|
|
биофапмация. БИОФАРМАЦИЯ УЧЕБНИК (1). Учебник для студентов фармацевтических вузов и факультетов Под редакцией академика
v
5.4. Офтальмологические лекарственные формы 193
используются для получения потенцирующего эффекта.
Поэтому при создании новых лекарственных препаратов
целесообразно изучать влияние одновременного присутствия
в мягкой лекарственной форме нескольких веществ на фар-
макокинетическую эффективность лекарства в целом или
отдельных его компонентов. Разработать оптимальный со
став мягкой лекарственной формы для определенной цели
и назначения можно только после комплекса всесторонних
и тщательных биофармацевтических исследований. Этапы
разработки оптимального состава и технологии мягких ле
карственных форм представлены на рис. 5.9. ч
5.4. ОФТАЛЬМОЛОГИЧЕСКИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ
Лекарственные препараты для офтальмологии представляют собой особую группу среди лекарств, применяемых в терапии человека.
Естественной средой для вносимых в глаз лекарственных . препаратов является слезная жидкость. Взаимосвязь физиологических показателей глаза и применяемых для его лечения и профилактики лекарственных препаратов оказывает с значительное влияние на их биологическую доступность.
Согласно определению ГФУ глазные лекарственные средства — это стерильные жидкие, мягкие или твердые препараты, предназначенные для нанесения на глазное яблоко и (или) конъюнктиву или введения в конъюнктивальный мешок.
Их классифицируют на глазные капли, глазные примочки, глазные спреи, глазные мягкие лекарственные средства, глазные вставки.
На пути проникания лекарственного вещества в глазные ткани имеются два барьера: кровь — водянистая влага и кровь — сетчатка. Первый барьер образуется пигментированным слоем реснитчатого эпителия и эндотелием сосудов радужки и характеризуется двумя механизмам» проницаемости, определяемыми осмотическим давлением и его разностью. Второй барьер локализуется в пигментированном слое реснитчатого эпителия и эндотелии кровеносных сосудов клетчатки. Это более плотный, менее проницаемый
194 Глава 5. Биофармация—теоретическаяосноватехнологиилекарств
барьер, проникание через который зависит от растворимости лекарственного вещества в липидах. Указанный барьер. в значительной мере затрудняет диффузию веществ, слаборастворимых или нерастворимых в липидах.
Пористая структура сосудистой оболочки глаза и кровеносных сосудов реснитчатого тела позволяет диффундировать лекарственным веществам с молекулами достаточно большого размера, однако плотные ткани пигментированного эпителия сетчатки, а также избыточное давление передней камеры затрудняют дальнейшую миграцию молекул.
Воспалительные процессы и другие патологические повреждения барьера кровь — водянистая влага приводят к достаточно свободному прониканию в ткани глаза ряда лекарственных веществ даже в высоких концентрациях, в то время как в ткани здорового глаза они практически не поступают.
Установлено, что эпителий реснитчатого тела транспортирует органические ионы из водянистой влаги задней камеры в кровь посредством механизма, характерного для почечных канальцев.
При местном назначении лечебных препаратов главным образом в форме глазных капель и мазей вводимое лекарственное вещество очень быстро распространяется по всему организму. Результаты исследований абсорбции ряда радиоактивных лекарственных веществ, назначенных в форме глазных капель, показывают, что лишь незначительная часть препарата через небольшой после введения промежуток . времени остается в глазу, большая же часть поступает в другие ткани. Так, например, через 30 мин после обычной инсталляции радиоактивного кортикостероида в глаза кролика только 1,6 % введенного количества этого лекарственного вещества находилось в тканях глаза животного, остальное его количество поступило в ткани других органов через кровяное русло. Если же лекарственное вещество наносилось в виде раствора в количестве 0,25 мл между веками, удерживаемыми в раскрытом состоянии с помощью наложения швов, то количество препарата в конъюнктивальном мешке через 30 мин после введения составляло 29 %.
Однако несмотря на быстрое удаление лекарственных веществ из глазных сред в результате оттока при местном
9 Ч
5.4. Офтальмологическиелекарственныеформы 195
9 Ч,
применении, терапевтический уровень, необходимый для реализации клинического эффекта, поддерживается довольно долго.
При местном применении лекарств в глазной практике следует учитывать, что вытекание части препаратов из конъ-юнктивального мешка, элиминация через слезоносовой проток снижают их эффективность. Более надежной является аппликация лекарственных средств на глазное яблоко, особенно эффективная при использовании импрегнированных лекарственным веществом мягких контактных линз, что обычно практикуется в случае длительного местного лечения глаукомы пилокарпина гидрохлоридом. При назначении антибиотиков и кортикостероидов эффективными считаются субконъюнктивальные и ретробульбарные инъекции с предварительным местным введением 4 % -ного раствора лидокаина или другого анестетика. При этом сохранение высокой концентрации лекарственных веществ в тканях глаза отмечается в течение длительного времени.
Важным этапом в создании офтальмологических препаратов является исследование зависимости степени и скорости проникания лекарственного вещества в ткани глаза от пути введения.
Назначение разнообразных глазных лекарственных средств в той или иной дозировке с применением различных путей введения определяется знанием проницаемости структур глаза. Так, прохождение лекарственных веществ через неповрежденную роговицу объясняется не только обычной диффузией, но и их различной способностью к растворению во внутриглазных жидкостях. Что касается собственно роговицы, через которую диффундируют внутрь глаза большинство назначаемых местно лекарственных веществ, то она выступает в качестве сложного физиологического барьера, представляющего собой попеременно чередующиеся слои липидов и воды. Химический анализ роговицы показал, что концентрация липидов в ее эпителиальном и эндо-телиальном слоях в 100 раз выше, чем в строме. В результате проницаемость этих слоев для веществ липофильнои природы значительно выше, чем, например для электролитов, для которых наружная и внутренняя оболочки роговицы фактически непроницаемы. Наоборот, строма сравнитель-
196 Глава 5. Биофармация—теоретическаяосноватехнологиилекарств
но легко пропускает электролиты, но служит преградой на пути веществ липофильной природы.
Практически всем лекарственным веществам, легко про
никающим в глаз после местной аппликации, присуща спо
собность находиться в равновесном состоянии в ионизиро
ванной и неионизированной формах. Вещества, являющиеся
электролитами или неэлектролитами, сквозь неповрежден
ную роговицу не проникают. ч
Эпителиальный слой конъюнктивы обладает теми же структурными и физиологическими свойствами, что и эпителий роговицы.
Способность избирательно адсорбировать лекарственные вещества в зависимости от их гидро- или липофильности характерна для всех участков роговицы, что неоднократно доказывалось с помощью различных методов исследования. Фиброзная же оболочка глазного яблока — склера, хотя и представляет собой твердый структурный элемент глаза, такой селективной проницаемостью не обладает.
Еще одним барьером в системе кровь — ткань глаза
являются тонкостенные сосуды радужки. ч »
В рассматриваемой структуре проницаемости глазных тканей особое положение занимает цилиарный эпителий. Он абсорбирует ионы одних веществ и свободно пропускает другие, что хорошо согласуется с секреторно-диффузионной теорией возникновения водянистой влаги, определяющей клетки цилиарного эпителия как орган, секретирующий камерную влагу.
Таким образом, глазные мембраны — сложная абсорбирующая система, обусловливающая неравномерное распределение лекарственных веществ в глазных тканях и жидкостях.
Существенное влияние на абсорбцию, распределение и эффективность действия лекарственных веществ в глазных средах оказывают химический состав и конвекция-внут-риглазных жидкостей. Исследование химического состава камерной влаги, проводившееся в течение ряда лет многими авторами, показало, что состав жидкости передней камеры и стекловидного тела отличается от состава плазмы крови не только качественно, но и количественно, причем эти изменения обусловлены различными превращениями, происходящими на капиллярной мембране.
5.4.Офтальмологические лекарственные формы
197
Установлено, что содержание анионов (хлора) в камерной влаге более высокое по сравнению с их содержанием в cw- ( воротке крови. В то же время содержание катионов (натрия) в сыворотке крови значительно выше. Стенки капилляров, обильно пронизывающих различные ткани глаза, выполняют роль полупроницаемой мембраны. Поэтому большая концентрация хлора и меньшая концентрация натрия в передней камере по сравнению с концентрацией этих веществ в сыворотке объясняются уравнением равновесия Доннана или, в случае использования твердых лекарственных веществ, «законом накопления», согласно которому диффузионный поток лекарственного вещества через мембрану зависит от значения коэффициента диффузии вещества D, толщины мембраны с и поверхности препарата S:»сdm_ ACdT " SI> d5"'где т — масса лекарственного препарата; С ■— концентрация в нем действующего начала. Однако эти уравнения не в полной мере позволяют по нять причины существенных различий в химическом со ставе камерной влаги и сыворотки крови. Так, например, анализ распределения калия, кальция, фосфора и серы меж ду сывороткой крови и камерной влагой свидетельствует, . что оно не соответствует соотношениям, вытекающим из уравнения доннановского равновесия. Исследования пока зали также, что ряд веществ, например белки, фермент*! с
и антитела, полностью отсутствуют в жидкости физиологи чески измененного глаза. То обстоятельство, что жидкость передней камеры почти не содержит белка, объясняет пре обладание в передней камере анионов. Поскольку на одной стороне капиллярной мембраны имеется электролит с не- диффундирующим ионом (коллоид), то одноименно заря женные ионы, способные к диффузии, проходят на другую сторону мембраны в большем количестве, чем разноименно заряженные. Так как в крови содержится много белков, представляющих собой отрицательно заряженные коллоид ные ионы (анионы), а в жидкости передней камеры белка очень мало, в переднюю камеру переходят в большем коли честве анионы, чем катионы. ч * с
198 Глава 5. Биофармация—теоретическаяосноватехнологиилекарств
Детальный анализ рассматриваемых явлений следует проводить с учетом молекулярного строения компонентов самих полупроницаемых мембран, которые согласно современным представлениям состоят из двойного слоя смешанных полярных липидов. В этом слое углеводородные цепи обращены внутрь и образуют непрерывную углеводородную, фазу, а гидрофильные части молекул направлены наружу; каждая из поверхностей двойного слоя липидов покрыта мономолекулярным слоем белка, полипептидные цепи ко- с торого находятся в вытянутой форме, то есть имеют ^-конфигурацию.
Сведения о чрезвычайно низком содержании белка во внутриглазных жидкостях очень важны в аспекте рассмотрения механизма распределения поступающих в эти жидкости лекарственных веществ, так как белки обладают выраженной способностью к образованию со многими лекарственными веществами плохо абсорбируемых комплексов. Таким образом, отсутствие белка предопределяет высокую активность многих глазных лекарств сразу же после их введения.
Транспорт сывороточных альбуминов через мембраны глазных капилляров практически отсутствует. Этимчв зн"а- с чительной мере объясняется задержка мембранами и целого ряда других веществ, в особенности таких, которые находятся в сыворотке в комплексе с белками. Например, кальций сыворотки крови лишь на 50 % (по некоторым данным, на 75 %) переходит во влагу передней камеры, в то время как неорганический фосфор и калий легко проникают сквозь мембрану капилляров.
В то же время некоторые вещества избирательно концентрируются внутриглазными жидкостями, что указывает на их важность в обеспечении нормального функционирования органа зрения. Так, уровень кислоты аскорбиновой в камерной влаге существенно (в 20 раз) превышает ее kqh- cцентрацию в крови (1247,4 и 56,7—62,37 мкмоль/л4 соответственно). Тот факт, что кислота аскорбиновая может концентрироваться в камерной влаге, позволяет без опасений назначать витамин С внутрь и с полным основанием рассчитывать на проникание его в ткани глаза в достаточном количестве.
5.4. Офтальмологическиелекарственныеформы 199
Высокая скорость поступления во внутриглазные жид-. кости характерна также для моносахаридов, особенно для пентоз и гексоз, в то время как дисахариды проникают через капиллярную мембрану очень медленно, а полисахарш- с ды не проникают вообще.
Различные части зрительного анализатора по-разному реагируют на поступление тех или иных химических веществ. К примеру, сера проникает в стекловидное тело через всю его пограничную поверхность, а ионы натрия, калия и хлора — только через цилиарную часть.
Изучение движения различных соединений, в том числе и лекарственных препаратов, в жидкостях глаза показывает, что это движение осуществляется в основном через эн-дотелиальные клетки капилляров, которые осуществляют главный обмен между кровью и внутриглазными жидкостями. Однако функции эндотелия в этом процессе далеко не пассивны и не ограничиваются лишь физико-химическими закономерностями. Эндотелий капилляров обладает также рядом важных в биологическом отношении свойств благодаря наличию сложных и тонких механизмов и систем, управляемых посредством нейрогуморальной реакции. Тот факт, что разнообразные вещества проникают в стекловидное тело, особенно в задние его слои, более медленно, чем в камерную влагу, свидетельствует о более выраженной проницаемости капилляров сетчатки, чем капилляров сосудистой оболочки.
Что касается циркуляции внутриглазной жидкости (влаги передней камеры), играющей важнейшую роль в переносе лекарственных веществ, то она осуществляется посред- с ством простого вытекания через каналы оттока, причем в этом физиологическом акте не участвуют ни диализ, ни фильтрация. Конвекция внутриглазной жидкости имеет тепловую природу и зависит от разности температур радужки и роговицы, а скорость конвекции определяется вязкостью жидкости. Термическая конвекция жидкостей наблюдается не только в передней камере глаза, но и в любых других внутриглазных полостях, заполненных бесструктурной и не слишком густой средой. Основной же нагрев глазного яблока, определяющий конвективный перенос, происходит главным образом за счет контактного переноса тепла из глуби-
9 С
»с 200 Глава 5. Биофармация—теоретическаяосноватехнологиилекарств
ны орбиты. Передняя часть глаза, соприкасающаяся с воздухом окружающей среды, всегда имеет наиболее низкую по сравнению с другими его частями температуру, что обеспечивает постоянное наличие градиента температур, являющегося движущей силой конвекции.
Указанные особенности конвективного переноса внутри
глазных жидкостей во многом объясняют специфику фар-
макокинетики глазных лекарств, которая характеризуется
своеобразными, присущими только глазу и иногда кажущи
мися аномальными механизмами всасывания, распределе
ния, биотрансформации и выведения. » с
Многочисленными исследованиями установлено, что водные растворы лекарственных веществ значительно быстрее проникают в глазные среды по сравнению с масляными и практически любыми другими путями введения. Однако в этих случаях период сохранения терапевтической концентрации лекарств короче, чем при использовании масляных растворов и особенно микрокристаллических суспензий.
Растворы высокомолекулярных соединений и полимерные основы для мазей способствуют более медленному поступлению лекарств в ткани и жидкости глаза, пролонгируя их действие.
Существенное влияние на всасывание и проявление терапевтического действия лекарственных веществ оказьгва- с ют разнообразные стабилизаторы, почти всегда используемые при получении глазных лекарств в форме растворов. Они могут замедлять всасывание, искажать физиологический аспект, а иногда вызывать раздражающую и токсическую реакции. Известны также примеры нежелательного взаимодействия стабилизаторов с лекарственными веществами в лекарственных формах. Так, стабильность витамина В, являющегося составным компонентом многих глазных капель, снижается в присутствии обычных антиоксидантов — натрия сульфита, бисульфита и метасульфита, что требует при выборе стабилизаторов для глазных лекарственных средств тщательного исследования вопросов совместимости. с
В офтальмологической практике, как уже отмечалось выше, иногда применяются вещества, оказывающие определенное влияние на проницаемость глазных мембран, чаще всего с целью облегчения проникания сквозь них ряда ле-
5.4. Офтальмологические лекарственные формы
201
карств, для которых мембраны глаза представляют труднопреодолимый барьер. К числу таких веществ относится ди-каин, назначаемый больным глаукомой при различных диагностических обследованиях и оперативном вмешательстве. Закапывание 0,25—0,5 %-ного раствора дикаина в глаз приводит к повышению проницаемости роговицы в б—10 раз, что может быть использовано для локального насыщения глаза другими лекарственными средствами после прекращения действия дикаина. Известны также специальные соединения, способствующие распространению лекарственных веществ в глазных средах. Так, фермент гиалуронидаза, расщепляющий молекулу кислоты гиалуроновой и тем самым снижающий ее вязкость, ускоряет проникание в ткани лекарственных веществ, введенных в глаз в виде растворов, эмульсий или суспензий. Этим свойством пользуются клиницисты, назначая препараты гиалуронидазы (лидазу и роданидазу) в комбинации с анестетиками, сульфаниламидами, противовирусными средствами. Особенно эффективно гиалуронидаза способствует прониканию в ткани глаза левомицетина и тетрациклина. Несколько меньший эффект отмечен при совместном назначении гиалуронидазы с канамицином, гризеофульвином и нистатином. Ускорение всасываемости многих лекарственных веществ, применяемых в офтальмологии, было многократно зарегистрировано также при добавлении в состав лекарств для глаз (как жидких, так и мазей) диметилсульфоксида. С целью замедления всасывания лекарственных веществ в кровяное русло рекомендуется комбинировать их с адреналином или временно сдавливать слезные канальцы. Этот же эффект может быть достигнут и другим приемом — введением микрокристаллических суспензий, отличающихся пониженной скоростью абсорбции. Применение с этой целью масляных растворов, несмотря на их нежное действие на конъюнктиву и высокую устойчивость по отношению к микрофлоре, не получило широкого распространения вследствие того, что тонкий слой масла, покрывая роговицу, существенно ухудшает зрение. В глазных мазях значительное влияние на эффективность лекарственных средств оказывают основы. Так, нали-
202 Глава 5. Биофармация — теоретическая основа технологии лекарств
чие гидрофильных компонентов в основах способствует более быстрому прониканию лечебных препаратов (в частности, пилокарпина) через роговицу. Применение липофильных основ, наоборот, приводит к замедлению всасывания действующих веществ, однако не позволяет продлить терапевтический эффект препаратов настолько, чтобы его можно было назвать пролонгированным. Для получения отчетливого эффекта пролонгации в таких случаях необходимо добавление специальных веществ, замедляющих высвобождение лекарственного препарата из основы и увеличивающих период его биологического полураспада.
Наличие поверхностно-активных соединений в основах, как правило, улучшает всасываемость лекарственных веществ из них. Возможно, это происходит вследствие повышения скорости проникания веществ в клетки, определяемой формулой Фика:
dm = __ns dC
dC dx '
где dm/dC— скорость диффузии;
dC/dx— градиент концентрации;
S — площадь поверхности, через которую происходит диффузия;
D— константа диффузии.
Скорость проникания можно определить также по формуле, предложенной Коллендером и Берлундом:
dm=-jrS(C-C0),
dt
где С - С0 — разность концентраций вещества между клеткой и средой;
К — константа проницаемости.
С точки зрения биофармации, глазные капли, примочки, мази, кремы, гели для местного применения имеют низкую биодоступность из-за быстрого предрогового выведения, абсорбции на конъюнктиве, частичной полноты использования введенной дозы из-за лакримации и нормальной слезо-текучести, в результате чего эффективность использования препаратов при закапывании не превышает нескольких nQp-центов.
|
|
|
Скачать 0.71 Mb.