биофапмация. БИОФАРМАЦИЯ УЧЕБНИК (1). Учебник для студентов фармацевтических вузов и факультетов Под редакцией академика
 Скачать 0.71 Mb.
|
Помимо растворимости веществ, в растворах на абсорбцию влияют также состав растворителя, его рН, вязкость, поверхностное натяжение. Известно, что вода очищенная и другие растворители обладают ограниченной растворяющей способностью. Чаще всего в растворах в качестве растворителя используют воду или воду с добавлением спипта этилового, пропиленгликоля, глицерина и т. п., которые улучшают растворимость многих лекарственных веществ. Для повышения растворимости используют комплексообразова-тели, солюбилизаторы, сорастворители (мочевину, поливинил-пирролидон, полиэтиленгликоль, многоосновные оксикисло-ты, диметилсульфоксид и др.). Все эти вещества оказывают непосредственное влияние на БД лекарственных веществ. Улучшая растворимость, а тем самым и абсорбцию, они улучшают БД, но могут ее и ухудшить, образуя комплексы с лекарственными веществами. Растворимость и абсорбция зависят также от рН проводника, который часто в лекарственных формах регулируется с точки зрения стабильности препарата (например, к^слвш с рН для солей алкалоидов). Вещества, повышающие вязкость, снижают абсорбцию, поскольку транспортировка растворов с большой вязкостью в ЖКТ происходит медленнее. Свойства некоторых растворителей и вспомогательных веществ представлены в табл. 5.1. Для создания жидкой лекарственной формы с оптимальными свойствами необходима достаточная изученность физико-химических свойств лекарственных веществ: плотности, растворимости, смачиваемости, объемных параметров, а также их органической связи с технологическими процессами в растворах. Наиболее важными характеристиками лекарственных веществ, используемых в растворах, являются коэффициент увеличения объема (КУО) и кажущиеся мольные объемы. Как аналитическую величину КУО можно определить разными методами, предложенными М. Б. Ревзиным, Р. И. Ала-шеевой и Н. А. Кулаковой, А. И. Бондаренко и др. В настоящее время экспериментально установлены и опубликованы в учебной и научной литературе КУО различных лекарственных веществ в водных, спиртовых и масляных растворах. » ч 5.1. Пероральныелекарственныеформы 141 Таблица 5.1 Вспомогательные вещества в растворах и их влияние на биологическую доступность |
| Вспомогательное вещество | Механизм действия | Влияние на БД |
| Растворители Спирт этиловый Пропиленгликоль Глицерин Макрогель | Повышение растворимости | Улучшение абсорбции повышением растворимости |
| Солюбилизаторы и комплексообразо-ватели Твины Мочевина Бензилбензоат Спирт бензиловый Диметилсульфоксид Протеины Циклодекстрины | Повышение растворимости гидрофобных веществ в воде; повышение дисперсности Образование комплексов Высокая степень растворения; способность образовывать соединения включений | Высокая дисперсность» приводит к быстрому и полному всасыванию лекарственных средств и усилению их фармакологического действия При образовании комплексов и соединений абсорбция ускоряется или замедляется Повышают биодоступность и стабильность труднорастворимых препаратов с малыми дозировками ч, |
| Буферные комплексы Фосфаты Цитраты Ацетаты | Регулирование рН | Растворимость диссоциирующих веществ зависит от рН |
| Корригенты вкуса и запаха Сахароза Сорбит Глюкоза Ментол. Эфирные масла и др. | Улучшение вкуса и запаха лекарственного препарата | Снижают абсорбцию антибиотиков и сульфаниламидных веществ |
| Антиоксиданты и консерванты Натрия сульфит Бутилокситолуол Этилгаллат Бензалкония хлорид Калия сорбат Тимол и др. | Предотвращение контаминации и размножения микроорганизмов в лекарствах. Повышение стабильности | При образовании комплексов снижается* абсорбция |
142 Глава 5. Биофармация — теоретическая основа технологии лекарств-
Окончание табл. 5.1
| Вспомогательное вещество | Механизм действия | Влияние на БД » |
| Стабилизаторы Альгинаты Бентониты Поливиниловый спирт (ПВС) Поливинилпирроли- дон (ПВП) и др. | Повышение стабильности | При образовании комплексов снижается абсорбция |
| Красящие вещества Арамант Тропеолин 00 Индигокармин Кислотный красный Руберозум и др. | Улучшение внешнего вида лекарственного препарата | При образовании комплексов снижается абсорбция 9 |
| Пролонгаторы Метилцеллюлоза (МЦ) NaKMIJ Аубазидан и др. | Повышение вязкости, пролонгирование действия лекарственного препарата | Повышенная вязкость влечет за собой снижение абсорбции |
Необходимо учитывать, что химическая структура лекарственных веществ определяет различное взаимодействие их с дисперсионной средой и оказывает влияние на величину КУО. Так, у лекарственных веществ неорганической приро-, ды КУО в водных растворах значительно меньше, чем у органических. Неорганические молекулы компактны и лучше приспосабливаются к структуре растворителя. Из с солей однозарядных катионов только аммония хлорид можно приравнять по величине КУО к органическим веществам, что обусловлено объемом его молекулы.
Немало неорганических лекарственных веществ содержат кристаллизационную воду. У кристаллогидратов по сравнению с обезвоженными препаратами значения КУО выше на величину, приближающуюся к массе воды.
Весьма интересно влияние функциональных химических групп на КУО. Так, замещение водорода аминогруппы на метильные группы приводит к существенному увеличению гидрофобности лекарственного препарата и соответственно к увеличению КУО. Например, за счет аминогруппы, расположенной в лара-положении КУО натрия салицилата отЛи- с
5.1. Пероральные лекарственные формы
143
чается от КУО натрия тг-аминосалицилата на 9,2 %. Увеличение числа гидроксильных групп в бензольном щкльДе с| приводит к повышению гидрофильности, уменьшению КУО. Так, у резорцина он на 11,9, у гидрохинона — на 15,9, у танина — на 20,7 % ниже, чем у фенола.
Уменьшение полярности приводит к увеличению КУО (кислота аминокапроновая по сравнению с органическими кислотами).
В группе растворимых сульфаниламидов отчетливое влияние на величину КУО наблюдается только у тиодиазоль-ной группы (этазол-натрий) по сравнению с тиазоловой.
Если лекарственный препарат является комплексным, то ,
величина КУО зависит преимущественно от того компонен
та, который находится в препарате в превалирующем (пр£- с
обладающем) количестве. Так, в сухих экстрактах вчкаче- I
стве разбавителей содержится сахар молочный. Именно этим
обстоятельством можно объяснить близость значений КУО j
с сахарами, несколько сниженных за счет экстрактивных веществ.
Определенная зависимость значений КУО и структуры лекарственных веществ наблюдается и в других растворителях (спиртовых, масляных).
Таким образом, различные лекарственные вещества име
ют различные КУО, которые должны учитываться при приго
товлении жидких лекарственных форм. По параметру КУО
можно рассчитывать инкременты функциональных групп,
плотность растворов порошкообразных лекарственных веществ. сj
Наиболее широко КУО используются в аптечной прак
тике для расчета количества растворителя при массообъем- »
ном приготовлении сложных жидких лекарственных форм. |
Главными объемными характеристиками* растворов являются:
кажущиеся мольные объемы растворенного вещества;
парциальные избыточные объемы;
парциальные предельные мольные объемы.
Величины кажущихся мольных объемов находятся в зависимости от химической структуры лекарственных веществ и тесно связаны с плотностью растворов и величинами КУО.
* Определения указанных характеристик приведены в курсе фиэи- сi
ческой и коллоидной химии. 1
144 Глава 5. Биофармация—теоретическаяосноватехнологиилекарств
ч.
Кажущиеся мольные объемы, получаемые с различными растворителями, могут свидетельствовать о механизме растворения изучаемых лекарственных веществ, что является важным процессом при разработке рациональной технологии растворов. Этапы разработки оптимального состава и технологии растворов представлены на рис. 5.3.
Разработка оптимального состава и технологии растворов
1. Изучить физико-химические,объемные и технологические свойства лекарственного вещества (плотность, растворимость, КУО, кажущийся мольный объем, критическую концентрацию осаждения и др.)
— ,_
2. Изучить зависимость химической структуры лекарственных веществ и их объемных свойств
с
3. Произвести расчет объема лекарственной формы
4. Произвести расчет количества лекарственного вещества (или суммы веществ), подлежащего растворению на основе установленной дозы
5. Произвести расчет объема растворителя
6. Обосновать способ введения лекарственного вещества и рацио
нальную технологию лекарственной формы (измельчение, порядок
растворения сухих веществ, порядок смешивания жидких веществ,
температуру растворения, время, скорость перемешивания, проце
живание, фильтрование) ч.
7. Изучить совместимость и стабильность компонентов в растворе
8. Дальнейшие исследования вести в соответствии со схемой, приведенной на рис. 5.1
Рис. 5.3. Структура исследований по разработке оптимального состава и технологии растворов
Таким образом, при разработке оптимального состава и технологии растворов для ускорения процесса растворения лекарственных веществ применяют либо простые технологические операции (нагревание, предварительное измельчение, перемешивание), либо более сложные приемы (использование сорастворителей, комплексообразователей, солюбйлиза-торов и др.), что в конечном итоге способствует улучшению БД растворов — как лекарственной формы.
[ возбуждает перистальти: а в кишечник препятсть ! в эмульсиях и повышен «же суспензионных систе держащиеся в этих лекаре имодействие с кишечной нот ее проницаемость, сие свойства, важные для нки лекарственного вещее эажаются следующими у{ зтворимого лекарственног
1
46 Глава 5. Биофармация —теоретическая основа технологии лекарств е_ _ - in in i
Г| — вязкость;
г — радиус молекулы;
С0 — начальная концентрация;
t— время;
R— газовая постоянная;
^1> ^2 — фазовый объем 1,2;
Т — абсолютная температура;
f
De— эффективный коэффициент диффузии. Из приведенных уравнений видно, что на абсорбцию лекарственных веществ из пероральных эмульсий и суспензий оказывают влияние величина поверхности, вязкость, поверхностное натяжение, поверхностно-актйв- с ные вещества, растворяющая способность компонентов дисперсионной среды и образование комплексов.
Вязкость. В эмульсиях вязкость масляной среды повышается:
при использовании более вязкого масла;
при растворении в ней высших жирных спиртов и кислот, эмульгатора Т-2, моноглицеридов;
— при увеличении молекулярной массы масляной среды.
Вязкость водной среды повышается при включении .
в состав эмульсий масло/вода (м/в) гелеобразующих вспо
могательных веществ: производных целлюлозы и альгино-
вой кислоты, различных полисахаридов. 9с
Высокая вязкость дисперсионной среды считается" фактором, который замедляет диффузию лекарственного вещества в мембране, что проявляется в замедлении абсорбции. Максимальная концентрация лекарственного вещества в крови в этом случае достигает первоначальной величины сравнительно позже, причем может наступить и неполная абсорбция. Явное снижение БД с ростом вязкости было доказано на примере натрия салицилата, нитрофурантоина, кислоты салициловой и др. В противоположность этим препаратам тиамин и рибофлавин из системы с большей вязкостью абсорбируются так же хорошо, как и из невязких растворов, очевидно, потому, что в механизме их абсорбции активный элемент преобладает над диффузионным. ч 9с
Специфицировать же влияние вязкости на БД нелегко, поскольку вязкость влияет и на перистальтику ЖКТ, и, кроме того, вещества, с помощью которых достигается большая
5.1. Пероральныелекарственныеформы 147
вязкость, часто изменяют рН, диэлектрические характеристики и осмотическое давление жидкой среды, образуя со многими веществами (особенно полисахаридами) комплексы и осадки.
Поверхностно-активные вещества. Воздействие поверхностно-активных веществ (ПАВ) на абсорбцию проявляется в том, что они изменяют проницаемость мембраны, улучшают смачивание поверхности, вследствие чего влияют на растворимость, а также скорость растворения.
Лучшее смачивание достигается небольшим количеством ПАВ, которого достаточно для ускорения растворения многих гидрофобных веществ. При ассоциации с поверхностно-активной молекулой эффективное вещество приближается к меЪту с абсорбции, в результате чего этот фактор возрастает. Данный механизм подтверждается добавлением сорбимакрогеля оле-ата к холестеролу, фенацетину, спиронолактону и др.
ПАВ воздействуют на мембрану растворением и выделением фосфолипидов (лизолецитин), что изменяет структуру мембраны, которая становится в высшей степени проницаемой.
Влияние ПАВ на абсорбцию проявляется не только в повышении смачиваемости поверхности и изменении свойств абсорбционных мембран, но и в способности солю-билизировать гидрофобные вещества. В результате перехода менее растворимого вещества в раствор повышается, с с одной стороны, его БД, а с другой — вещество фиксируется в мицеллах, что затрудняет его диффузию к месту абсорбции. Это явление возникает тогда, когда концентрация ПАВ превышает критическую концентрацию мицеллообразова-ния (ККМ). При этом мицеллы образуют вторую, скапливающуюся на солюбилизированном веществе коллоидную фазу. Абсорбция замедляется, поскольку мицеллы образуют какой-то вид скопления эффективного вещества, из которого при стационарных условиях оно высвобождается кинетикой псевдонулевого порядка. Это действительно, например, для кислоты салициловой, но не для этанола, который в мицеллах не задерживается.
Растворяющая способность компонентов duenejfcu- cонной среды. Для улучшения степени дисперсности в жидкие гетерогенные системы в большинстве случаев из техно-
148 Глава 5. Биофармация—теоретическаяосноватехнологиилекарств
» логических соображений добавляют этанол, сорбитол,4глицерин, пропиленгликоль, димексид и т. п. Эти вещества ускоряют и увеличивают абсорбцию, во-первых, за счет растворения части суспендированного вещества, а во-вторых, благодаря своей большой липофильности облегчают переход лекарственных веществ через мембрану.
Величина поверхности. В суспензиях величина поверх
ности зависит от величины диспергированных частиц. Пра
вильно составленная, с точки зрения скорости абсорбции
лекарственных веществ, суспензия находится между раство
ром и таблеткой, поскольку вещество в ней еще не раство
рено, но фаза высвобождения (распадаемости) и смачива
ния отсутствует. v *
Величина поверхности частиц суспендированного лекарственного вещества часто является решающим фактором для растворения и абсорбции. Путем измельчения частиц растворимость лекарственного вещества увеличивается незначительно, а скорость растворения возрастает существенно. Ускорение растворения способствует более быстрой абсорбции, хотя она протекает по законам диффузии.
Уменьшение величины частиц имеет свои границы не только с точки зрения технологической, но и с точки зрения БД. Так, например, при приеме триметопримсульфаметок-сазола с величиной частиц 12 и б нм еще определялась разница, в то время как при величине 5 и 3 нм она отсутствовала. Причиной этого была слабая смачиваемость дчень маленьких частиц лекарственного вещества.
Для обеспечения высокой БД не величина частиц является решающей, а их эффективная поверхность, которая зависит от взаимодействия между размером частиц и поверхностным натяжением дисперсионной среды. Данное явление также объясняет, почему абсорбция из лекарства, содержащего большее количество слизистых веществ, протекает медленнее, чем из таблетки.
Эмульсии характеризуются большой поверхностью диспергированной фазы. Однако это преимущество в значительной степени парализуется очень медленной транспортировкой лекарственного вещества (диффузия) к мембране. ч »
Преимущество эмульсий заключается в том, что лекарственное вещество во внутренней фазе не подвержено влия-
5. /. Пероральныелекарственныеформы 149
нию желудочного сока. Помимо этого, маслянистое лекар.-ственное вещество, ассоциированное с молекулами жира из пищи, может попасть через лимфу в системную циркуляцию. Так, например, объясняется абсорбция витамина А из с жировых систем. Из систем вода/масло (в/м) была достигнута абсолютная абсорбция инсулина и высокомолекулярных соединений (ВМС).
Абсорбция, протекающая исключительно лимфатическими путями, проявляется в явно смещенной кривой плазматической концентрации и возможна только в тех эмульсиях, в которых масляная фаза состоит из легко перевариваемых жиров.
Лекарственное вещество высвобождается из системы м/в в процессе диффузии, на скорость которой максимально можно повлиять лишь изменением диффузионной поверхности (величина капель), поскольку величина молекулы лекарственного вещества и вязкость внутренней фазы могут модифицироваться только минимально. Коэффициент распределения лекарственного вещества в водной и масляной фазе является также ориентиром при суждении о вероятной скорости диффузии.
Абсорбционные исследования сульфадиазина, индоксола
или гризеофульвина доказали, что БД эмульсионных сис
тем лучше БД остальных оральных лекарственных форм.
Для абсорбции лекарственных веществ из эмульсий реша
ющим фактором выступает концентрация лекарственного
вещества в водной фазе. При ограниченной растворимости
в водной фазе важно взаимное соотношение объемов обеих
фаз. 9 с
Образование комплексов. Как и в остальных лекарственных формах, в суспензиях и эмульсиях возможно образование комплексов, которые ухудшают БД. Взаимодействия возникают с консервантами, корригентами, красителями, а также с компонентами пищи, равно как и с другими, одновременно принятыми лекарственными веществами (например, с орально несистемно действующими веществами, какими являются антациды).
Суспензии. Если в технологии растворов главный вопрос — это растворимость лекарственного вещества, то в технологии суспензий — термодинамическая устойчивость.
150 Глава 5. Биофармация—теоретическаяосноватехнологиилекарств
Разработка теоретических и практических вопросов стабилизации фармацевтических суспензий связана прежде всего с изучением адсорбционных процессов различными методами, которые позволяют получить целый ряд параметров, характеризующих не только величину поверхности ле^ карственного вещества, но и степень его фильности, удельную поверхность, наличие и величину пор и др.
Особую важность эти вопросы приобретают при приготовлении суспензий с гидрофобными лекарственными веществами, для которых целесообразна возможно большая гидрофилизация поверхности. Она осуществляется с помощью ПАВ, резко понижающих абсолютную величину смачивания.
Подбор вспомогательных веществ — ВМС и ПАВ — считается первым этапом в стабилизации суспензий. Вторым этапом является скрининг ресуспендируемости и устойчивости при использовании и хранении.
Количество ПАВ устанавливается специальными мето-** дами (см.: Тихонов А. И.у Ярных Т. Г. Технология лекарств: Учеб. для фармац. вузов и фак.: Пер. с укр. / Под ред. А. И. Тихонова.— X.: Изд-во НФАУ; Золотые страницы, 2002.— 704 с). Часть из них требует многочисленных предварительных экспериментов, порою в нескольких десятках лекарственных форм, содержащих различные стабилизаторы и их комбинации (метод постадийного отбора — скрининга). При этом стабилизирующее действие добавок оценивается по конечному результату: терапевтической эффективности получаемого препарата, высвобождению лекарственного вещества, времени ресуспендирования, времени жизни системы как фактора стабилизирующего действия и времени существования ее единичного объема как критерия устойчивости.
Все эти методы косвенно характеризуют стабилизирующее действие вспомогательных веществ в суспензиях, но теоретически не обосновывают технологию подбора стабилизатора в них.
Между тем высвобождение и резорбция лекарственных веществ из суспензий определяется в значительной степени концентрацией ПАВ. Причем принцип: чем больше, тем лучше — далеко не всегда себя оправдывает. Например, до-
»
ч
5.7. Пероральныелекарственныеформы 151
казано, что лучшее высвобождение и резорбция норсульфазола наблюдаются из суспензии с 0,001 % сахарозы моно-лаурата, чем из суспензии с более высокой концентрацией этого ПАВ. Поэтому представляют интерес исследования по созданию методик подбора количества ПАВ, в частности, с использованием показателя величины поверхностного натяжения, измерения коэффициента поглощения ультразвука и др.
Сочетание нескольких вспомогательных веществ для стабилизации суспензий предполагает решение двух задач: во- с первых — повышение устойчивости суспензий, а во-вторых — увеличение или хотя бы сохранение биологической активности лекарственного вещества при оптимуме устойчивости самой лекарственной формы.
Так, используя комплекс ПВС (поливинилового спирта) или ПВП (поливинилпирролидона) с твином-80, можно получить суспензию сульфадиметоксина, которая создает более высокий уровень препарата в крови, чем суспензия, приготовленная без ВМС.
Вязкость суспензий как один из факторов их устойчивости обеспечивается различными веществами: ВМС, ПАВ, аэросилом, бентонитом и многими другими. Механизм сва- с билизирующего действия у них различный. И поэтому обязательным элементом при разработке вопросов устойчивости суспензий являются сопоставление свойств всех компонентов системы и корректировка состава стабилизирующих добавок в зависимости от свойств вспомогательных и лекарственных веществ, регулирующих одновременно эффективное высвобождение и действие входящих в них нерастворимых лекарственных компонентов.
При применении комплексных стабилизаторов поверхностное натяжение может служить показателем структурных изменений в дисперсных системах.
Из множества возможных для стабилизации ПАВ, конкретного вещества при прочих равных условиях (отсутствие с химического взаимодействия, учет способа применения и т. д.) предпочтение следует отдать тому ПАВ, критическая концентрация которого наименьшая, поскольку любое вспомогательное вещество в лекарственной форме является посторонним.
152 Глава5. Биофармация—теоретическаяосноватехнологиилекарств
Количество ВМС зависит от назначения суспензий — для инъекционного введения необходимо прохождение жидкости через иглу шприца (0,018—0,020 Па* с), а для внутреннего и наружного употребления относительная вязкость не должна превышать 5—б ед. (табл. 5.2).
Таблица 5.2
Поверхностное натяжение и вязкость растворов ВМС и их сочетаний с ПАВ (по А. И. Бондаренко)
| ВМС и его сочетания с ПАВ | Концентрация растворов (мае. и об. д.), % | Поверхностное натяжение, мН/м | Вязкость, 103 Па • с |
| Бентонит | 0,5 | 66,50 | 1,48 » |
| Оксипропилметил-целлюлоза (ОПМЦ) | 0,1 0,2 0,3 0,5 | 65,27 ± 0 64,50 ± 0,62 64,82 ±0,72 64,59 ± 0,64 | 1,52 (отн.) 2,02 (отн.) 3,38 (отн.) 5,19 (отн.) |
| Оксипропилметилцеллю-лозы 0,5 %-ный раствор с твином-80 | 0,1 0,2 0,4 0,6 | 49,91 ± 1,29 43,96 ± 1,44 42,83 ± 1,25 41,24 ± 1,44 | 5,38 (отн.) |
| Оксипропилметилцеллю-лозы 0,5 %-ный раствор с натрия лаурилсульфа-том | 0,0125 0,025 0,05 од 0,2 | 58,35 ± 2,79 53,30 ± 1,41 38,75 ± 0,01 37,53 ± 0,71 37,39 ± 1,48 | 9 8,39 (отн.) |
| Гемодез с 0,1 %-ным твином-80 | 0,1 | 46,67 ± 1,02 | |
| Поливинилпирролидон 5 %-ный с твином-80 | 0,2 | 42,15 ±0,74 | |
| Метилцеллюлоза (МЦ) | 0,2 0,3 | 72,75 ±0,05 | |
| Метилцеллюлозы 0,2 %-ный раствор | 0,2 ОД | 48,90 48,90 | 2,18 (отн.) ч |
| Натрий-карбоксиметил-целлюлоза | 0,25 0,5 | 52,52 | 6 8,46 |
5.1. Пероральные лекарственные формы 153
Продолжение табл. 5.2 ■
| ВМС и его сочетания с ПАВ | Концентрация растворов (мае. и об. д.). % | Поверхностное натяжение, мН/м | Вязкость, Ю-3 Па ■ с 9 |
| Камедь абрикосовая | 0,5 | 74,75 | 0,80 |
| Крахмал картофельный | 0,5 | 70,20 | 5,72 |
| Натрий-карбоксиметил-целлюлозы 0,3 %-ный раствор с твином-80 | 0,2 | | 1.65 (отн.) 1.66 (отн.) |
| Полиглюкин с твином-80 | ОД 0,2 0,4 0,5 0,6 | 48,90 ±1,21 48,50 ± 0,67 40,70 ± 0,86 38,07 ± 1,31 38,01 ± 1,27 | 2,18 (отн.) |
| Спирт поливиниловый | 0,5 1,0 2,0 5,0 10,0 | 67,90 | 1,70 2Д7 4,40 15,42 |
| Спирт поливиниловый 2 % -ный с твином-80 | 0,2 | 48,50 | 3,32 |
| Полисахаридный комплекс бессмертника песчаного | 0,5 | 58,65 | |
| Коллаген (Иванова Л. А., 1983) | 0,5 1,0 1,5 2,0 | | 3,0 ± 0,5 40,0 ± 5,0 150 ± 30 230 + 50» |
| Глицирам | 0,1 | 39,09 | 1,9 |
| Натрия альгинат | 0,5 1 | | 4,44 9—26 |
| Аммония альгинат | 0,5 | | 4,54 |
| Желатин | 0,5 | 74,20 | 3,24 |
| Натрия лаурилсульфат | 0,0125 0,020 0,05 0,1 0,2 | 64,35 62,96 56,26 38,29 37,01 | |
9 С
ч
154 ^лаваб. Биофармация — теоретическаяосноватехнологиилекарств
Окончание табл. 5.2
| ВМС и его сочетания с ПАВ | Концентрация растворов (мае. и об. д.), % | Поверхностное натяжение, мН/м | Вязкость, 10"3 Па • с |
| Натрия лаурилсульфат с 5 %-нымПВП | 0,0125 0,02 од 0,2 | 56,77 49,67 41,47 39,97 | » |
Оптимальной считается вязкость, которая не приводит к замедлению всасывания лекарственных веществ. Такой вязкостью обладают растворы МЦ в концентрации 0,06 %, NaKMIJ — 0,03 %, ПВС — 1 %, глицирам — 0,1 %. В суспензиях для внутреннего и наружного применения величины вязкости сильно колеблются (табл. 5.3).
Таблица 5.3
Некоторые примеры вязкости отечественных суспензий (по А. И. Бондаренко)
| Суспензия и ее концентрация | Используемое вспомогательное вещество | Вязкость, 103 Па*; с |
| Суспензия про-пилйодона водная 50 %-ная | Основа водная для суспензии пропилйодона: 0,4 % твина-80 + 5 % ПВС | 3—9 |
| Суспензия сульфадимезина 2 %-ная | 0,2 % твина-80 + 2 % ПВС 0,2 % твина-80 + 5 % ПВП 0,2 % твина-80 + 0,3 % МЦ 0,2 % твина-80 + 0,3 % NaKMIJ, | 3,20; 3,32 (отн.) 1,84; 1,53 (отн.) 3,18; 2,18 (отн.) 1,66 (отн.); 5,02 |
| Суспензия салазопирида-зина 5 %-ная | 0,1 % твина-80 + 0,5 % ОПМЦ 0,2 % твина-80 + 6 % ПВС | 5,3 (отн.) Высокая вязкость, перед употреблением, подогрев&ется |
| Суспензия бария сульфата 50 % -ная | 0,5 % натрия альгината 0,3 % МЦ | 8,4 2,86—6,45 |
| Суспензия гидрокортизона ацетата 2,5 %-ная | 1 % ПВП + 20 % (об. д.) пропиленгликоля | 1,85—1,9 |
5.1. Пероральные лекарственные формы v 155*
Окончание табл. 5.3
| Суспензия и ее концентрация | Используемое вспомогательное вещество | Вязкость, Ю-3 Па • с |
| Суспензия сульфадимезина, сулъфамо-нометоксина и салазодиме-токсина | 5 % ПВП 1 % ПВС 0,03 % ЫаКМЦ 0,03 % МЦ 0,3 % ЫаКМЦ + 0,2 % твина-80 0,1 г глицерина + 0,05 г твина-80 + 80,0 г сиропа + воды до 95,0 72,9 г сиропа сахарного на 100 г сиропа адипината | 1,85—1,9 — « — — « — 1,66 (отн.) 7.39 (отн.) ч,. 6.40 (отн.) |
| Суспензия фламина | 0,5 % пектина яблочного | 2,67—3,23 |
| Суспензия дез-оксикортико-стерона триме-тилацетата 2,5 %-ная для инъекций | Масло оливковое | 4,18 |
| Суспензия тримекаина | Масло оливковое | 80,80 |
| Суспензия инсулин-протамина для инъекций | 1,5 % глицерин | 1,02 (отн;) |
| Суспензия цинк-кортико- тропина | 2 % глицерин + 0,1 % ПВП | 1,1 (отн.) |
Изучение вопросов стабилизации суспензий позволило
исследователям рекомендовать новые параметры для ис
пользования в фармацевтической технологии — это крити
ческая концентрация осаждения, критическое поверхност
ное натяжение, критическая концентрация смачивания, кри
тическая концентрация стабилизации. v
Критическая концентрация осаждения соответствует концентрации растворителя, ниже которой наблюдается кристаллизация (осаждение) лекарственного вещества из раствора.
156