мфтв васнецова. Учебник для медицинских и фармацевтических вузов и медицинских специалистов
 Скачать 4.23 Mb.
|
|
0)z+Oz, £Or2h+o2, xz и другие в большинстве случаев могут быть получены на основе известных справочных данных. Подбор стабилизаторов и условий стабилизации не всегда тривиален и при невыполнении критериев 1—3 может даже привести к обратному эффекту. Поэтому эмпирический поиск не всегда сопровождается успехом, что находит подтверждение в отрицательном опыте подбора стабилизаторов — акцепторов кислорода вплоть до 1980-х годов. Сложность подбора условий реализации механизма нецепного ингибирования и сравнительная непродолжительность жизни некоторых композиций при низких температурах (в сравнении с системами, когда используются антиоксиданты цепного типа InH) ограничивают пока применение соответствующих методов. Однако в ряде случаев эти методы надежны и могут иметь отдельные преимущества перед классическими способами стабилизации. Например, удаление кислорода из системы исключает образование примесных продуктов окисления, что Несомненно улучшает качество препаратов и материалов. Кроме того, приемы нецепного ингибирования можно использовать при стерилизации отдельных композиций при повышенных температурах, когда обычные антиоксиданты становятся малоэффективными. При высоких температурах акцептор Z будет защищать вещество R2H и сам антиоксидант InH, который затем будет эффективно ингибировать процесс при температурах хранения и применения. Здесь уместно отметить, что иногда говорят о кратковременной стабилизации в присутствии акцепторов кислорода, сравнивая эффекты, достигаемые при применении акцепторов и антиоксидан- тов типа InH. Такое утверждение может быть справедливо только применительно к сравнительно низким температурам, тогда как для повышенных температур переработки многих полимерных материалов медицинского назначения (когда классические антиоксиданты неэффективны) справедливо обратное утверждение. Весьма эффективным должно быть применение акцепторов кислорода для создания органических материалов при изготовлении капсул, когда вещество необходимо хранить без доступа кислорода. В этих случаях введение в пленки классических антиоксидантов InH в принципе не может решить проблему, поскольку не препятствует диффузии кислорода через пленку. 23.3.2. Стабилизация пленочных покрытий таблеток и упаковочных материалов для лекарственных препаратов Принцип нецепного ингибирования может быть применен для продления сроков хранения таблеток, защищаемых от неблагоприятных внешних воздействий пленочными покрытиями. Пленочные покрытия таблеток часто представляют собой материалы на основе эфиров целлюлозы: метил-, этил- и ацетилцеллю- лозы, оксиэтилцеллюлозы, оксипропилцеллюлозы, карбоксиметил- и натрий-карбоксиметилцеллюлозы. Рассмотрим для примера препарат «железо восстановленное» (Ferrum reductum). Этот препарат при длительном хранении может быть частично окислен кислородом воздуха, что снизит его эффективность. Поэтому «железо восстановленное» используется в виде таблеток, покрытых оболочкой, или в капсулах. Сделаем простую оценку времени задержки проникновения кислорода через покрытие таблеток «железа восстановленного» на основе производных целлюлозы. Известно, что коэффициент диффузии кислорода через пленки производных целлюлозы весьма мал и может иметь порядок меньший, чем Ю-10 см2/с (проницаемость сухого гидрата целлюлозы 0,0004-10"8 см3*см/[см2-с-атм]. Отсюда очевидно, что время задержки проникновения кислорода через целлюлозное покрытие, не содержащее акцептор, толщиной 100 мкм (на практике толщина покрытий часто составляет 30—100 мкм), равно 12 суткам: t « I2/О02 = (Ю2-10"4)2 см2/10"10 см2, с'1 = 12. При введении в покрытие акцептора кислорода (порядка процента) t увеличивается примерно в 100 раз. Отсюда время задержки для пленки с акцептором tz может составлять более трех лет. Заметим, что в качестве акцептора можно использовать само «железо восстановленное». Сделанные оценки подтверждаются лабораторными экспериментами по изучению проницаемости полимерных пленок-покрытий и испытаниями лекарственной формы при хранении в естественных условиях (табл. 23.2). Таблица 23.2. Хранение партии «железа восстановленного», полученного из оксалата железа
Приведенный пример показывает, что использовать акцепторную защиту лекарств целесообразно, как правило, в случае малопроницаемых пленочных покрытий. Предотвращение доступа кислорода к препаратам может быть достигнуто и при использовании упаковочного материала. Так, очень удобной и гигиеничной упаковкой для таблеток оказывается зап- рессовывание их между двумя листами целлофана. Целлофан представляет собой гидратцеллюлозную пленку, которая формируется из щелочных растворов вискозы (ксантогената целлюлозы). Подбирая малопроницаемые типы модифицированных целлофановых пленок при необходимости легко добиться практически полного отсутствия доступа кислорода к лекарственному препарату в течение всего его срока годности. В качестве примеров лекарств, требующих хранения в отсутствие кислорода, можно отметить уже упомянутое «железо восстановленное», препараты, содержащие витамины групп А и В, гормоны, простогландины и многие другие. Выбор упаковочного материала, соответствующего необходимым требованиям хранения, лекарственных форм легко сделать на основе предлагаемых нами методов оценок и других общеизвестных критериев. 23.3.3. Стабилизация полимерных клеев медицинского назначения Акцепторы кислорода можно применять не только для стабилизации полимеров и защиты некоторых лекарственных препаратов от окисления, но и при создании высокостабильных клеев медицинского назначения. При разработке клея «Сульфакрилат» в качестве основного компонента был выбран один из а-цианакрилатов, поскольку цианак- риловые клеи, хотя и имеют ряд существенных недостатков, хорошо зарекомендовали себя в медицинской практике и отдельных областях техники. Ряд преимуществ таких клеев связан с высокой реакционной способностью цианакрилатов, которые быстро отверждаются в обычных условиях под влиянием веществ основного характера или влаги. Для устранения недостатков известных цианакрилатных клеев (жесткость, наличие воспалительной реакции тканей) в композицию вводится пластификатор — бутилакрилат и противовоспалительные и противомикробные компоненты. Этил-а-цианакрилат (связующий компонент) CN О I II сн2= С — С —ОС2Н5 Бутилакрилат (пластификатор) О II СИ 2— сн—С — ОС4Нэ Было установлено, что дополнительная очистка бутилакрилата от примесей влаги и кислорода акцепторами кислорода заметно сказывается на стабильности исходного «Сульфакрилата». В табл. 23.3. приведены некоторые показатели клея, полученного с использованием очищенного по обычной методике технического бутилакрилата и мономера, подвергнутого дополнительной очистке с использованием в качестве акцептора порошка мелкодисперсного железа (Fe, FeO), полученного из оксалата железа. Си Аналогичные результаты были получены при очистке исходных мономеров с помощью редоксита на основе макропористого кати- онита КУ-23 /S03H Ка \ S03H Таблица 23.3. Свойства клея «Сульфакрилат», очищенного обычным способом и с использованием акцептора кислорода
При пропускании образцов мономеров через колонку с указанным катионитом удается связывать растворенный кислорода по реакции R • Си + 02 R • Си20 R • СиО Регенерация редоксита может быть осуществлена при его промывании щелочным раствором дитионата натрия Na2S204. Далее легко перевести ионообменник в кислую форму с помощью раствора серной кислоты и снова использовать для работы. Можно отметить, что динамика удаления кислорода из жидких реагентов с использованием редокситов описывается с помощью диффузионных соотношений аналогичных тем которые были впервые получены нами для стабилизации полимеров в присутствии акцепторов. Таким образом была разработана технология изготовления нового медицинского клея «Сульфакрилат», обеспечивающая при его изготовлении срок годности 1 год, что вдвое превышает сроки годности аналогичных а-цианакрилатных клеев МК-2, МК-6, МК-10 и др. Клей «Сульфакрилат», первоначально предназначавшийся для склеивания мягких тканей живого организма в сердечно-сосудистой и желудочно-кишечной хирургии, ран легких, печени, почек, селезенки, мочеточников, щитовидной железы, мышц, при пластических операциях и всесторонне исследованный при применении в указанных целях, был использован при разработке метода местной антибактериальной профилактики гнойно-воспалительных осложнений после гинекологических операций. Этот клей применялся в виде шовно-клеевого покрытия, в виде сочетания металлических скобок с клеевым покрытием и в случае, когда у больных с поперечным надлобковым разрезом кожи брюшная стенка ушивалась только до подкожной клетчатки, а края кожной раны соединялись клеевым покрытием. К сожалению, в перестроечное время выпуск этого клея был прекращен, хотя внедрение в 1987 году метода профилактики послеоперационных осложнений в отделении острых гинекологических заболеваний НИИСП им. Н.В. Склифосовского позволило снизить процент послеоперационных осложнений с 9 до 6% и уменьшить пребывание больных в стационаре в среднем на 2 суток. ГЛАВА 24. ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ, ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ КАК ТОВАРЫ Изучением лекарственных препаратов занимаются многие дисциплины, при этом в определения понятий лекарственное средство, лекарственная форма, лекарственный препарат вносятся различные уточнения, показывающие особенности тех точек зрения, с позиций которых преподают эти дисциплины. Ниже мы остановимся на тех определениях, которые необходимо знать для проведения товароведческих операций с лекарственными препаратами в аптечной сети и при приемке этих товаров по количеству и качеству в аптеках и ЛПУ. 24.1. Основные понятия и классификация В фармацевтическом товароведении принято четко различать такие понятия, как лекарственное сырье, лекарственное средство, лекарственное вещество, лекарственная форма, лекарственный препарат и др. Ниже приведены отличительные признаки этих товаров, предлагаемые нами на основании терминологии, принятой в ФЗ «О лекарственных средствах» от 22.06.1988г. и Энциклопедическом словаре медицинских терминов 1982 г. |