Тема захворювання гіпоталамогіпофізарної системи, порушення росту. Ожиріння
 Скачать 0.85 Mb.
|
|
Гіпопітуітаризм з переважною соматотропною недостатністю (гіпофізарний нанізм). Класифікація. Етіологія і патогенез. Клініка. Діагностика і диференційна діагностика. Лікування. Нанізм (наносомія, мікросомія, карликовість, затримка росту) – нейроендокринне захворювання, обумовлене порушенням секреції СТГ або його дії на периферичні тканини, що характеризується затримкою росту і фізичного розвитку. Нанізм являється групою гетерогенних станів, що відрізняються один від одного по етіологічних чинниках, по патогенезу, по клінічних проявах і чутливості до терапії. Частота нанізму невелика – 1 на 10 000 населення, особи чоловічої статі хворіють в 2 рази частіше. Етіологія і патогенез Причини, що призводять до порушення секреції СТГ і затримки росту, різноманітні. У більшості хворих не вдається виявити безпосередню причину порушення секреції гормону росту. В окремих випадках етіологічними чинниками спорадичного або набутого нанізму являються органічні ураження гіпоталамо-гіпофізарної області (травми, крововиливи, менінгіти, гліоми, краніофарінгіоми, менінгіоми, ангіоми, судинні аневризми, туберкульоз, сифіліс та ін.). У розвитку недостатності СТГ нерідко вирішальну роль відіграють ті або інші травматичні чинники: родова або операційна травма голови (пологи тазовим передлежанням, невідповідність розмірів голівки плоду і родових шляхів, багатоплідна вагітність, крупний плід і т.д.). У значної частини пацієнтів захворювання є генетично обумовленим. Хворі з порушеннями росту, обумовленими недостатністю СТГ, можуть бути розділені на 3 великих групи: первинна недостатність гормону росту; дефектність рецепторів до СТГ; недостатність утворення або дії ІФР-1. Природжена (генетична) недостатність СТГ А. Недостатність секреції СТГ 1. Ідіопатична, або спорадична форма: 17 Ідіопатична, або спорадична форма недостатності СТГ – форма захворювання, що найбільш часто зустрічається в клініці (60-70% всіх випадків затримки росту). Вона може бути наслідком ізольованої недостатності секреції СТГ або поєднуватися з недостатністю інших гормонів передньої частки гіпофіза. 1.1. Гіпофізарна недостатність СТГ: а) ізольована недостатність СТГ; б) недостатність СТГ у поєднанні з недостатністю інших гормонів; в) синдром розриву ніжки гіпофіза; Впровадження в клінічну практику комп'ютерної томографії і ядерно-магнітного резонансу (ЯМР-томографія) дозволило виявити особливу форму ідіопатичної недостатності СТГ, спричинену розривом (переривом) ніжки гіпофіза і порушенням фізіологічного зв'язку передньої частки гіпофіза з гіпоталамусом, що виявляється порушенням функції аденогіпофіза. 1.2. Гіпоталамічна ізольована недостатність соматоліберина. Ізольована недостатність секреції соматоліберина внаслідок зменшення кількості пептидергічних клітин, що секретують соматоліберин або недостатності функції нейротрансміттерної системи, що здійснює регуляцію секреції і вивільнення СТГ в портальну систему гіпофіза. Дефіцит соматоліберина викликає недостатність секреції СТГ і недостатній синтез в печінці ІФР. 1.3. Психосоціальний нанізм (емоційний деприваційний синдром). Психосоціальний або деприваційний нанізм спричинений несприятливими емоціональними і соціальними умовами розвитку дитини, грубими відхиленнями від фізіологічних норм харчування (малобілкова дієта, полівітамінна недостатність). Несприятливі умови розвитку, недостатність харчування призводять до транзиторного або функціонального гіпопітуїтаризму із зниженням секреції СТГ. Психосоціальний нанізм характеризується вираженою затримкою росту і ознаками дефіциту білків і вітамінів - великий живіт, суха нееластична шкіра, затримка статевого розвитку, неадекватна харчова і соціальна поведінка. При нормалізації дієти і соціальних умов розвитку стан гіпоталамо-гіпофізарної системи поліпшується, секреція гормону росту швидко відновлюється до норми. Виділяють деприваційний синдром 1-го типа (у патогенезі більше значення має порушення харчування) і деприваційний синдром 2-го типа (у патогенезі домінує психосоціальний компонент). 2. Спадкова, або сімейна форма: 2.1. Ізольована недостатність СТГ 1А типу. Характерна повна пренатальна і постнатальна недостатність ендогенної секреції СТГ і при введенні екзогенного СТГ (спроба лікування) утворюються антитіла до гормону, які блокують його анаболічний і ростовий ефект. Форма успадкування - аутосомно-рецесивна, хворі з ізольованою недостатністю СТГ (тип 1А) являються в більшості своїй гомозиготами за даною ознакою. Генетичний дефект - делеція гена СТГ-1 (GH-1) або дефект гена GH-1 («рамкові» мутації). Даний варіант нанізму відрізняється низьким (не піддається визначенню) рівнем гормону росту в сироватці крові і високим вмістом антитіл до СТГ при лікуванні хворих гормоном росту. 2.2. Ізольована недостатність СТГ 1Б типу Вміст гормону росту в сироватці крові знижений, але не відсутній повністю, як при 1А типі, не спостерігається утворення антитіл до екзогенного СТГ – терапія гормоном росту дає хорошу клінічну відповідь. Тип успадкування – аутосомно-рецесивний, хворі є гомозиготами за даною ознакою. Генетичний дефект - сплайсингова мутація G із втратою амінокислотних залишків з 103 по 126. 2.3. Ізольована недостатність СТГ 2-го типа. 18 Тип успадкування - аутосомно-домінантний. Хворі є гетерозиготами за даною ознакою, мають одного з батьків, хворого на дане захворювання. Ступінь вираженості затримки росту у дітей і батьків різний. Генетичний дефект - сплайсингові мутації з втратою амінокислотних залишків з 32 до 71 в молекулі СТГ. Характерний низький вміст СТГ в сироватці крові, рівень гормону підвищується у відповідь на стимуляцію. Хворі добре відповідають на лікування гормоном росту, у них відсутнє утворення антитіл на екзогенний СТГ. 2.4. Ізольована недостатність СТГ 3-го типа Тип успадкування – частіше домінантний, або аутосомно-рецесивний, або зчеплений з Х-хромосомою. Генетичний дефект - множинні локули делеції на гені СТГ. Захворювання поєднується з гіпогамаглобулінемією (іноді з агамаглобулінемією). 2.5. Сімейна пангіпопітуїтарна форма недостатності СТГ. Пангіпопітуїтарна форма характеризується недостатністю і СТГ, і ТТГ, ФСГ, ЛГ і АКТГ. Характерним є поєднання низькорослості з різними по вираженості проявами гіпотирозу (аж до кретинізму), порушенням секреції пролактину у відповідь на стимуляцію тироліберином. Тип успадкування може бути як аутосомно-рецесивним, так і Х-зчепленим. Генетичний дефект – мутації і делеція гена Pit-1, який активує ген СТГ, ТТГ і пролактину. 3. Сімейний синдром високого вмісту СТГ-зв'язуючого білка в сироватці крові. Типовий дуже високий рівень СТГ-зв'язуючого білка в сироватці крові – СТГ- зв'язуюча активність сироватки в 30-110 разів більша, ніж у здорових осіб. СТГ- зв'язуючий білок сироватки крові знижує швидкість метаболічного кліренсу і деградації СТГ. Комплекс гормону росту із СТГ-зв'язуючим білком є біологічно неактивною формою депонування СТГ. Характерна часткова резистентність до гормону росту. 4. Дефект рецепторів до гормону росту – синдром Ларона Описаний З. Лароном в 1966 р. Тип успадкування - аутосомно-рецесивний. Причиною захворювання є недостатність (або відсутність) рецепторів до СТГ в печінці і інших периферичних тканинах при одночасному зниженні рівня (або повній відсутності) СТГ-зв'язуючого білка в сироватці крові. Високоаффінний СТГ-зв'язуючий білок сироватки крові ідентичний по амінокислотному складу позаклітинному домену мембранного рецептора до СТГ. Синтез СТГ-зв'язуючого білка і рецептора СТГ кодується одним геном. Захворювання характеризується низьким вмістом ІФР-1 і компенсаторно підвищеним рівнем імунореактивного СТГ в сироватці крові. Типова резистентність до екзогенного гормону росту, що вводиться з метою лікування. Рівень інсуліноподібних факторів росту в сироватці крові не збільшується у відповідь на введення екзогенного СТГ, лікування СТГ не ефективне. Проте позитивний клінічний ефект (збільшення швидкості росту) у цих хворих спостерігається при лікуванні їх ІФР-1. Терапія ІФР-1 разом з прискоренням росту призводить до зменшення рівня гормону росту в сироватці крові, що свідчить про наявність збереженого зворотного зв'язку в регуляції секреції СТГ. 5. Недостатність ІФР-1 5.1. Майже абсолютна відсутність ІФР-1 при нормальному рівні ІФР-2 У певній кількості випадків причиною низькорослості може бути недостатність утворення ІФР-1 при нормальному рівні ІФР-2, який має невисоку біологічну активність. 5.2. Карликовість африканських пігмеїв. Вміст СТГ в сироватці крові у пігмеїв у межах норми, але рівень ІФР-1 значно знижений. Особливо змінюється співвідношення СТГ/ІФР-1 в пубертатний період, коли у здорових людей спостерігається різке підвищення рівня ІФР-1 в сироватці крові, що і забезпечує фізіологічний «стрибок росту» пубертатного періоду. Генетичний дефект пов'язаний з порушенням гена, що відповідає за синтез ІФР-1. 5.3. Відсутність рецепторів до ІФР-1. 5.4. Пострецепторний дефект дії ІФР-1. 19 Причиною низькорослості може бути недостатність або відсутність рецепторів до ІФР-1 або дефект на пострецепторному рівні. Зниження або відсутність зв'язування ізотопних форм ІФР-1 в різних тканинах свідчить про патологію рецепторів. Про наявність пострецепторного дефекту у дії ІФР-1 свідчить нормальне зв'язування ІФР-1 фібробластами при зниженні або відсутності поглинання амінокислот цими тканинами. Б. Вроджені дефекти розвитку гіпофіза: аненцефалія, відсутність передньої частки гіпофіза, ектопія передньої частки гіпофіза, гіпоплазія зорових нервів, заяча губа або вовча паща. Набута недостатність СТГ 1. Пухлини: краніофарингіома, гермінома, гамартрома, гліома, саркома аденогіпофіза (фібросаркома, остеосаркома). 2. Травми: пологи в лицьовому або сідничному передлежанні, внутрішньочерепні крововиливи або тромбози, асфіксія, черепно-мозкові травми, стан після хірургічного втручання на гіпофізі або основі черепа. 3. Судинна патологія: аневризми внутрішньої сонної артерії і судин гіпофіза, ангіоми, інфаркт гіпофіза. 4. Інфільтративні захворювання: гістіоцитоз, туберкульоз, сифіліс, аутоімунний гіпофізит, саркоїдоз. 5. Радіо- або хіміотерапія з приводу лейкемії, ретинобластоми, інших пухлин голови та шиї. 6. Супраселлярні арахноїдальні кісти, синдром “порожнього” турецького сідла. Клінічна картина 1. Маніфестація нанізму При народженні вага і зріст хворих із недостатністю СТГ не відрізняються від здорових дітей. У анамнезі багатьох хворих мають місце відхилення в неонатальному періоді: триваліша жовтяниця новонароджених, гіпоглікемія. Перші ознаки захворювання з'являються у дітей у віці 2-3 років, коли вони починають відставати в рості від своїх однолітків. Швидкість росту у хворих із недостатністю СТГ також різко знижена і не перевищує 3-4 см в рік (у нормі 7-8 см в рік). 2. Затримка росту Карликовим вважається зріст у чоловіків нижче 130 см та у жінок менше 120 см. Критерієм нанізму є зменшення зросту дитини на 3 і більше стандартних відхилень від середнього зросту в популяції для даного хронологічного віку. 3. Затримка фізичного розвитку Характерна невідповідність між кістковим (рентгенологічним) і паспортним віком, затримка диференціювання і окостеніння скелета. Риси обличчя дрібні, ювенільні - випуклий лоб, “западаюче” перенісся. Кістки тонкі, їх кортикальний шар стоншений, нерідко спостерігаються структурна перебудова кісток, дегенеративні зміни хрящів, суглобів, субхондральних відділів епіфізів кісток. Порушується розвиток і зміна зубів – молочні зуби можуть зберігатися до 15-річного віку. Пропорції тіла хворого нормальні, але типові для дітей - ювенільні. Шкіра хворих ніжна, тонка, ювенільна. У нелікованих хворих рано з'являється старообразність і зморшкуватість шкіри (геродерма) внаслідок недостатньої анаболічної дії соматотропіна і повільної зміни клітинних генерацій. Іноді шкіра бліда, суха внаслідок відносного гіпотирозу, обумовленого порушенням конверсії в периферичних тканинах трийодтироніна з тироксина з утворенням неактивного реверсивного Т 3 Волосся тонке, вії довгі, ювенільні. Підшкірно-жировий шар розвинений недостатньо. Надлишок маси тіла більш характерний для синдрому Ларона. Розвиток м'язової системи слабкий, не відповідає паспортному віку. Гіпотрофія м'язів обумовлена дефіцитом природних анаболіків – СТГ, андрогенів. 20 Голос високий, дитячий – зберігається ювенільна структура голосових зв'язок. 4. Дисфункція внутрішніх органів Внутрішні органи малих розмірів (спланхномікрія), але пропорційні зросту хворих. Специфічних для нанізму функціональних змін внутрішніх органів не описано. Характерна схильність до артеріальної гіпотонії із зниженням як діастолічного, так і систолічного тиску. Особливо виражена гіпотонія при супутній недостатності наднирників. Тони серця приглушені, вислуховуються функціональні шуми у зв'язку з трофічними змінами міокарду і вегетативними порушеннями. На ЕКГ – низький вольтаж зубців, особливо за наявності гіпотироза, іноді зустрічається синусова брадикардія. Розумовий розвиток хворих із недостатністю секреції СТГ частіше нормальний, нерідко це люди з хорошою пам'яттю і розвиненим інтелектом. Можливі реактивні астенічні, неврастенічні реакції, психіка хворих дуже вразлива. При затримці статевого розвитку відзначається ювенільність психіки, емоційний інфантилізм. У хворих із задовільним статевим розвитком психоемоційний розвиток адекватний. За наявності супутнього гіпотирозу та у хворих із синдромом Ларона спостерігається і затримка розумового розвитку. Ознаки органічного ураження нервової системи (звуження полів зору, застійні явища на очному дні, симптоми внутрішньочерепної гіпертензії) виявляються за наявності пухлини або ураження гіпоталамо-гіпофізарної системи іншого ґенезу. 5. Інфантилізм У більшості хворих спостерігається затримка статевого розвитку – інфантилізм. Зовнішні і внутрішні статеві органи недорозвинені. Вторинні статеві ознаки розвинені недостатньо. У хлопчиків, як правило, мікропеніс, іноді виявляється крипторхізм. У хворих жіночої статі відсутні менструації, недостатньо розвинені придатки, матка, молочні залози. Хворі з дефіцитом секреції СТГ частіше безплідні. При достатньо високому індивідуальному рівні залишкової секреції СТГ з'являються деякі ознаки статевого дозрівання, при цьому спостерігаються і ознаки дозрівання кісткової тканини, характерні для пубертата (закриття зон епіфізарного росту). Діагностика Визначення базального (початкового) рівня СТГ в сироватці крові. У більшості хворих, що страждають на затримку росту, спричинену недостатністю секреції СТГ, спостерігається статистично достовірне зниження концентрації СТГ до 1,34±0,29 нг/мл при нормі 3,82±0,2 нг/мл. Проведення проб, спрямованих на стимуляцію секреції СТГ, суттєво підвищують достовірність діагнозу. Багато фізіологічних факторів (сон, фізичне навантаження, білкове харчування) і фармакологічних впливів (інсулін, клонідин, L-дофа та ін.) стимулюють вивільнення СТГ з гіпофіза. При проведенні проб із стимуляцією вміст СТГ оцінюється в крові, узятій безпосередньо перед введенням стимулятора і протягом 3 годин через кожні півгодини (0; 30; 60; 90; 120; 150 хвилин). Проба з інсуліном. Інсулін вводять внутрішньовенно з розрахунку 0,075-0,1 ОД на 1 кг маси тіла. При адекватній гіпоглікемії (нижче 2,2 ммоль/л), яка клінічно виявляється пітливістю, у здорових дітей спостерігається підвищення рівня СТГ вище 35-40 нг/мл. У хворих з недостатністю секреції гормону росту концентрація СТГ не підіймається вище 5 нг/мл. Пік викиду СТГ відбувається на 60-й хвилині проби. Проба небезпечна: багато хворих, що страждають на недостатність секреції СТГ, мають схильність до спонтанних гіпоглікемій і підвищену чутливість до інсуліну - у них при введенні вказаних доз інсуліну може розвиватися глибока гіпоглікемія. В цьому випадку необхідно вводити внутрішньовенно глюкозу і гідрокортизон до усунення гіпоглікемії. Проба з клонідином (клофеліном). Клонідин відноситься до а-адренергічних агоністів і є одним з найсильніших стимуляторів СТГ. При прийомі клонідина всередину 21 (0,15 мг/м 2 ) пік викиду СТГ спостерігається на 90-120-й хвилині дослідження. Клонідин можна вводити внутрішньовенно (0,2 мкг/кг), інфузія проводиться повільно протягом 10 хвилин. При цьому максимальне вивільнення СТГ спостерігається на 30-й хвилині. Побічні ефекти: сонливість і артеріальна гіпотензія. Проба з L-аргініном. L-аргінін – амінокислота з найбільш сильним стимулюючим впливом на секрецію гормону росту. 10% розчин L-аргініну монохлориду вводять внутрішньовенно у вигляді інфузії протягом 30 хвилин (для дорослого - 30 г сухого порошку, для дитини або хворого нанізмом – 0,5 г на 1 кг маси тіла). Пік секреції СТГ спостерігається на 60-й хвилині. Побічні явища: помірна гіпоглікемія і почервоніння обличчя. Проба з L-дофа. Дофамінергічний агоніст призначають всередину (10 мг/кг). Пік секреції СТГ спостерігається на 60-120-й хвилині. Побічні дії: нудота, блювота, головний біль. Підвищення відповіді СТГ на прийом L-дофа спостерігається при попередньому прийомі обзидана (індерала) з розрахунку 0,75 мг на 1 кг маси, але не більше 40 мг. Проба з глюкагоном. Глюкагон в дозі 100 мкг/м 2 (максимально для дітей 0,5 мг, для дорослих – 1 мг; для осіб з масою тіла понад 90 кг – 1,5 мг) вводиться підшкірно або внутрішньом'язовий. Пік секреції СТГ спостерігається на 120-180-й хвилині. Проба з соматоліберином. Соматоліберин в дозі 100 мкг (для дітей з розрахунку 1-1,5 мкг/кг маси) вводять внутрішньовенно. Пік підвищення СТГ спостерігається на 30- 60-й хвилині. |