биофапмация. БИОФАРМАЦИЯ УЧЕБНИК (1). Учебник для студентов фармацевтических вузов и факультетов Под редакцией академика

• Название: Учебник для студентов фармацевтических вузов и факультетов Под редакцией академика
• Анкор: биофапмация
• Дата: 05.04.2022
• Размер: 0.71 Mb.
• Имя файла: БИОФАРМАЦИЯ УЧЕБНИК (1).docx
• Тип: Учебник; #445577
• страница: 8 из 17

ГЛАВА

ФАРМАК0-ТЕХНОЛ0ГИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ ОЦЕНКИ РАСПАДАЕМОСТИ', РАСТВОРЕНИЯ И ВЫСВОБОЖДЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ ИЗ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ

Биодоступность лекарственных препаратов (ЛП) зависит от распадаемости, растворения и высвобождения ле­карственных веществ (ЛВ) из лекарственной формы, поэтому оценка указанных фармако-технологических параметров яв­ляется обязательной при разработке состава новых препа­ратов, а также при контроле их качества на производстве.

В идеальном случае процесс распадаемости, растворения и высвобождения необходимо исследовать с помощью та­ких фармако-технологических методов, которые давали бы результаты, сопоставимые с методами in vivo. Однако это удается осуществить лишь частично. Совершенно ясно, что исследования in vivo не могут быть использованы для мас­совой оценки качества лекарственных форм. Для этих це­лей нужны простые, быстрые, точные методы in vitro, кото­рые позволяют при необходимости проводить многократ* ные исследования.

4.1. РАСПАДАЕМОСТЬ

ТВЕРДЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ

Распадаемость — это способность таблеток и кап­сул превращаться в частицы лекарственных и вспомогатель­ных веществ при соприкосновении с водой (пищеваритель­ными соками).

Разработка методов распадаемости началась в 20—30-х годах XX века. В Фармакопее США изменения в методике были сделаны в XVI издании (I960), а в Фармакопее СССР — в IX издании в 1961 году. В настоящее время тест «Распада­емость» принадлежит к стандартным способам оценки ка-

4.1. Распадаемостьтвердыхлекарственныхформ 101

чества твердых лекарственных препаратов и включен во все современные фармакопеи мира, в том числе и Государствен­ную фармакопею Украины (ст. 2.9.1 и 2.9.2, с. 151). » <»

При разработке методов распадаемости учитывались та­кие параметры, как характер и количество среды, поверхно­стное натяжение и вязкость, температура, способ смешива­ния. В данном случае возможна корреляция результатов опытов in vitro и in vivo, проводимых при температуре 37 °С с использованием искусственной пищеварительной жидкос­ти с различным рН и различными образцами, имитирующи­ми перистальтические движения пищеварительного тракта.

Приборы и методы оценки распадаемости в соответствии с тем, изменяется или нет взаиморасположение образцов и среды, можно разделить на динамические и статические. Общим для этих методов является наблюдение за распада-емостью таблетки или капсулы в испытуемой среде с* одно­временным перемешиванием.

Испытание на распадаемость позволяет определить, рас­падаются ли таблетки или капсулы в пределах установлен­ного времени, когда они помещены в жидкую среду в экспе­риментальных условиях.

4.1.1. СТАТИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ

С точки зрения техники исполнения, статические методы очень просты. Суть методики заключается в следу­ющем: таблетку помещают на сито, а временем распадаемо­сти считают время, необходимое на то, чтобы частицы ра,с- _с павшейся таблетки прошли через сито. Основной недоста­ток этого метода заключается в том, что отдельные частицы распавшейся таблетки остаются на сите, ячейки которого забиваются клейкими вспомогательными веществами. В свя­зи с этим определение времени распадаемости является неточным. Поэтому было предложено использование раз­личных индикаторных приспособлений, например иглы с определенной нагрузкой и проволочной петли, которая давит на образец таким образом, что после его распада игла проходит через сито и сигнализирует об окончании процесса. Разработка статических методов определения распадае­мости стала первым шагом на пути создания современных

102 Глава 4. Методыоценкираспадаемости, растворенияивысвобожденияЛВ

методов фармако-технологических исследований лекарствен­ных препаратов. В дальнейшем активное развитие получи­ли динамические методы определения распадаемости.

4.1.2. ДИНАМИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ

К динамическим относятся методы, разработанные еще для пилюль. Из них следует упомянуть метод Затуре­дкого, который с помощью циркуляции жидкости устранил трудности, связанные с задержанием частиц на сите. Необхо­димо отметить, что автор уже в 1947 году искал соответст­вие между временем распадаемости пилюли in vitro и in vivo.

В современных динамических методах используются, как правило, движения образца в неподвижной жидкости (кру­говые, колебательные, поступательные).

Методы с равномерным вращательным движением об­разцов. Для определения используют устройства с цилинд­рическим проволочным барабаном, который вращается в опытной жидкости. Вращение — медленное, до б об/мин, что соответствует движению соков в желудке. Для улучше^, ния прохождения через сито частиц распавшейся таблетки в барабан вкладывают стеклянные палочки.

Методы с колебательным движением образца. Для оп­ределения используют устройство с проволочным бараба­ном из кислотоустойчивого материала, который в верхней части может быть открытым, то есть в него удобно вклады­вать испытуемые образцы. Барабан выполняет не враща­тельное, а колебательное движение приблизительно до угла 85° с частотой б циклов/мин. Подобное движение больше соответствует перистальтическим движениям желудочно-кишечного тракта, а таблетка никогда не падает резко, что не удается предотвратить в процессе вращения.

Методы с периодическим движением образца. Для оп* ределения используют вращающиеся пробирки. Таблетку вкладывают в пробирку, наполненную опытной жидкостью. Скорость вращения должна быть такой, чтобы падающая таблетка не коснулась дна пробирки. Опыт проводят парал­лельно в пяти пробирках. К недостаткам этого метода от­носятся трудность поддержания постоянной температуры в процессе опыта и помутнение, образующееся при непрерыв­ном перемешивании содержимого. Поэтому был предложен

9

Ч..

4. /. Распадаемостьтвердыхлекарственныхформ 103

ряд усовершенствований. Например, пробирку закрепляли в термостате, а для устранения погрешностей при наблюде­нии за помутневшей жидкостью содержимое пробирки по истечении 15 мин процеживали через сито, на котором дол­жен оставаться нераспавшийся или нерастворившийся осадок.

В других устройствах изменение положения образцов достигается размещением их на сите, которое периодиче­ски совершает поступательные движения. Наиболее из­вестным и практичным является устройство, принятое Фармакопеей США (изд. XIV), которое приводится и в по­следующих изданиях. Поскольку устройство получило рае-пространение во всем мире, его можно рассматривать как международный стандарт.

В ГФУ приведено описание такого устройства (рис. 4.1). Рабочая часть указанного прибора состоит из жесткой кор­зинки с сетчатым дном, поддерживающей шесть цилиндри­ческих стеклянных трубок 1. Каждая трубка снабжена ци­линдрическим диском (рис. 4.1, в) из прозрачной пласт­массы. Стеклянные трубки удерживаются вертикально сверху и снизу двумя накладными прозрачными пластмас­совыми пластинами 2 и 4.

_Ш



Ряс. 4.1. Устройство прибора для определения распадаемос

ти таблеток и капсул (по ГФУ):

а — вид сбоку; б — вид сверху; в — пластмассовый диск _v ⁹

К нижней поверхности нижней пластины прикреплена сетка 5 из нержавеющей стальной проволоки. Пластины удерживаются жестко вертикальными металлическими стержнями по окружности.

104 Глава 4. Методыоценкираспадаемости, растворенияивысвобожденияЛВ

Еще один металлический стержень 3 прикреплен к цент­ру верхней пластины, что позволяет прикрепить корз.инк'у к механическому устройству, которое может поднимать и опускать ее плавно с постоянной частотой в пределах 28— 32 циклов/мин на расстояние от 50 до 60 мм.

Корзинку помещают в жидкость, указанную в соответ­ствующей АНД, в подходящем сосуде (в стакане вместимо­стью 1 л). Объем жидкости должен быть таким, что, когда корзинка находится в крайнем верхнем положении, сетка должна быть, как минимум, на 15 мм ниже поверхности жидкости; когда же корзинка находится в самом нижнем положении, сетка должна быть на 25 мм выше дна сосуда, а верхние открытые концы стеклянных трубок — над поверх­ностью жидкости. Температуру жидкости от 36 до 38 °£ поддерживают с помощью подходящего устройства. Конст­рукция корзинки может изменяться при условии соблюде­ния указанных выше требований для стеклянных трубок и проволочной сетки.

Методика (ГФУ, с. 151). В каждую из шести трубок помеща­ют одну таблетку или капсулу и, если указало, диск; опускают корзинку в сосуд с жидкостью, указанной в общих статьях и АНД. Включают прибор, по истечении указанного времени корзинку вынимают и исследуют состояние таблеток. Препарат выдержи­вает испытание, если распались все таблетки или капсулы. Испы­тание на распадаемость выдержано, когда на сетке:

а) нет остатка;

б) есть остаток, состоящий из мягкой массы, не имеющей ощу­
тимо твердого несмачиваемого ядра;

в) есть только фрагменты покрытия (таблетки) или только
фрагменты оболочки на сетке, или, если были использованы диски,
фрагменты оболочки, прилипшие к нижней поверхности диска
(капсулы).

Определенными недостатками данного прибора можно назвать наличие вкладышей в трубках, которые существенно ускоряют распад таблеток и капсул, а также интенсивное движение корзинки, которое не соответствует перистальти­ческим движениям ЖКТ (движение корзинки должно быть более медленным, а амплитуда перемещений — короче).

Вместе с тем прибор удобен в использовании, позволяет учитывать физико-химические процессы, происходящие

4.7. Распадаемостьтвердыхлекарственныхформ 105

в организме, и дает воспроизводимые результаты. Поэтому на данный момент он широко применяется в научно-иссле­довательских работах и для контроля качества лекарств в фармацевтической промышленности.

Из перечня современного оборудования для определения распадаемости таблеток и капсул следует отметить приборы производства PharmaTest (Германия), модели-PTZ Auto, кото­рые возможно использовать для определения распадаемости таблеток и капсул в соответствии с фармакопеями США, Гер­мании, Великобритании и Европейского Союза (рис. 4.2).

Модель PTZ Auto содержит качающий механизм, рабо­
чий сосуд, встроенный циркулярный термостат с интерва­
лом 25—40 °С и точностью ±0,5 °С, клавиатуру для ввода
параметров, ЖК-дисплей, таймер, внешний температурный
датчик для измерения температуры в бане или сосуде, плек­
сигласовую водяную баню, устройство для освещения бани,
укомплектованную корзинку с шестью дисками и стеклян­
ный стакан вместимостью 1 л. ч. ⁹

Рис. 4.2. Прибор для определения распадаемости таблеток I

и капсул производства PharmaTest (Германия):

а — модель PTZ Auto; б — модель PTZ Auto 2EZ >

Модель PTZ Auto 2EZ представляет собой полностью авто­матизированную версию прибора PTZ Auto с усовершенство­ванной электроникой и корзинами РТ-МКТ. Двойной анали­затор поддерживает независимую работу каждой корзины, что позволяет максимально точно определить время распада каж­дого образца в корзине. Анализатор управляет лифтом, что существенно облегчает изменение испытательной среды.

ч

С

1

106 Глава 4. Методыоценкираспадаемости, растворенияивысвобожденияЛВ

Модель PTZ Auto 2EZ содержит три рабочих сосуда, два RS-232 интерфейса для внешнего контроля и передачи данных и внешний контролер PTZ-K МКК. Высокопроиз­водительной системой из данного ряда моделей является PTZ Auto 4EZ, применяемая при проведении непрерывного тестирования. Она содержит четыре корзины РТ-МКТ, про­изводит автоматическое измерение температуры среды и бани, автоматическую регистрацию точки распада, а тщ-же выдачу полного отчета о проведении испытания. ^ч

4.2. РАСТВОРЕНИЕ И ЕГО КИНЕТИКА

Определение распадаемости твердых лекарст­венных форм не позволяет в полной мере сделать вывод о высвобождении лекарственных веществ из распавшихся лекарственных форм и вследствие этого является малопод­ходящим для оценки биологической доступности лекарств.

К числу более надежных методов оценки качества ле­
карств, благодаря которым исключается их терапевтическая
неадекватность, относятся методы по определению скорости
растворения лекарственных веществ. v

Под степенью растворения твердой дозированной формы понимают количество (долю) действующего вещества в про­центах, которое должно перейти в раствор за определенный промежуток времени.

Методы оценки растворения лекарственных веществ не­заменимы при сравнении различных лекарственных форм одного и того же вещества и при контроле качества в произ­водственном процессе.

Во время растворения происходят два процесса: высво­бождение молекул из кристаллических связей и их диффу­зия в растворитель. Скорость растворения представлена временем, необходимым на освобождение молекулы из кри­сталлической связи, и временем, необходимым на диффу­зию. Ее можно вычислить по следующему уравнению:

dmK>D

= 0-(C_s-С),

dtD + K+h

где dm/dt— количество вещества, переходящее в раствор за единицу времени;

4.2. Растворение и его кинетика 107

К— константа скорости;

О — поверхность растворенного вещества;

C_s— насыщенная концентрация данного вещества;

С — концентрация данного вещества в определенное время;

D— коэффициент диффузии;

h— толщина диффузионного слоя.

Во время растворения поверхностный и диффузионный процессы не находятся в равновесии. Уравнение растворе­ния позволяет выводить и определять параметры, от кото­рых зависит скорость растворения. К таким параметрам относятся температура, растворимость, поверхность, вязкость.

Влияние температуры при определении скорости рартвс?-рения проявляется в том, что все испытания проводятся при одинаковой температуре (37 °С).

Под растворимостью понимается концентрация раство­ренного вещества в насыщенных растворах при определен­ной температуре. Растворимость лекарственных веществ приводится в фармакопеях и учебниках.

Растворимость слабых электролитов меняется с измене­нием рН. Для слабых кислот скорость растворения растет с увеличением рН, а для слабых оснований — падает. Рас­творимость солей отличается от растворимости соответству­ющих кислот или оснований. Например, натриевые и кали­евые соли слабых кислот, так же как и соли сильных кис-лот со слабыми основаниями, растворяются лучше,⁴ чем свободные кислоты или основания. Объясняется это буфер­ной мощностью диффузионного слоя.

Растворение прямо пропорционально величине поверх­ности кристаллов. Установлено, что диффузионный слой, который образуется возле кристаллов, имеет приблизитель­но ту же величину, что и их радиус.

Растворение начинается со смачивания поверхности кри­сталлов. Смачиваемость представлена разницей между по­верхностным натяжением кристаллов и поверхностным натяжением растворителя, а это является функцией угла соприкосновения, который сжимает растворитель между кристаллом и воздухом. Если этот угол меньше 50°, терема* чивание положительно, и оно тем больше, чем меньше угол. Если поверхность легко смачивается, растворение протека­ет быстрее. Если растворитель имеет одинаковый с поверх-

108 Глава 4. Методыоценкираспадаемости, растворенияивысвобожденияЛВ

ностью кристаллов заряд, то они отталкиваются друг от дру­га, поэтому скорость растворения уменьшается. Помимо смачиваемости, здесь проявляется также фактор образования поверхности кристаллов. Смачиваемые кристаллы правиль­ной структуры будут растворяться медленнее, чем несмачи-ваемые кристаллы с отклонениями в решетке. Однако, если кристаллы с деформацией решетки хорошо смачиваемы, то они будут растворяться существенно быстрее, чем смачива­емые кристаллы с правильной решеткой, что только под­тверждает значение поверхностного натяжения.

Изменения в величине поверхности кристаллов при
управлении скоростью растворения на практике использу­
ются очень часто (при микронизированных лекарственных
веществах достигается хорошая абсорбция, и дозу можно
уменьшать без снижения терапевтической концентрации
в крови). _ »

Растворение протекает тем быстрее, чем меньше будет вязкость диффузионного слоя.

Приведенное уравнение растворения пренебрегает влия­нием перемешивания, а исходит из предположения констант­ного смачивания. Точно определить влияние скорости пе­ремешивания невозможно, поскольку необходимо учитывать плотность, величину и вид кристаллов твердого вещества, вязкость, количество и температуру жидкой фазы, вид ме­шалки и смесителя, способ циркуляции и другие факторы. То есть скорость перемешивания и зависящие от нее пара­метры должны поддерживаться константно.

Кроме того, предполагается, что растворение происходит на поверхности; эффект перемешивания растворителя в каждой области кристаллов одинаковый, кристаллы при растворении сохраняют свой вид; и форма кристаллов — шарообразная.

4.2.1. МЕТОДЫ И УСТРОЙСТВА

Для определения скорости растворения было раз­работано множество методов и устройств (с этой целью мо­гут также использоваться и устройства по определению рас­падаемости).

Устройства и методы исследования растворения долж­ны отвечать следующим условиям:

9

Ч-

4.2. Растворение и его кинетика

109

• 
  вид, размеры и положение каждой отдельной части устройства должны быть точно определены;
  
• 
  устройство должно быть относительно простым, не сложным в обслуживании, приспосабливаемым к из­меняющимся условиям опыта, а при повторном опы­те должно давать воспроизводимые результаты;
  
• 
  процесс растворения, протекающий в устройстве, дол­жен коррелировать с процессом абсорбции in vivo;
  
• 
  устройство должно быть управляемым, обеспечивать изменение скорости, равномерное нетурбулентное пе­ремешивание;
  
• 
  конструкция прибора должна позволять вкладывание образцов в растворитель при работающем устройстве и поддержание их в неизменном положении, при котором образцы полностью погружены в раствор. В процессе растворения образец должен подвергаться только минимальному механическому воздействию для поддержания стандартных условий своей микросреды;
  
• 
  посуда для растворения должна быть закрытой, чтобы не испарялся растворитель, и прозрачной, что облегча­ет наблюдение за процессом растворения. Раствори­тель должен иметь стандартный состав;
  
• 
  устройство должно быть пригодным для распадаю­щихся, нераспадающихся, флотационных, а также мел­ко измельченных твердых лекарственных форм.
  

Дисковый метод. Этот метод пригоден для определения фактической скорости растворения. Метод был многократ­но модифицирован, причем предложенные изменения каса­лись частоты вращения, вида рукояти для крепления образ­ца и регулировки движения растворителя.

В данном методе таблетка крепится парафином к акри­ловой рукояти (диску), и с растворителем соприкасается только одна поверхность таблетки. Рукоять с пробои*вра-щается в сосуде, содержащем 200 мл растворителя, при тем­пературе 37 °С. Число оборотов — 300 или 400 в минуту.

Метод с использованием лабораторного стакана. В этом методе используется 250 мл растворителя, подогретого до температуры 37 °С. Перемешивание обеспечивается пропел­лерной мешалкой, расположенной по центру. Число оборо­тов — 60 об/мин.

9