мфтв васнецова. Учебник для медицинских и фармацевтических вузов и медицинских специалистов
 Скачать 4.23 Mb.
|
|
Технологический процесс получения лекарственного средства и лекарственной формы во многом обусловливает качество препарата, в том числе и его терапевтическую эффективность. Например при изготовлении таблеток применяются различные технологические приемы, вспомогательные вещества и аппараты, которые могут вызывать изменения биологической активности препарата. Распространенной стадией технологического процесса является влажная грануляция с последующей сушкой, при которой наблюдаются изменения поверхностных и дезинтегрирующих свойств таблеток: дисперсности, прочности, растворения. При влажной грануляции часто имеют место деструктивные процессы типа гидролиза, окисления, изомеризации. Так, при таблетировании кислоты ацетилсалициловой при использовании влажной грануляции происходит ее разложение с выделением кислоты салициловой. Влажная грануляция приводит к деструкции алкалоидов рауволь- фии, многих антибиотиков, часто имеет место «цементация» таблеток (анальгин, амидопирин). Величина давления, создаваемого при изготовлении таблеток, определяет не только физико-химические свойства последних, например прочность, но и способность их распадаться и высвобождать лекарственные вещества. Таким образом, в каждом случае изготовления препарата должны быть подобраны фармацевтические факторы с учетом их всестороннего влияния на активность и побочные реакции лекарственного средства. Следует применять только те вещества, те технологические процессы, создавать те лекарственные формы, которые будут обеспечивать получение терапевтически адекватных препаратов с требуемой активностью. Таким образом, способность лекарственного вещества оказывать лечебное воздействие является лишь его потенциальным свойством, которое может значительно изменяться в зависимости от применения его в виде той или иной лекарственной формы. При использовании различного исходного сырья, вспомогательных веществ, технологических операций, оборудования могут быть получены препараты, отвечающие требованиям фармакопеи или нормативно-технической документации, содержащие одинаковое количество действующего вещества, но при этом имеющие разную скорость высвобождения лекарственного вещества из лекарственной формы и полноту всасывания. Если не учитывать перечисленных факго- ров, то это может привести к тому, что на различных заводах и производственных сериях будут получены неэквивалентные препараты. 24.3. Влияние действующего вещества на потребительные свойства лекарственных препаратов В соответствии с ФЗ «О лекарственных средствах» к лекарственным средствам относятся вещества растительного, животного или синтетического происхождения, обладающие фармакологической активностью, а также полученные из крови, плазмы крови, органов, тканей человека или животного, растений, минералов, методами синтеза или с применением биотехнологий. Таким образом, чаще всего действующим веществом для получения лекарственных препаратов являются:
С точки зрения потребительных свойств лекарственных препаратов представляет интерес влияние факторов внешней среды, воздействующих на них в процессе производства, транспортирования и хранения. Существуют основные три группы факторов внешней среды, которые влияют на свойства лекарственных средств. Это: а) физико-химические — влага воздуха, газы (02, N2, С02), температура, свет, агрессивные среды (окислители, кислоты, щелочи); б) механические — сжатие, растяжение, удар, вибрация; в) биологические — микроорганизмы, насекомые, животные. Все лекарственные вещества, являющиеся химическими соединениями, условно можно разделить на несколько больших групп в зависимости от химического строения и влияния на них факторов внешней среды. Первая группа — вещества, легко подвергающиеся гидролизу. К ним относятся, например, сложные эфиры (ацетилсалициловая кислота, атропина сульфат и др.); вещества, являющиеся солями сильной кислоты и слабого основания (новокаина гидрохлорид, папаверина щдрохлорид, атропина сульфат и др.) и наоборот (гек- сенал). Данную группу веществ необходимо беречь от влаги, углекислого газа, влияния кислот, щелочей, в том числе от щелочности стекла. При приемке растворов лекарственных препаратов на основе таких лекарственных средств следует обращать внимание на их прозрачность, так как в результате гидролиза часто образуются нерастворимые соединения. Вторая группа — легко окисляющиеся вещества. Эта группа очень разнообразна и обширна. Это и спирты, и альдегиды, и фенолы, и первичные амины, и производные пиразола, пиридина, вещества с частично гидрированной структурой. Данную группу веществ необходимо предохранять от действия света, кислорода, катализаторов. При товароведческом анализе легкоокисляющихся веществ необходимо обращать внимание на цветность — так как в результате окислительно-восстановительных процессов очень часто образуются окрашенные продукты. Кроме этих двух больших групп можно выделить вещества, которые являются кристаллогидратами (Na2HAS04 • 7Н20, Na2S203 • 5Н20, Na2B407 • ЮН20). Их необходимо беречь как от увлажнения, так и от выветривания кристаллизационной воды. Это имеет большое значение, так как дозировка препарата делается с учетом количества молекул воды и при вышеперечисленных процессах возможно изменение дозы в сторону уменьшение или увеличения, возможна передозировка, что опасно для ядовитых и сильнодействующих веществ. Большинство лекарств подвержено химическому разложению. Одно из последствий разложения состоит в том, что с течением времени фармакологическая активность лекарственного препарата уменьшается. При разложении могут изменяться физические свойства лекарственного препарата, например окраска; могут также появляться вредные для организма человека продукты разложения, что представляет серьезную опасность. Изучение химического разложения лекарственных препаратов и прогнозирование срока годности имеют первостепенное значение. В настоящее время изучены некоторые причины химического разложения и предложены методы его предупреждения или уменьшения. Также изучена кинетика разложения лекарственных препаратов (как жидких, так и твердых) и методы прогнозирования устойчивости лекарственных средств. 410 -О- Раздел П. Факторы, формирующие и сохраняющие... 24.3.1. Лекарственные вещества, подвергающиеся гидролизу Из неорганических соединений гидролизу подвергаются такие соединения, как тиосульфат натрия, висмута нитрат основной, калия ацетат и др. Натрия тиосульфат, как и сама тиосерная кислота, из которой его получают, является непрочным соединением, которое в при^ сутствии воды и С02 претерпевает следующие превращения: Na2S203 + Н20 Na2C03 + H2S203 H2S203-^ Si + S02t + H20. Кроме того, натрия тиосульфат содержит кристаллизационную воду, которая легко выветривается. Поэтому в процессе хранения препарат необходимо беречь от воздействия воздуха, содержащего в том числе и С02. Для этого склянки или бутылки с растворами натрия тиосульфата снабжаются хлор кальциевой трубкой, наполненной натронной известью, которая поглощает С02 воздуха. Висмута нитрат основной О < NO3 В процессе получения данного препарата образуется смесь основных солей разной степени гидролиза средней висмутовой соли: О О О N03 В|'\ -НО + Bit + < + Bi-0H N03Н2° 4 NO3 ОН 4 он Состав этой соли может меняться в зависимости от количества и температуры добавленной воды, продолжительности соприкосновения осадка с маточным раствором. Исходя из всего вышеуказанного препарат необходимо беречь от влаги, так как оставшаяся в препарате средняя соль подвергается гидролизу с выделением оксидов азота, ощутимых по запаху: Bi(N03)3 + Н20 Bi(0H)2N02 + N0(N02)T. Такой препарат для медицинских целей не пригоден. Калия ацетат СН3СООК Препарат является солью, образованной слабой органической кислотой (уксусной) и сильным основанием (КОН), поэтому подвергается гидролизу. Препарат очень гигроскопичен и нестоек. В присутствии С02 и влаги воздуха распадается с выделением уксусной кислоты: СН3СООК + С02 + Н20 СН3СООН + КНС03. Поэтому кристаллы калия ацетата хранят в хорошо закупоренных банках, залитых парафином в сухом месте. Из органических соединений подвергаются гидролизу как в кислой, так и в щелочной среде лекарственные средства, содержащие сложноэфирные связи, а также амиды и лакгамы. Соединения, содержащие сложноэфирные связи очень чувствительны к действию влаги воздуха. Например, гидролиз новокаина, содержащего сложноэфирные связи, происходит следующим образом: NH2-C6H4-C(0)-0-(CH2)2-N(C2H5)2 " он- NH2-C6H4-COOH + HO-(CH2)2-N(C2H5)2 Аналогичным образом протекает гидролиз кокаина, физостиг- мина, тетракаина, метилдопы. Гидролиз ацетилсалициловой кислоты, входящей в состав многих лекарственных препаратов, протекает следующим образом:  В связи с этим ацетилсалициловая кислота при неправильном хранении (под влиянием влаги воздуха) может гидролизоваться с выделением уксусной и салициловой кислот. Данный процесс нежелателен, т.к. салициловая кислота обладает канцерогенным действием, является примесью, которая строго нормируется фармакопеей. Соединения, содержащие аминогруппы также очень чувствительны к действию влаги. При этом происходит разрыв амидной связи. Например, гидролиз местного анестетика дибукаина проходит следующим образом: + H2N(CH2)2-N(C2H5)2 COOT СО- NH— (СН2)2- N(C2H5)2   "ОН 0-(СН2)з-СНз 0(СН2)з-СНз Аналогичным образом протекает гидролиз эргометрина, натриевой соли бензилпенициллина, хлорамфеникола. Примером гидролиза лактамного кольца может служить гидролиз нитразепама и хлордиазепоксида. Этой форме гидролиза подвержены также пенициллины и цефалоспорины. Повысить потребительные свойства растворов лекарственных препаратов, подверженных кислотно-основному катализу можно путем получения лекарственного средства при строго определенной величине рН. Кроме того, возможно изменение диэлектрической постоянной путем добавления неводных растворителей, таких как спирт, глицерин или пропиленгликоль. Разложение можно приостановить, сделав лекарство менее растворимым. Например, применение новокаина для растворения пенициллина в суспензиях с целью удлинения срока его действия. Добавление цитратов, глюкозы и глюконатов также значительно повышает устойчивость пени- циллинов. Можно добавлять к лекарственным веществам соединение, которое образует с ними комплекс и повышает их устойчивость. К водным растворам бензокаина, новокаина и аметокаина добавляют кофеин, уменьшая, таким образом, основный гидролиз этих местных анестетиков. В большинстве случаев препятствует гидролизу и наличие повехностно-активных веществ. Кроме того, для достижения стабильности можно изменить химическую структуру лекарственного вещества, используя соответствующие заместители. Этот метод был предложен для лекарств, у которых такая модификация не уменьшает терапевтическую эффективность. Ниже представлено уравнение, которое отражает влияние заместителей, находящихся в боковой цепи, на скорость таких реакций, как гидролиз ароматических соединений (например, сложных эфиров): log К = log К0 + ор где К и К0 — константы скорости для реакций замещенных и незамещенных соединений соответственно, о — константа Гаммета, которая определяется природой заместителей и не зависит от реакции, р — константа, которая зависит от реакции, условий реакции и природы веществ, подвергающихся реакциям замещения (которые проходят в боковой цепи). (24.1) Таким образом, зависимость logK от константы Гаммета линейна. Эта теория использовалась для получения наилучших заменителей аллилбарбитуровых кислот, с целью достижения их оптимальной устойчивости. Соли слабых органических кислот и сильных оснований также подвергаются гидролизу. К таким лекарственным веществам относятся производные барбитуровой кислоты:  Сама барбитуровая кислота является более сильной, чем угольная и уксусная, но ее соли слабее этих же кислот, поэтому довольно легко вытесняется из своих солей. В качестве примера рассмотрим гексенал: ONa  1,5-диметил-5-циклогексен-1-ил-барбитурат натрия Препарат очень нестоек в присутствии влаги и С02 воздуха  Кислотная форма препарата нерастворима в воде и выпадает в осадок. Поэтому его растворы готовят непосредственно перед расфасовкой и помещают в асептических условиях в запаянные ампулы. Причем растворы гексенала необходимо хранить при комнатной температуре и нельзя стерилизовать. Таким же свойством обладает и барбамил. Его гигроскопичность приводит к тому, что водные растворы нестойки, быстро разлагаются, особенно при нагревании. Соли органических оснований (алкалоидов) и неорганических кислот (хлороводородной, серной), а также некоторых органических кислот (виннокаменная) |