биофапмация. БИОФАРМАЦИЯ УЧЕБНИК (1). Учебник для студентов фармацевтических вузов и факультетов Под редакцией академика

• Название: Учебник для студентов фармацевтических вузов и факультетов Под редакцией академика
• Анкор: биофапмация
• Дата: 05.04.2022
• Размер: 0.71 Mb.
• Имя файла: БИОФАРМАЦИЯ УЧЕБНИК (1).docx
• Тип: Учебник; #445577
• страница: 3 из 17

26

Глава 2. Фармацевтические факторы и их содержание

ратуре этот процесс еще называется коллоидной или сопря­женной растворимостью.

2. 
   С использованием индивидуальных или смешанных растворителей (бензилбензоат, спирт бензиловый, пропилен-гликоль, полиэтиленгликоль, этилцеллюлоза, димексид, гли­церин и др.). v
   
3. 
   С использованием гидротропии, которая обеспечивает получение гидрофильных комплексов с органическими ве­ществами, содержащими электронодонорные заместители — полярные радикалы. Примерами гидротропных веществ могут служить натрия салицилат, натрия бензоат, гексаме-тилентетрамин, новокаин, антипирин, мочевина, глицерин, аминокислоты, оксикислоты, протеины и др.
   
4. 
   Путем образования солей и комплексов:
   

^а)труднорастворимые вещества: основания, кислая фор­
ма соединений в щелочи или с натрия гидрокарбонатом
переходит в легкорастворимую соль. Таким образом мож­
но перевести в растворимые соединения фенобарбитал, нор­
сульфазол, стрептоцид, осарсол и другие вещества;

б)получение водных растворов йода с помощью легкора­
створимых комплексов йода с йодидами щелочных метал­
лов;

б) для получения водных растворов полиеновых антибио­тиков (нистатина, леворина и др.) используют поливинил-пирролидон, с которым они образуют комплексные соеди­нения, где нерастворимое в воде вещество и солюбилизатор связаны координативной связью. Эти комплексы хорошо растворимы в воде. Начатые в этом направлении научные исследования позволяют раскрывать новые закономернос­ти в отношении «лекарственное вещество — вспомогатель­ное вещество» в сложных физико-химических системах; какими являются лекарственные препараты.

5. Синтетический путь — введение в структуру молеку­
лы гидрофильных групп: —ОН; —СООН; —СН₂—СООН;
—СН₂ОН. Пример: унитиол.

На терапевтическую активность лекарственных веществ существенное влияние оказывают также их оптические свойства. Среди оптических изомеров нет химического раз­личия, но каждый из них вращает плоскость поляризаци­онного луча в определенном направлении. Несмотря на то

2.2. Простаяхимическаямодификация 27

что химический анализ полностью подтверждает наличие одного и того же вещества в лекарственных препаратах с различными изомерами, они не будут терапевтически эк­вивалентны.

При всасывании препарата в желудочно-кишечном трак­те большую роль играет степень ионизации вещества. В зависимости от концентрации водородных ионов лекарст­венные вещества могут быть в ионизированной или неиони-зированной форме. Показатель рН влияет также на раство­римость, коэффициент распределения лекарственных ве­ществ, мембранный потенциал и поверхностную активность.

Безводные лекарственные вещества и кристаллогидра­ты имеют разную растворимость, что приводит к измене­нию их фармакологического действия. Например, быстрее растворяются безводные формы кофеина, ампициллина, тео-филлина по сравнению с их кристаллогидратами, а следова­тельно, и быстрее всасываются.

2.2. ПРОСТАЯ ХИМИЧЕСКАЯ МОДИФИКАЦИЯ

Под термином простая химическая модифика­ция лекарственных средств понимают такой фактор, когда одно и то же вещество может быть использовано в качестве лекарственного средства в разных химических соединени­ях (соль, основание, кислота, эфир, комплексное соединение и другие), в которых полностью сохраняется ответственная за фармакологический эффект часть молекулы вещества.

Например: новокаин — основание и новокаина гидрохло­рид — соль; кодеин — основание и кодеина фосфат — соль; кофеин — основание и кофеин-бензоат натрия — соль; кис­лота альгиновая и натриевая или кальциевая соли кислоты альгиновой.

С точки зрения официнальных стандартов замена одних веществ другими правомочна и не должна вызывать возра­жений и влиять на терапевтическую эффективность, так как вещества имеют аналогичное фармакологическое действие. Однако при клиническом применении простых модифика­ций лекарственного вещества получают различные резуль-

28 Глава 2. Фармацевтические факторы и их содержание

таты, обусловленные их фармакокинетикой. Так, алкалоид хинин — основание может быть использован в медицин­ской практике в виде различных солей: хинина сульфата (растворимость 1:800), хинина хлорида (растворимость 1:34), хинина бромида (растворимость 1:16). Эти вещества имеют разную фармакокинетику, сохраняя основное действие. При замене иона водорода в кислоте аскорбиновой на ион на­трия последняя приобретает способность изменять в боль­шей степени электролитный баланс организма и проявлять нехарактерные для нее свойства — угнетать функцию ин-сулярного аппарата у больных сахарным диабетом. Раство­ры этмозина, амфотерицина Б и партусистена нельзя гото­вить на изотоническом растворе, так как происходит явле­ние высаливания. Применять в качестве растворителя раствор глюкозы не рекомендуется при приготовлении ра­створов веществ щелочного характера. Она уменьшает ак­тивность эуфиллина, гексамитилентетрамина, кофеин-бензоата натрия и других лекарственных препаратов вследствие изменения рН среды. Сердечные гликозиды не следует так­же разбавлять раствором глюкозы, так как они легко под­вергаются гидролизу. С раствором глюкозы и натрия хло­рида нельзя сочетать эссенциале для инъекций (наблюдает­ся опалесценция раствора).

Простая химическая модификация (замена препарата
в виде соли с одним катионом аналогичным в химическом отношении препаратом в виде соли с другим катио­ном или препаратом в виде кислоты, эфира и так далее)
чаще имеет место в заводском производстве.

Биофармация уделяет серьезное внимание изучению фактора простой химической модификации, либо учет его влияния на фармакокинетику лекарственных веществ по­зволяет значительно повысить эффективность лекарствен­ного вмешательства, уменьшить расход лекарственных пре­паратов, резко повысить стабильность многих лекарствен­ных веществ и их препаратов.

На основании биофармацевтических исследований доказано: произвольная замена какого-либо иона в моле­куле лекарственного вещества, исходя из чисто тех­нологических или экономических соображений, недопус­тима.

2.3. Вспомогательные вещества

29

2.3. ВСПОМОГАТЕЛЬНЫЕ ВЕЩЕСТВА

Вспомогательные вещества бывают природного, синтетического и полусинтетического происхождения. При приготовлении лекарственных форм они могут выполнять различные функции: растворителей, солюбилизаторов, ста­билизаторов, основ, ПАВ, загустителей, эмульгаторов, консер­вантов, корригентов, красителей и т. д.

К таким веществам относятся: крахмал, глюкоза, вода очищенная, спирт этиловый, вазелин, масло какао, тальк, бен­тониты, аэросил, парафин, пшеничная мука, полиэтиленок-сиды, различные производные целлюлозы и др.

На протяжении всей многовековой истории фармации вспомогательные вещества рассматривались как индиффе­рентные вещества в фармакологическом и химическом от­ношениях, выполняющие роль формообразователей. Они добавлялись к лекарственным веществам с целью прида­ния им соответствующей формы, удобной для применения, транспортировки и хранения. В производстве лекарст;вен^г-ных препаратов использовались наиболее доступные и де­шевые вещества. При этом не учитывалось влияние приро­ды и количества вспомогательных веществ на биологиче­скую активность лекарственных веществ.

Вместе с тем ни один фармацевтический фактор не ока­зывает столь существенного и сложного влияния на дей­ствие лекарственного препарата как вспомогательные ве­щества. Виофармация впервые дала научное обоснование применению вспомогательных веществ и показала полней­шую несостоятельность эмпирического отношения к ним, унаследованного фармацией еще из далекого прошлого. Ис­следования в области вспомогательных веществ были на­столько значительны и революционны, что на этом основа­нии некоторые ученые определили биофармацию как на­уку, изучающую влияние вспомогательных веществ на терапевтическую эффективность лекарственных препаратов.

Благодаря биофармацевтическим работам было установ­лено, что вспомогательные вещества — это не индифферент­ная масса, используемая в чисто технологическом отноше­нии. Они обладают определенными физико-химическими свойствами и в зависимости от природы субстанции могут

V,

30 Глава 2. Фармацевтическиефакторыиихсодержание

усиливать, снижать, изменять характер действия лекар­ственных веществ под влиянием различных причин и со­четаний (комплексообразования и адсорбции, молекулярных реакций и так далее), в результате чего может резко изменять­ся скорость и полнота всасывания лекарственного препара­та. Взаимодействие между лекарственными и вспомогатель­ными веществами происходит как в процессе приготовления лекарственных препаратов, так и в процессе их хранения.

Таким образом, механизм влияния вспомогательных веществ на биодоступность может быть различным. Основной причиной изменения биологической активности явля­ется химическое взаимодействие между ингредиентами в системе «лекарственное вещество — вспомогательное ве­щество» с образованием комплексов полимеров, мицелл, ас-социатов мицелл, макромолекул ВМС, хемосорбции и др. Об­разующиеся соединения могут быть весьма прочными или, наоборот, легко разрушаемыми, характеризоваться высокой поверхностной активностью или сбалансированной энерги­ей системы, усиливать или ослаблять основную фармаколо­гическую реакцию лекарственного вещества и т. д.

Как известно, степень взаимодействия определяется энер­гией физико-химической или химической связи. Если связь непрочная [ван-дер-ваальсовы силы — 4,2 кДж^моль (1 ккал/моль) или водородная связь 29—42 кДж/моль (7— 10 ккал/моль)], то процесс может быть обратим, поскольку организм справится с этой связью, может расщепить, видоиз­менить ее, и лекарственное вещество будет утилизировано.

Но если образовалась прочная связь, ковалентная с энер­гией в 420—585 кДж/моль, процесс может стать необрати­мым, так как в организме отсутствуют условия для разру­шения этой связи.

Поэтому вспомогательные вещества могут свести к минимуму терапевтическое действие лекарствен­ного вещества, усилить его вплоть до токсического про­явления или вовсе изменить. Например, комплекс амфетамина с карбоксиметилцеллю-лозой практически не всасывается, и соответственно не обес­печивается фармакологический эффект.

Фенобарбитал в полиэтиленгликоле слабо растворяется и, как следствие, не всасывается. Комплексы теофиллин-

2.3. Вспомогательные вещества

31

фенобарбитал и кальций тетрациклиновый — труднораство­римые соединения и практически не всасываются.

Глинистые минералы обладают адсорбционными ^свой­ствами и задерживают высвобождение алкалоидов, анесте­тиков, антибиотиков и других препаратов. Магния триси-ликат и магния оксид способствуют деструкции стероид­ных гормонов. Известные антиоксиданты натрия сульфит, бисульфит и метабисульфит, введенные в буферный раствор тиамина (рН = 3,5), разрушают его до тиазола. Витамин D в твердых лекарственных формах в присутствии вспомога­тельных веществ легко изомеризуется (тальк, аммония си­ликат, кальция фосфат, кислота лимонная и др.).

Вспомогательные вещества могут не только снижать фармакологическое действие лекарственных средств, но и образовывать соединения, которые, наоборот, характеризу­ются высокой степенью растворения и биодоступностью (на­пример, поливинилпирролидон с преднизолоном; поливинил-пирролидон с гризеофульвином; поливинилпирролидон с са-лициламидом; сорбит с салициловой кислотой; норсульфазол с мочевиной). Сапонины усиливают процессы всасывания глю­козы в желудочно-кишечном тракте. Натрия лаурилсуль-фат ускоряет всасывание пенициллина, гризеофульвина и др. Избирательная резорбция также является причиной из­менения биологической активности лекарственных веществ. Биологические мембраны, через которые идет процесс всасывания лекарственных веществ, необходимо рассматри­вать как сложный рецепторный механизм, с помощью кото­рого резорбция осуществляется в соответствии с законом Фика на основании закона диффузии, но в порядке строгой очередности и с различной скоростью.

!

Очередность и скорость резорбции определяются раз­личными факторами: временем приема лекарственно­го препарата до еды или после еды, видом пищи, количе­ством и характером запиваемой жидкости, временем суток, физиологическим состоянием слизистых, хими­ческими и физико-химическими характеристиками ле­карственных средств и др. Среди указанных факторов необходимо рассмотреть по­следние при всех прочих равных условиях. Известно, что лучшей резорбтивной способностью обладают диссоцииру-

32 Глава 2. Фармацевтические факторы и их содержание

ющие низкомолекулярные соединения, вещества, имеющие дифильную структуру с метальными, этильными, фениль-ными и другими радикалами, вещества с большим сродством к биосредам организма.

Феномен избирательной резорбции наглядно проиллюс­трирован в экспериментах профессора А. И. Тенцовой, ког­да во всех опытах получены результаты, свидетельствую­щие о влиянии корригирующих веществ (вишневого сиро­па, малиновой эссенции, кислоты лимонной) на скорость всасывания кальция хлорида.

_?

Иногда при определенном композиционном составе
вспомогательные вещества становятся действующи­
ми веществами, а активные ингредиенты — вспомога­
тельными веществами.
Например, маннит выполняет роль наполнителей в таб­
летках, а в жидких лекарственных формах действует как
слабительное. А такие действующие вещества, как уретан,
антипирин, хинин, применяются для солюбилизации и про­
лонгирования ряда лекарственных веществ, изменяя уро­
вень фармакокинетики. ^ч

Нельзя провести четкой границы между действующим
веществом и вспомогательным веществом в лекарствен­
ной форме, и поэтому современная фармацевтическая наука
выдвигает требование при разработке новых лекарственных
средств: установить степень влияния вспомогательных
веществ на терапевтическую эффективность лекарств.
Иначе говоря, вспомогательное вещество должно применять­
ся не вообще, а конкретно с индивидуальной субстанцией.
Необоснованное применение вспомогательного вещества
может привести к снижению, усилению, изменению ле­
чебного эффекта или полной потере лечебного действия
лекарственного вещества._v ^c

В специальной литературе известны примеры влияния вспомогательных веществ на терапевтическую эффективность. Например, лактоза сводит к минимуму действие изониазида, но усиливает действие тестостерона, замедляет действие бар-битала. Твин-80 усиливает абсорбцию витаминов A, D, Е.

Вспомогательные вещества могут не только усиливать, но и уменьшать терапевтическое действие, механически пре­граждая путь к резорбции лекарственных веществ.

¹ t

2.3. Вспомогательные вещества ** 33

В работах, посвященных изучению влияния вспомога­тельных веществ, особое внимание уделяется мазевым и суппозиторным основам. Так, профессор И. С. Ажгихин изучал влияние вида основ на фармакокинетику лекарствен­ных веществ в суппозиториях с натрия салицилатом, кисло­той ацетилсалициловой, норсульфазолом, эфедрина гидрохло­ридом, тетурамом, изониазидом, ПАСК, фтивазидом, фура-золидоном, бутадионом и др. Введение даже небольшого количества диметилсульфоксида (ДМСО) резко увеличива­ло скорость абсорбции действующих веществ.

В связи с производством новых основ изменилось пред- с ставление о терапевтическом действии мазей. Применение эмульсионных основ обеспечивает более легкую диффузию лекарственного вещества через кожу и расширяет возмож­ности введения лекарственных веществ как в масляную, так и в водную фазы.

Например, белковые препараты, гелеобразные структуры, растворы ВМС затрудняют резорбцию лекарственных ве­ществ в желудочно-кишечном тракте (альмагель).

Мази, приготовленные на вазелине, оказывают поверхно­стное действие, так как вазелин плохо проникает в кожу и преграждает доступ лекарственного вещества к тканям (мази сульфаниламидов, фенолов, антибиотиков и др.).

Замена вазелин-ланолиновой основы на полиэтиленгли-колевую в комбинированной мази «Левосин» позволила в 20—80 раз повысить ее антимикробное действие. В этой мази использован потенцирующий эффект полиэтиленгли-коля-400 (ПЭГ-400) на левомицетин, открытый Г. С. Башурой и В. И. Богдановой. Оказалось, что при растворении левомицетина в ПЭГ-400 чувствительность различных мик­роорганизмов к нему возрастает (стафилококков Вуда и сен­ной палочки в 62 раза; брюшнотифозных, патогенных ки­шечных палочек и дизентерийных бактерий — в 8 раз).

Антимикробный спектр других антибиотиков при при­
менении подобных основ также возрастает, за исключени­
ем пенициллина. -.

Согласно биофармацевтическим и фармакокинетиче-ским показателям вспомогательные вещества должны обес­печить всю гамму фармакологических свойств лекарствен­ных веществ, чтобы обеспечить современные требования

34 Глава 2. Фармацевтическиефакторыиихсодержание

фармакотерапии. Главная роль вспомогательных веществ сводится к модификации фармакокинетики лекарственных веществ и только затем к формообразованию. Тако^ под­ход к вспомогательным веществам позволяет в большей степени обеспечивать селективность действия лекарствен­ных веществ и уменьшать или даже полностью устранять побочные действия лекарства. Другими словами, научно обоснованное использование вспомогательных веществ ле­жит в основе создания новых лекарственных препаратов заданного типа и направления: для детей, гериатрических больных, ветеринарных целей и др.

Выбор вспомогательных веществ проводится на научной и рациональной основе (экономической, эстетической и дру­гих), то есть предусматриваются их функциональное назна­чение, обеспечение биодоступности, технологические харак­теристики и свойства, экономичность и доступность. Таким образом, разнообразие свойств лекарственных и вспомога­тельных веществ и стремительный рост их ассортимента обязывают специалиста отказаться от попыток превраще­ния любого вспомогательного материала в универсальный, применяемый с любым лекарственным веществом.