биофапмация. БИОФАРМАЦИЯ УЧЕБНИК (1). Учебник для студентов фармацевтических вузов и факультетов Под редакцией академика
 Скачать 0.71 Mb.
|
|
А. И. ТИХОНОВ, Т. Г. ЯРНЫХ, И. А. ЗУПАНЕЦ, О. С. ДАНЬКЕВИЧ, Е. Е. БОГУЦКАЯ, Н. В. БЕЗДЕТКО, Ю. Н. АЗАРЕНКО Биофармация УЧЕБНИК для студентов фармацевтических вузов и факультетов Под редакцией академика Академии наук технологической кибернетики Украины А. И. ТИХОНОВА Харьков Издательство НФаУ Золотые страницы» 2003 УДК 615.1:57(075.8) ББК 52.81/82+28.901/902я73 БбЗ Утверждено Министерством образования и науки Украины (письмо № 1 /11-2701 от 01.072003 г.) Рецензенты: Д. С. ВОЛОХ, доктор фармацевтических наук, профессор, декан фармацевтического факультета Национального медицинского университета; Н. А. КАЗАРИНОВ, доктор фармацевтических наук, профессор, заведующий отделом таблетированных лекарственных средств ГНЦЛС. Биофармация: Учеб. для студ. фармац. вузов и фак. / Б63 А. И. Тихонов, Т. Г. Ярных, И. А. Зуланец, О. С. Данькевич, Е. Е. Богуцкая, Н. В. Бездетно, Ю. Н. Азаренко; Под ред. А. И. Тихонова.— X.: Изд-во НФаУ; Золотые страницы, 2003.— 240 с: 18 ил. ISBN 966-615-191-Х. ISBN 966-8032-92-6. В учебнике приведены современные сведения по биофармации: основные термины и понятия, фармацевтические факторы и их содержание, различные аспекты биологической доступности лекарственных веществ, фар-мако-технологические методы оценки распадаемости, растворения и высвобождения лекарственных веществ из лекарственных препаратов. По видам лекарственных форм широко представлены биофармацевтические исследования, направленные на создание новых лекарственных препаратов. Для студентов фармацевтических вузов и факультетов. УДК 615.1:57(075.8) ББК 52.81/82+28.901/902я73 ISBN 966-615-191-Х ISBN 966-8032-92-6 © Тихонов А. И., Ярных Т. Г., Зупанец И. А., Данькевич О. С, Богуцкая Е. Е., Бездетко Н. В., Азаренко Ю. Н., 2003 © Национальный фармацевтический университет, 2003 ПРЕДИСЛОВИЕ Основная задача биофармации в технологии лекарств заключается в максимальном повышении терапевтической эффективности лекарственных веществ и снижении до минимума возможного побочного их действия на организм. Исходя из этого, в мировой фармацевтической практике доклинические и клинические исследования при создании новых лекарственных препаратов включают в себя биофармацевтический скрининг, связанный с влиянием фармацевтических факторов на высвобождение, фармакокинетику, фармакодинамику и токсикодинамику лекарственных веществ. Существенным фактором эффективности проведения подобных исследований является уровень профессиональной подготовки специалистов в области биофармации. Преподавание биофармации как научной дисциплины было введено в 70-х годах XX столетия. Учебная литература того времени представлена такими изданиями: Биофармация: Учеб.-метод. пособие / Сост. А. И. Тен-цова, Л. М. Козлова.— М., 1978.— 48 с. Методические указания к лабораторным занятиям по биофармации для студентов 5-го курса / Под. ред. А. И. Тихонова.— Харьков: ХГФИ, 1987.— 96 с. В настоящий период фармацевтические вузы нуждаются в современной учебной литературе по биофармации. Данный учебник составлен в соответствии с программой, утвержденной МЗ Украины для студентов 5-го курса фармацевтических вузов и факультетов. Главная цель учебника — обучить студентов деятельности провизора как технолога-исследователя, научить их про- 4 Биофармация фессиональным умениям и навыкам в обосновании оптимальной технологии экстемпоральных и готовых лекарственных форм, а также в выборе структуры исследований при создании новых препаратов. Учебник состоит из пяти глав и приложений. В первой главе приведены основные термины и понятия биофармации, ее цели и задачи как учебной и научной дисциплины, а также общие сведения о развитии биофармации как теоретической основы технологии лекарств. Во второй главе освещены фармацевтические факторы и раскрыто их содержание. Представленный материал содержит опубликованные данные научных исследований отечественных и зарубежных ученых, а также собственные экспериментальные исследования авторов, которые иллюстрируют влияние фармацевтических факторов на степень высвобождения лекарственных веществ из лекарственных форм, скорость их всасывания в кровь, биологическую доступность и биоэквивалентность. В третьей главе рассматриваются различные аспекты биологической доступности лекарственных веществ, виды биодоступности, критерии оценки основных показателей. Подробно изложен материал о влиянии биологических факторов на терапевтическую активность в зависимости от пути введения препарата, взаимодействии пищи и алкоголя с лекарственными препаратами, роли экзогенных факторов (внешняя среда, метеорологические условия), биоритмов человека на фармакотерапию. В четвертой главе в историческом аспекте дана характеристика биофармацевтических методов (in vitro) оценки распадаемости, растворения и высвобождения лекарственных веществ из лекарственных препаратов. Описаны фармакопейные методики, а также современные виды оборудования (приборов) для биофармацевтических исследований. Пятая глава посвящена значению биофармации для теории и практики технологии лекарств. Материал излагается в виде краткой характеристики лекарственных форм а учетом значимых фармацевтических факторов, оперируя которыми, можно направленно оптимизировать состав и технологию лекарственных препаратов. Для лучшего усвоения материала по каждой лекарственной форме приведена струк- Предисловие 5 тура (алгоритм) исследований по разработке оптимального состава и технологии препаратов. В конце учебника имеются приложения действующих приказов МЗ Украины, нормирующих требования к оформлению и представлению документов о доклинических (фар-макокинетика, биоэквивалентность) исследованиях лекарственных препаратов. Учебник предназначен для студентов 5-го курса фармацевтических вузов и факультетов, магистрантов, аспирантов, а также научных работников, деятельность которых связана с фармацией. Все критические замечания и пожелания, направленные на улучшение данного учебника, будут приняты авторами с благодарностью. БИОФАРМАЦИЯ КАК НАУЧНАЯ ДИСЦИПЛИНА ГЛАВА 1 1.1. ОСНОВНЫЕ ТЕРМИНЫ И ПОНЯТИЯ БИОФАРМАЦИИ Биофармация — наука, изучающая зависимость терапевтического действия лекарственных препаратов на организм от различных факторов (фармацевтических, биологических и др.). Биофармация — это научная дисциплина фармации, занимающаяся исследованием влияния физических и физико-химических свойств действующих и вспомогательных веществ в лекарственных препаратах, производимых б различных лекарственных формах, но в одинаковых дозах, на их терапевтический эффект. Возникновение биофармации было подготовлено всем ходом поступательного развития фармации, медицины, химии и других наук. Именно на стыке нескольких отраслей знаний и берет свое начало биофармация. Появилась она после установления фактов терапевтической неэквивалентности лекарственных препаратов, то есть лекарственные препараты одного состава, но приготовленные разными фармацевтическими предприятиями, отличались терапевтической эффективностью. Это было обусловлено рядом причин: степенью измельченности лекарственных ве-ществ, подбором вспомогательных веществ и различием технологических процессов, так называемых фармацевтических факторов. В специальной литературе термин «фармацевтические факторы» получил распространение прежде всего в связи с клиническим подтверждением экспериментальных данных о существовании зависимости между эффективностью лекарственных препаратов и методами их получения. Основоположниками биофармации считаются американские ученые Леви и Вагнер, благодаря работам которых был 4 Биофармация фессиональным умениям и навыкам в обосновании оптимальной технологии экстемпоральных и готовых лекарственных форм, а также в выборе структуры исследований при создании новых препаратов. Учебник состоит из пяти глав и приложений. В первой главе приведены основные термины и понятия биофармации, ее цели и задачи как учебной и научной дисциплины, а также общие сведения о развитии биофармации как теоретической основы технологии лекарств. Во второй главе освещены фармацевтические факторы и раскрыто их содержание. Представленный материал содержит опубликованные данные научных исследований отечественных и зарубежных ученых, а также собственные экспериментальные исследования авторов, которые иллюстрируют влияние фармацевтических факторов на степень высвобождения лекарственных веществ из лекарственных форм, скорость их всасывания в кровь, биологическую доступность и биоэквивалентность. В третьей главе рассматриваются различные аспекты биологической доступности лекарственных веществ, виды биодоступности, критерии оценки основных показателей. Подробно изложен материал о влиянии биологических факторов на терапевтическую активность в зависимости от пути введения препарата, взаимодействии пищи и алкоголя'с лекарственными препаратами, роли экзогенных факторов (внешняя среда, метеорологические условия), биоритмов человека на фармакотерапию. В четвертой главе в историческом аспекте дана характеристика биофармацевтических методов (in vitro) оценки распадаемости, растворения и высвобождения лекарственных веществ из лекарственных препаратов. Описаны фармакопейные методики, а также современные виды оборудования (приборов) для биофармацевтических исследований. Пятая глава посвящена значению биофармации для теории и практики технологии лекарств. Материал излагается в виде краткой характеристики лекарственных форм е. учетом значимых фармацевтических факторов, оперируя которыми, можно направленно оптимизировать состав и технологию лекарственных препаратов. Для лучшего усвоения материала по каждой лекарственной форме приведена струк- 1.1. Основныетерминыипонятиябиофармации 7 принят термин «биофармация», используемый в большинстве европейских стран как эквивалент английского термина «biopharmaeeuties». Сам термин «биофармация» впервые появился в научной фармации США в 60-х годах XX столетия и вскоре получил всеобщее международное признание. Слово «pharmaceutics», используемое в английской литературе, не является синонимом «фармация», его обозначение — галеновая фармация. «Biopharmaeeuties» и образованное от него прилагательное «biopharmaceutical» дословно переводятся как «биогаленика» и «биогаленовый». Присоединение приставки «био» к термину «pharmaceutics» еще не говорит о том, что речь идет о биологической оценке продуктов галеновой фармации или о биологической фармации в целом. Этим емким словом «биофармация» удачно и достаточно полно определен комплекс зависимостей, существующих между лекарственным веществом и лечебным эффектом приготовленного лекарственного препарата. Несмотря на то что термин «биофармация» не совсем точен, он используется и у нас, и за рубежом и введен в единую стандартную международную биофармацевтическую терминологию. Современная биофармация имеет свои внутренние термины, обозначающие основные ее понятия. Факторы — одновременно действующие силы, состояния или другие обстоятельства, влияющие на конечный результат исследуемых процессов, данных или параметров. Эффективное вещество — биологически активная часть лекарственного препарата, несущая ответственность за терапевтический эффект. Эффективность — способность лекарственного вещества или лекарственного препарата достигать требуемого эффекта. Клинические факторы — факторы, которые возникают в процессе фармакотерапии в клинических условиях (выбор схемы дозирования, время приема лекарственного препарата, побочные явления, взаимодействие одновременно или последовательно вводимых лекарственных веществ, прикованность больного к постели, физическая активность, серьезность заболевания, нарушения функций желудочно-кишечного тракта, печени, почек, сердечной деятельности и т. д). 8 Глава 1. Биофармация как научная дисциплина Эквивалентность — соответствие количества лекарственного вещества (средства) или лекарственного препарата обозначенному в аналитической нормативной документации или идентичность эффекта исследуемого средства препарату сравнения. Фармацевтический эквивалент — это лекарственный препарат, содержащий одинаковое количество терапевтически аналогичного вещества в определенной лекарственной форме и отвечающий требованиям, которые определяются технологическими нормами. Клинический эквивалент — эквивалент лекарственного препарата, который после применения одинаковых доз дает одинаковый терапевтический эффект, проверенный на каком-либо симптоме или на лечении болезни. Биоэквивалентность — эквивалент лекарственных препаратов, приготовленных разными производителями или тем же заводом, но разных серий, после введения которых в одинаковой лекарственной форме одним и тем же пациентам в одинаковых дозах, проявляется одинаковый биологический (терапевтический) эффект. Терапевтическая неэквивалентность — неравенство терапевтического действия одних и тех же лекарственных препаратов в одинаковых дозах, приготовленных разными производителями или тем же заводом, но разных серий. Биологическая доступность — состояние, позволяющее лекарственному веществу, введенному в организм, достичь места воздействия. Относительная биодоступность — выраженное в процентах количество лекарственного вещества, высвобожденного из лекарственной формы, которое после введения достигает рецептора в количестве, достаточном для того, чтобы вызвать биологический эффект. Абсолютная биологическая доступность — количество лекарственного вещества, введенного в лекарственной форме внутривенно или внутрисосудисто, которое поступает в кровообращение без влияния эффекта первого прохождения через печень (эффект «first pass») или после корреляции на этот эффект, и скорость протекания этого процесса. Физиологическая доступность — синоним «биологической доступности» или «биодоступности». 1.1. Основные термины и понятия биофармации 9 Системная доступность — часть общей абсорбированной дозы лекарственного вещества, которая попадает в систему кровообращения после орального приема. Синоним «биологической доступности» и «биодоступности». Абсорбция (всасывание) — процесс перехода лекарственного вещества с места приема в кровообращение. Резорбция — синоним «абсорбции». Константа скорости высвобождения — общая константа, определяющая скорость проникновения лекарственного вещества с места приема в организм через биологическую мембрану. Биотрансформация — комплексный процесс, в котором липоидорастворимые молекулы лекарственного вещества в процессе биохимических реакций меняются каталитическими энзимами (оксидация, редукция, гидролиз, синтез) на метаболиты. Чистота — гипотетический объем участка тела, который был избавлен от соответствующего вещества за единицу времени. Чистота всего тела — чистота гипотетического объ- с ема плазмы в миллилитрах (объем дистрибуции), с помощью которой организм освобождается от лекарственного вещества, выделяя его через почки, желчь, легкие, кожу и ме-таболизацией. Дистрибуция — процесс, во время которого распределяется или рассеивается лекарственное вещество из крови в одну или большее число частей, в ткани и органы тела. Константа скорости дистрибуции — константа скорости перехода лекарственного вещества из системы кровообращения к какой-либо или к каким-либо частям тела. Площадь под фармакокинетической кривой— поверхность, которая в системе координат ограничена отрезком (осью х и кривой), характеризующая концентрацию лекарственного вещества в крови (сыворотке, плазме, моче) в зависимости от времени. Она ограничена во времени или экстраполирована до бесконечности. Экскреция (выделение) — процесс, во время которого выводится лекарственное вещество (препарат) из системы кровообращения через почки в мочу, через желчь и слюну в кишки и кал, через кожу, молочные и потовые железы. ч 10 Глава 1. Биофармациякакнаучнаядисциплина ., Константа всасывания — общая константа, определяющая скорость проникновения лекарственного вещества с места приема через биологическую мембрану в организм. Константа элиминации — константа скорости процесса, во время которого эффективное вещество устраняется из тела экскрецией или биотрансформативными процессами. Фармакокинетика — описание изменений во времени концентраций введенного лекарственного средства и его метаболитов в организме; охватывает такие транспортные процессы действующего вещества и его метаболитов в орга низме, как всасывание, распределение, биотрасформация и элиминация. -. с LADMER— общий термин, характеризующий отдельные участки взаимодействия лекарственного средства с организмом (Liberation, Absorption, Distribution, Metabolism, Elimination, Response). Биофармация опирается на знания математики, физики, неорганической и органической химии, фармацевтической химии, физиологии, анатомии, биохимии, фармакологии, технологии лекарств, поэтому в ее терминологии часто используются фармакологические, химические и технологические термины. В отличие от фармакологии биофармация не изучает механизмы действия и точки приложения лекарственного или вспомогательного вещества. Она исследует исключительно влияние переменных факторов на фармакодинамику и фармакокинетику препаратов. Учитывая, что терапевтическая эффективность лекарственных препаратов определяется процессами их абсорбции (всасывания), распределения и элиминации (выведения) из макроорганизма, биофармация уделяет особое внимание изучению этих процессов, равно как и влиянию на них физико-химических свойств лекарственных веществ. В последнее время в фармацевтической науке появился новый фармакологический термин LADMER (см. рис. 1.1), который характеризует отдельные участки взаимодействия лекарственного средства с организмом, то есть включает в себя с биофармацию, фармакокинетику и фармакодинамику". В данной схеме отсутствует четкая граница между отдельными ее участками, так как они тесно взаимосвязаны 1.1. Основные термины и понятия биофармации 11  Рис. 1.1. Структура системы LADMER между собой и определяют конечный результат — степень терапевтической активности создаваемого лекарственного препарата. Поэтому все изучаемые лекарственные формы в настоящее время рассматриваются в биофармацевтических аспектах. В связи с этим в приказ МЗ Украины № 2£9 от 16.08.1996 г. «Порядок проведения доюпшчного вивчення лшарських засоб1в, вимоги до умов проведения окремих досл1джень» включены требования по определению фарма-кокинетики новых лекарственных препаратов (приложение 1), а в приказ МЗ Украины № 355 от 25.09.2002 г. «О внесении изменений и дополнений к Инструкции о проведении клинических исследований лекарственных средств и экспертизы материалов клинических исследований» включены требования по обязательной проверке биодоступности и биоэквивалентности лекарственных препаратов (приложение 2). 12 Глава 1. Биофармациякакнаучнаядисциплина Научные исследования биофармации развиваются в следующих направлениях: разработка экспериментально-теоретических основ биофармацевтического скрининга; изучение влияния фармацевтических и других переменных факторов на процессы высвобождения и всасывания лекарственных веществ из лекарственных форм; изучение фармакокинетики лекарственных препаратов для оптимизации состава вспомогательных веществ и способов введения препаратов; изучение механизмов биофармацевтических процессов, происходящих при взаимодействии компонентов готовой лекарственной формы с белками и липидами мембран различных клеток; разработка высокочувствительных и избирательных методов анализа фармакологически активных субстанций в биологических жидкостях человека и животных; поиск новых модуляторов биодоступности; создание новых лекарственных форм с заданными биофармацевтическими свойствами, которые должны обеспечивать оптимальную биодоступность действующих веществ; изучение биоэквивалентности лекарственных препаратов. Таким образом, главной целью биофармации как науки является теоретическое и экспериментальное обоснование создания новых лекарственных препаратов и совершенствование имеющихся с учетом повышения их терапевтического эффекта и уменьшения побочного действия на организм. При решении указанных задач важную роль играют исследования по оценке биологической доступности (БД) лекарственных препаратов. Это означает, что в фармацевтический комплекс знаний, где ранее единственными критериями служили их физико-химические константы, вводятся новые положения, имеющие чисто биологическое, медицинское обоснование. В связи с этим крайне необходима профессиональная подготовка специалистов (провизоров) в области биофармации. 1.1. Основные термины и понятия биофармации |
