 2. Пегилированный липосомальный доксорубицин 20—30 мг/м 2 внутривенно каждые 2—4 недели (C, d) [20, 24]. 3. Вориностат 400 мг перорально ежедневно. Из побочных эффектов встречаются тромбоцитопения, анемия, анорексия, тошнота, мышечные спазмы. Лечение проводят до достижения полного контроля (отсутствия признаков дальнейшего прогрессирования) или до появления признаков неприемлемой токсичности (C, d) [15, 20, 25]. 4. Гемцитабин 1200 мг/м 2 в 1-й, 8-й и 15-й дни 28-дневного цикла (3—6 кур- сов) (C, d) [20, 26]. Препарат хорошо переносится, из побочных эффектов наблюдаются нейтропения, тромбоцитопения и анемия. 5. Флударабин 25 мг/м 2 каждые 3—4 недели + циклофосфамид 250 мг/м 2 в сутки (C, d) 3 дня 1 раз в месяц в течение 3—6 месяцев (С, d) [20, 28]. 6. Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток может рассматриваться как потенциально возможный вид лечения у пациентов с СС с агрессивным течением и отсутствием эффекта от стандартных режи- мов терапии [20]. 247 Лимфомы кожи Адъювантная терапия Наружные и системные глюкокортикостероидные препараты (10—20 мг преднизолона в сутки) используются в виде поддерживающей терапии у па- циентов с СС. При длительном применении их отмена обычно ассоциирова- на с рецидивом заболевания, побочные эффекты включают атрофию кожи (при длительном наружном применении) и подавление функции надпочеч- ников и/или остеопороз (при распространенной аппликации наружных или длительном приеме системных глюкокортикостероидных препаратов). К дополнительным видам терапии относится фототерапия: ПУВА-тера- пия и узковолновое УФО спектра В (311 нм) (см. главу «Грибовидный микоз»). Применение лейкафереза улучшает результаты стандартных видов тера- пии, уменьшает зуд и количество клеток Сезари в крови. Тотальное облучение кожи (ТОК) в дозе 20—40 Гр рекомендовано ком- бинировать с другими видами системной терапии или в виде монотерапии с паллиативными целями. Большое значение в ведении пациентов с СС имеет терапия, направлен- ная на снижение интенсивности зуда и различных нейропатий (ощущений жжения, боли, стягивания кожи, парестезий). Для уменьшения этих ощуще- ний используются увлажняющие кремы и антигистаминные препараты. Из- вестно, что кожа больных СС избыточно колонизирована S. aureus, поэтому антибиотикотерапия приводит не только к снижению зуда, но и к улучше- нию течения заболевания. При выраженном зуде рекомендовано назначе- ние габапентина — препарата, используемого для лечения нейропатических болей. Начинают с дозы 900 мг в сутки в 3 приема и постепенно увеличи- вают дозу до 3600 мг в сутки. Побочный эффект в виде седации позволяет пациентам нормализовать ночной сон. Для усиления снотворного эффекта в ночное время к терапии можно применять 7,5—15 мг миртазапина на ночь. |