биофапмация. БИОФАРМАЦИЯ УЧЕБНИК (1). Учебник для студентов фармацевтических вузов и факультетов Под редакцией академика

• Название: Учебник для студентов фармацевтических вузов и факультетов Под редакцией академика
• Анкор: биофапмация
• Дата: 05.04.2022
• Размер: 0.71 Mb.
• Имя файла: БИОФАРМАЦИЯ УЧЕБНИК (1).docx
• Тип: Учебник; #445577
• страница: 12 из 17

Глава5. Биофармация—теоретическаяосноватехнологиилекарств

Критическое поверхностное натяжение соответствует поверхностному натяжению раствора ПАВ в концентрации, равной критической концентрации смачивания. _ч. ^9е

Критическая концентрация смачивания характеризует способность ПАВ смачивать лекарственное вещество.

Критическая концентрация стабилизации (ККС) харак- • теризует способность суспензии к сохранению устойчи­вости и вычисляется по формуле:

ККС = (р_тв-р_ж)/т1,

где р_тв — плотность твердой дисперсной фазы;

р_ж — плотность жидкой дисперсионной среды; т]— вязкость дисперсионной среды.

Концентрационная постоянная — критическая концен­трация стабилизации — отвечает максимальной стабили-зации суспензии, минимальным значениям вязкости и по­верхностного натяжения растворов ПАВ.

Все эти четыре параметра в сочетании с другими метода­ми служат основой обеспечения стабильности фармацевти­ческих суспензий.

. Таким образом, при решении вопросов о приготовлении суспензий необходимо использовать системный подход, про­гнозировать количество вспомогательных веществ в зави­симости от свойств исходных лекарственных веществ (сте­пени гидрофильности или гидрофобности). Следует знать сорбционные свойства веществ и характер их изменения в зависимости от вида ПАВ, принцип подбора растворите­лей, обеспечивающих гидрофилизацию порошков и^по*ру- с жение их в дисперсионную среду. Структура исследований по разработке оптимального состава и технологии суспен­зий представлена на рис. 5.4.

Эмульсии. Проблема физической, химической и микро­биологической стабильности эмульсий является централь­ной в технологии данной лекарственной формы.

Стабильность эмульсий зависит от природы эмульгато­ра, дисперсионной среды и масляной фазы, соотношения между маслом, водой и эмульгатором, способа приготовле­ния эмульсии, способа введения эмульгатора (ПАВ, ВМС и др.). В зависимости от поставленных задач эмульсии долж­ны либо способствовать быстрому и полному высвобожде-

5.1. Пероральные лекарственные формы

157

Р азработка оптимального состава и технологии суспензий

1. Установить плотность лекарственного вещества и отнести его по классификации к соответствующей группе

2. Измерить размер частиц вещества и диспергировать его до требу­емого размера

3. Построить изотерму адсорбции паров воды лекарственным веще­ством и определить степень его гидрофильности. Если лекарственное вещество относится к гидрофобным веществам, то необходимо подо­брать ПАВ с учетом химической совместимости и назначения суспен­зии

4.' Приготовить растворы ПАВ различной концентрации

5. Определить поверхностное натяжение этих растворов

6. Установить время погружения порошка в растворы ПАВ

7. Построить кривую зависимости времени погружения данного порошка в раствор ПАВ от его концентрации и найти ККС

8. Определить поверхностное натяжение раствора ПАВ при ККС ^ч

9. Рассчитать требуемую минимальную вязкость суспензии на осно­вании данных, полученных по п. 1 и 2 в соответствии с уравнением Стокса

10. Произвести подбор суспендирующего вещества с учетом спосо­
ба употребления и совместимостью его с другими лекарственными
субстанциями

11. Построить кривую зависимости вязкости растворов суспендирую­
щего вещества от концентрации и по ней найти концентрацию, соот-
ветствующую минимальной вязкости

12. Определить поверхностное натяжение раствора ВМС с минималь­ной вязкостью. Сделать пересчет количества ПАВ

13. Приготовить суспензию с учетом выбранных параметров дисперс­ности и вязкости

14. Проверить ресуспендируемость суспензии и стабильность лекар­ственного вещества

15. Дальнейшие исследования вести в соответствии со схемой, при-
веденнойна^рис. 5.1

Рис. 5.4. Структура исследований по разработке оптималь­ного состава и технологии суспензий

158 Глава 5. Биофармация—теоретическаяосноватехнологиилекарств

нию лекарственных веществ, либо обеспечивать пролонга­цию их действия. Все эти факторы следует учитывать при разработке оптимального состава и технологии эмульсий. При этом важно помнить, что механизм влияния IJAB^, и растворителей на биодостулность лекарственных веществ в эмульсиях может быть связан как с процессами, протекаю­щими в лекарственной форме (солюбилизация, повышение растворимости и степени дисперсности, перераспределение между фазами), так и с воздействием вспомогательных ве­ществ на биомембраны, рецепторы лекарственных веществ в клетках и т. д. Например, пропиленгликоль, полиэтилен-оксиды (ПЭО), диметилсульфоксид (ДМСО), глицерин влия­ют на структурное состояние мембран и внутриклеточной воды. Глюкокортикоидные рецепторы являются структура­ми, чувствительными к ионной силе раствора, концентра­ции ионов кальция и магния, воздействию хелатных веществ, глицерина. То есть добавки вспомогательных вещесвв м6*гут ^с как потенцировать, так и ингибировать всасывание и тера­певтический эффект.

При стабилизации эмульсий отдельными группами ПАВ • было установлено, что дисперсность эмульсий, их реологи­ческие свойства, стабильность, удельная электропроводи­мость зависят от суммарного гидрофильно-липофильного баланса (ГЛБ) эмульгаторов* м/в и в/м. Гриффин ввел понятие критического или оптимального ГЛБ данной мас­ляной фазы, соответствующего суммарному ГЛБ двух эмуль­гаторов 1-го и 2-го рода, при котором в ряду образуется наиболее стабильная эмульсия. Вместе с тем интерес к ве­личине критического ГЛБ, по мнению некоторых ученых, _с ограничен, так как для различных масляных фаз он практи­чески не определяется. В ряде случаев было установлено несоблюдение принципа аддитивности ГЛБ эмульгаторов, зависимость величины критического ГЛБ от концентра­ции и природы эмульгаторов. Кроме того, явление крити­ческого ГЛБ ограничено узкой номенклатурой эмульгато­ров. Тем не менее метод выбора состава эмульсий путем

* Ассортимент эмульгаторов, их характеристики и свойства, методы определения ГЛБ представлены в учебной и научной литературе, на­пример в учебниках А. И. Тихонова (1995, 2002), И. М. Перцева (1999), В. П. Георгиевского (1996, 2000) и др.

v ⁹f

5.7. Пероральные лекарственные формы

159

определения критического ГЛБ является одним из глав­ных среди других способов.

Для разработки оптимального состава эмульсий при- •
меняют метод триангулярных диаграмм. Однако, несмотря
на свою информативность, он менее распространен вслед­
ствие трудоемкости выполнения. _ч » е

Перспективен выбор состава на основании определения температуры инверсии фаз (ТИФ) эмульсий. Обращение фаз зависит от их объема, температуры и подчиняется пра­вилу Банкрофта. В случае коллоидных ПАВ обращение фаз регулируется их ГЛБ. В эмульсиях, стабилизированных твер­дыми эмульгаторами, ТИФ зависит от соотношения между работами смачивания их частиц обеими фазами.

Дальнейший прогресс в области стабилизации эмульсий связывают прежде всего с расшифровкой структуры адсорб­ционных слоев и изучением молекулярных и термодина­мических механизмов стабилизации, чего можно достичь с помощью современных инструментальных методов иссд£- _с дования: спиновых зондов, электронной микрос копии ^ядер­но-магнитного резонанса (ЯМР) высокого разрешения, про­тонной релаксации и др. Эти методы успешно применялись в отдельных случаях при исследовании свойств микроэмуль­сий. Последние образуются при смешивании двух взаимно нерастворимых жидкостей и представляют собой однород­ную, прозрачную и существенно устойчивую монодисперс­ную систему м/в и в/м с диаметром капелек, как правило, в интервале 10—60 нм. Микроэмульсии прозрачны благо­даря малому размеру частиц и состоят из четырех компо­нентов: двух жидких фаз и двух ПАВ.

Некоторые авторы связывают высокую устойчивость эмульсий, стабилизированных двумя эмульгаторами м^в с и в/м, с образованием третьей упорядоченной фазы из эмуль­гаторов, которая имеет гелевую или жидкокристалличе­скую структуру. Эти фазы изучались методами электрон­ной микроскопии и рентгеноструктурного анализа. Жид­кокристаллическим (мезоморфным) называется такое состояние вещества, которое обладает структурными свой­ствами, промежуточными между свойствами твердого кри­сталла и жидкости. В кристаллах упорядочено как поло­жение, так и ориентация молекул. В жидких кристаллах

ч. * ^С

1 60 Глава 5. Биофармация — теоретическая основа технологии лекарств

упорядочена ориентация молекул, но отсутствует корреля­
ция их положения. Молекулы могут взаимно перемещать­
ся, но в мезофазах сохраняется анизотропия, характеризу­
ющая различие физических свойств по разным направле­
ниям. 9

Лиотропные жидкие кристаллы представляют собой двух- или более компонентные системы, образующиеся при растворении дифильных молекул ПАВ в воде или других полярных растворителях, смешивающихся с водой. Жид­кие кристаллы могут существовать в различных состояни­ях (мезофазах). В зависимости от типа ПАВ и количества добавленной воды лиотропные фазы образуют разнообраз­ные структуры.

В отличие от сферических мицелл лиотропным жидким кристаллам свойственны более плотная упаковка молекул ПАВ и более выраженная анизотропия. В результате эти ассоциаты принимают несферическую форму и образуют между собой в объеме системы пространственную сетку, ody-

Разработка оптимального состава и технологии эмульсий

1. Установить гидрофильное или гидрофобное лекарственное вещество

2. Определить природу дисперсионной среды и масляной фазы

3. Обосновать способ введения лекарственного вещества в эмульсии

4. Осуществить выбор эмульгатора (с учетом механизма его стабили­зации, токсичности, величины рН, химической совместимости с ле­карственными веществами, назначения эмульсии)

5. Рассчитать оптимальное соотношение между маслом, водой и эмульгатором. При приготовлении в аптечных условиях рассчитать* состав первичной эмульсии (Corpus emulsionis) и выбрать способ приготовления первичной эмульсии

6. Обосновать способ введения эмульгатора

7. Определить оптимальный способ приготовления эмульсии

8. Дальнейшие исследования вести в соответствии со схемой, при­веденной на рис. 5.1

Рис. 5.5. Структура исследований по разработке оптималь­ного состава и технологии эмульсий

5.1. Пероральные лекарственные формы 161

словливающую повышение вязкости растворов ПАВ на не­сколько порядков.

_?

Таким образом, при разработке технологии эмульсий необходимо решить следующие задачи: выбрать опти­мальный состав, определить технологический процесс приготовления, применить рациональный способ дис­пергирования и обеспечить необходимой аппаратурой. Рациональный выбор состава может значительно упро­стить технологию. Например, при критическом ГЛБ проис­ходит самоэмульгирование, в результате чего отпадает необ­ходимость в использовании гомогенизаторов. Правильный выбор технологического процесса включает в себя темпера­турные режимы, способ введения эмульгаторов и их перво­начальную локализацию, получение обратных эмульсий с последующей инверсией фаз и т. д. В ряде случаев это может не только существенно повлиять на свойства эмуль­сий, но и снизить энергетические затраты в процессе эмуль­гирования, повысив эффективность диспергирования. Вы­бор аппаратуры и способа диспергирования, а также его применение подробно описаны в классической литературе. Структура исследований по разработке оптимального состава и технологии эмульсий представлена на рис. 5.5.

5.1.2. ТВЕРДЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ

В этом подразделе рассматриваются биофармацев­тические свойства таблеток (пероральных, оральных) и же­латиновых капсул. В нем не приводятся сведения о тера­певтических системах с управляемым высвобождением лекарственных веществ (трансдермальных, липосомальных и других), которые также разрабатываются на основании биофармацевтических и фармакокинетических исследова­ний. О способах приготовления таких систем, вспомогатель­ных веществах и кинетике высвобождения из них лекарст­венных веществ подробно рассказывается в других учебных пособиях. Концепция терапевтических систем и усовершен­ствование мембранного регулирования открывают новые пути для лекарственной терапии.

Пероральные таблетки. БД лекарственных веществ, при­нятых в таблетированной форме, обеспечивается распадае-

9 Ч,

162 Глава5. Биофармация—теоретическаяосноватехнологиилекарств

мостью таблетки при соприкосновении с пищеварительны­ми соками, а именно в первой фазе оказывается воздействие на зерна гранулята и дальше на первичные частицы лекарст­венных и вспомогательных веществ. Они же, в свою очередь, растворяются в пищеварительных соках и в соответствии со своими свойствами абсорбируются в желудке или тонкой кишке.

Таким образом, распадаемость и растворение таблетки относятся к важным показателям ее качества, так как они связаны с эффективностью терапевтического действия и-а организм.

Распадаемость* (разрушение) — это такое состояние таблетки, когда она приобретает мелкодисперсное состоя­ние при соприкосновении с жидкостью.

Факторы, которые влияют на распадаемость таблеток, имеют решающее значение и для процесса абсорбции. К этим факторам относятся: размер частиц, количество и тип разрыхляющих веществ, способ их введения в массу для таблетирования, наличие ПАВ, тип грануляции (или ее отсутствие при прямом прессовании), смачиваемость ком- • понентов таблеточной массы, давление прессования, матери­ал покрытия и т. д.

Растворение* характеризует процесс высвобожден»я лекарственного вещества из лекарственной формы.

Испытание на растворение устанавливает величину ско­рости перехода лекарственного вещества из лекарственной формы в раствор (скорость растворения) в течение опреде­ленного времени.

Тест на скорость растворения незаменим при подборе оптимального состава и параметров технологического про­цесса получения твердых лекарственных форм.

На растворимость таблеток оказывают влияние следую­щие факторы: размер частиц, вспомогательные вещества, их • соотношение между собой и технологические параметры про­цесса таблетирования. Установлено, что на растворение в большей степени, чем на распадаемость, влияет подбор^вспв-могательных веществ и давление прессования.

Величина частиц. В таблетках, так же как и в других

лекарственных формах, БД зависит от размера частиц.

* Методики определения распадаемости и растворения таблеток см. в главе 4.

» v..

5. /. Пероральныелекарственныеформы 163

Порошкообразные лекарственные вещества являются поли­дисперсными системами, состоящими из частиц различных форм и размеров. Подавляющее их большинство имеет кри­сталлическое, реже — аморфное состояние. В процессе при­готовления таблеток частицы лекарственного вещества уменьшаются при измельчении в самом начале производ­ственного процесса. Влажная грануляция способствует уве­личению частиц и уменьшению удельной поверхности. Если необходимо, чтобы в таблетке сохранились первичные мел­кие частицы, то должна быть использована грануляци^ онная жидкость, в которой лекарственное вещество нера­створимо, или же нужно избежать влажной грануляции. Если лекарственное вещество растворимо в грануляцион­ной жидкости, то при ее выпаривании образуются кристал­лы, которые всегда больше. Увеличение частиц не так оче­видно при сухой грануляции или прямом прессовании не-гранулированной смеси. Кроме того, при непосредственном формовании таблеток изменяется размер гранулированных зерен, поскольку при большом давлении пресса они кро­шатся.

Первичные частицы появляются в момент, когда таблет­ка используется. Значение размера частиц для БД удалось экспериментально доказать на большом количестве ле^сар» ственных веществ. Известный пример — кислота ацетилса­лициловая, в которой после уменьшения размера частиц в 30 раз получили двойной анальгетический эффект.

При исследовании влияния размера частиц на скорость растворения некоторых лекарственных веществ (фенацети­на, барбитала, кислоты ацетилсалициловой) в растворе 0,1 моль/л кислоты хлористоводородной было установлено, что скорость растворения возрастает с увеличением разме­ра частиц. Это объясняется гидрофобным характером пе­речисленных веществ. Однако с добавлением смачивателя зависимость размера частиц от скорости растворения при­обретает обычный характер.

Вспомогательные вещества. Получение таблеток прак­тически невозможно без вспомогательных веществ. В каче­стве таковых используют: разбавители (наполнители), раз­рыхлители, связывающие (склеивающие) вещества, анти­фрикционные (скользящие, смазывающие), красители или

164 Глава 5. Биофармация—теоретическаяосноватехнологиилекарств

окрашенные материалы, стабилизаторы, пленкообразовате-ли, корригенты. Все эти вещества с биофармацевтических позиций значимы и в различной степени влияют на^чраспа-даемость, растворение таблеток и их БД.

Разбавители (наполнители) — вещества, которые вво­дятся в состав таблетируемых смесей для достижения необ­ходимой массы таблетируемых препаратов с малым содер­жанием лекарственных веществ (от 0,001 до 0,01 г). К ним относятся свекловичный и молочный сахара, натрия хло­рид, глюкоза, натрия гидрокарбонат, производные целлюло­зы и др.

Роль разбавителей в производстве таблеток весьма су^
щественна: они в значительной мере определяют стабиль­
ность лекарственных веществ, степень и скорость их усвое­
ния, органолептические свойства таблеток. _ч * ^с

Удобными наполнителями с точки зрения БД являются крахмалы, маннит, сорбит. Не рекомендуется использовать самостоятельно лактозу без крахмала, поскольку таблетки . получаются очень твердыми и распадаются медленно. Са­хар, глюкоза и сахароза более пригодны для оральных, чем пероральных таблеток. Для получения таблеток этмозина и фторазина рекомендуется использовать кальция фосфат двузамещенный, так как лактоза, сахароза, аэросил значи­тельно уменьшают БД данных веществ.

Продлению времени распадаемости таблеток и пролон­гированию терапевтического эффекта лекарственных ве­ществ способствуют модифицированные крахмалы (напри­мер карбоксиметилкрахмал в составе таблеток кетофенил-бутазона).

Связывающие (склеивающие) вещества вводятся в со­став таблеточной массы для обеспечения прочности гра­нул и таблеток (как правило, для увлажнения при грану­ляции).

К ним относятся вода, спирт этиловый, сахарный сироп, крахмальный клейстер, растворы ВМС (желатина, поливи­нилового спирта, метилцеллюлозы и др.).

Связывающие вещества оказывают влияние на скорость-растворения. Так, ВМС, растворимые в неполярных раство­рителях, увеличивают скорость растворения некоторых ле­карственных веществ (например фенобарбитала), а .гидро- с

5.1. Пероральныелекарственныеформы 165

фильные связывающие вещества уменьшают ее, хотя время распадаемости в обоих случаях остается одним и тем же. С увеличением концентрации и вязкости раствора связыва­ющего вещества возрастает прочность таблеток и ухудша^ ется распадаемость. Избыточное количество склеиваю*щих веществ может стать одной из причин цементации таблеток при хранении и значительного уменьшения их биологиче­ской доступности.

Идеальное связывающее вещество позволяет осуществить производство таблеток с достаточной механической прочно­стью, но при этом обладающих соответствующим свойством распадаться и высвобождать лекарственные вещества. Хо­рошим связывающим веществом считается желатин, спо­собствующий распаду и растворимости лекарственных ве­ществ при гидрофилизующем действии. Например, скорость растворения фенацетина возрастает при грануляции с же­латиновым раствором и растет тем больше, чем меневцдис» персное лекарственное вещество.

Наибольшая растворимость и высвобождение цефалек-сина моногидрата из таблеток наблюдается при примене­нии поливинилпирролидона.

Крахмалы, выполняющие в таблетках множество функ­ций, влияют также на способность распадаться и на ско­рость растворения. Объем крахмала до 20 % действует бла­гоприятно, что вызвано небольшой пластичной деформаци­ей самого крахмала, обеспечивающей соответствующую пористость в веществах, подверженных деформации.

В состав растворов связывающих веществ иногда вводят компоненты, которые поддерживают в таблетках избыточ­ную влажность, например глицерин. Они благоприятно'вли­яют на распадаемость, а также на растворение.

Таким образом, связывающие вещества в небольшом количестве оказывают лишь незначительное влияние на распадаемость таблеток, особенно если используется мелко­зернистый гранулят. Наиболее явно связывающие вещества воздействуют на скорость растворения таблеток. Когда гра­нулярные зерна имеют гидрофильную поверхность и хоро­шо распадаются, то ПАВ, как, например натрия лаурилсуль-фат, оказывают незначительное влияние на распадаемость. Когда гранулярные зерна менее гидрофильны и распадают-

9

1 66 Глава 5. Биофармация—теоретическаяосноватехнологиилекарств

ся не так легко, то ПАВ может ускорить процесс растворе­ния. Гидрофобные склеивающие вещества, например стеа-раты, имеют, наоборот, тенденцию замедлять процесс раство­рения.

Разрыхляющие вещества способствуют быстрому меха­ническому разрушению (распадаемости) таблетки в желуд-, ке или кишечнике при соприкосновении с пищеваритель­ными соками. К ним относятся крахмал и его производные, _е агар-агар, кислота альгиновая и ее соли, смеси натрия кар­боната с кислотами лимонной или виннокаменной, ПАВ — спены, твин-80 и др.

При разрушении таблетки происходит резкое увеличе­ние суммарной поверхности частиц, что приводит к пропор­циональному ускорению процесса всасывания лекарствен­ного вещества. Отсюда следует, что для ускорения процесса резорбции лекарственного вещества и приближения момен­та наступления необходимого терапевтического эффекта желательно, чтобы таблетка при поступлении в желудочно-кишечный тракт распадалась по мере возможности на бо­лее мелкие частички.

Антифрикционные и другие вспомогательные вещества ^с также могут влиять на распадаемость и растворение табле­ток.

На распадаемость и растворение можно влиять положи­тельно (ускорять) и отрицательно (замедлять). При обыч­ных пероральных таблетках речь идет об ускоренном рас­паде и растворении; замедление принимается во внимание при использовании кишечно-растворимых препаратов и пре­паратов с управляемым высвобождением лекарственных веществ.

Однако распадаемость таблеток зависит не только от присутствия веществ, способствующих данному процессу, но и от других факторов, какими являются твердость таблеток, физические и химические свойства лекарственных й вспо­могательных веществ, тип и размер таблеток, способ грану­ляции, величина гранулярных зерен, влажность и т. д. Таб­летки, содержащие нерастворимые или малорастворимые в воде вещества, распадаются быстрее, чем таблетки с легко­растворимыми лекарственными веществами. Поскольку они имеют меньшее сродство с водой и кишечными жидкостя-

5.1. Пероральныелекарственныеформы 167

5 с

ми, к ним добавляют вещества, способствующие распадае-мости, которые быстро впитывают воду, набухают и разру­шают структуру таблеток. Если речь идет о хорошо раство­римых веществах, то применение веществ, способствующих распадаемости, менее эффективно, так как растворяющее ве­щество окружено концентрированным раствором, который препятствует диффузии воды в таблетки.

Факторы, связанные с процессом формования таб­
леток. Из факторов, связанных с процессом прессования,
на первом месте находятся тип таблетки и поверхность.
Таблетки с меньшей поверхностью высвобождают лекар­
ственное вещество медленнее, чем таблетки с большей по­
верхностью. ^ч

Давление пресса должно быть подобран таким образом, чтобы добиться соответствующей механической прочности, но одновременно и быстрой распадаемости и растворения. Известно, что с возрастанием давления пресса возрастает и твердость таблеток, а время распадаемости и растворения удлиняется. При исследовании влияния прессования на размер частиц было обнаружено, что малые частицы под влиянием давления агломерируются, хотя в большей степе­ни измельчаются. При прессовании под большим давлени­ем уменьшается также объем пор, вследствие чего время распадаемости продлевается. Эти наблюдения не распрост­раняются на все случаи, поскольку в присутствии некого- с рых веществ (например микрокристаллической целлюло­зы) при увеличении давления растет твердость и продлева­ется время распадаемости, но скорость высвобождения лекарственного вещества не меняется.

Оральные таблетки (таблетки для использования в ро­
товой полости) — обычно это таблетки без оболочки, кото­
рые содержат лекарственные вещества с локальным и сис­
темным воздействием. Состав таблеток обеспечивает по­
степенное высвобождение и местное действие активного
веществд (веществ) или высвобождение и всасывание дей­
ствующего вещества (веществ) в определенных участках
полости рта. Они делятся на щечные и подъязычные (суб-
лингвальные). v ^9с

В щечных таблетках содержатся воздействующие на си­стему вещества. Они закладываются в пространство между

1 68 Глава 5. Биофармация—теоретическая основа технологии лекарств

десной и щекой, где свободно растворяются. Так применя­
ются в основном стероидные гормоны. _ф
Подъязычные таблетки практически сходны со щёчны­
ми, но с той разницей, что закладываются они под язык, то
есть на место, покрытое слизистой оболочкой с большим
числом сосудов. Подъязычные таблетки с нитроглицери­
ном должны очень быстро распадаться и растворяться, для

Разработка оптимального состава и технологии таблеток

1. Изучить физико-химические, кристаллографические, технологиче­
ские свойства лекарственного вещества (сыпучесть, насыпную массу,
объемнуюплотностьидр.)

2. Произвести выбор вспомогательных веществ для получения таблеток-ядер

3. Изучить свойства различных составов таблеточной массы

4. Обосновать выбор способа получения таблеток-ядер (прямое прес­сование, влажное гранулирование и др.)

5. Изучить параметры качества таблеток-ядер (прочность на раздав­ливание, истираемость, распадаемость, влагосодержание, силу вы­талкивания)

6. При применении метода влажного гранулирования изучить кинети-ку сушки гранул, технологические свойства гранулята

7. Обосновать технологический процесс получения таблеток-ядер: просев ингредиентов, приготовление увлажнителя, смешивание и увлажнение смеси (при влажной грануляции), прямое прессование» или грануляция (сухая, влажная), сушка гранул, сухая обработка гра­нул (опудривание), таблетирование

8. Если необходимо, обосновать выбор покрытия

9. Обосновать технологический процесс покрытия таблеток-ядер (например —суспензионный, приготовление неокрашенной суспензии, приготовление окрашенного сиропа, нанесение оболочки из неокра­шенной суспензии, нанесение оболочки из окрашенного сиропа, приготовление и нанесение глянцовочной смеси и т. д.)

10. Дальнейшие исследования вести в соответствии со схемой, при­веденной на рис. 5.1

Рис. 5.6. Структура исследований по разработке оптималь­
ного состава и технологии таблеток _ч ⁹

9

5. /, Пероральныелекарственныеформы 169

остальных таблеток лучше, когда они распадаются медлен­но, тогда растворенное лекарственное вещество абсорбиру­ется лучше и вступает в действие, а не сглатывается со слю­ной. Абсорбция лекарственных веществ, которые высвобож­даются из щечных и подъязычных таблеток, происходит с помощью сосудов полости рта, богатых мукозой. С точки зрения абсорбции, этот способ имеет огромное преимуще­ство. Щечное и подъязычное употребление лекарства ис­пользуется для введения препаратов, применяемых в ма­лых дозах (например нитроглицерин, половые гормоны, ва^ лидол, гомеопатические лекарственные средства). При абсорбции в полости рта преобладают процессы диффузии и проникания, и поэтому абсорбция зависит от известных условий — лекарственное вещество должно быть липофиль-ным и неионизированным.

Этапы разработки оптимального состава и технологии таблеток показаны на рис. 5.6.

Капсулы. Согласно определению ГФУ капсулы — твер­
дые лекарственные средства с твердой или мягкой оболоч­
кой разной формы и вместимости. Обычно капсула содер­
жит одну дозу лекарственного вещества. С точки зрения
абсорбции, можно отдельно говорить об оболочке и содер^
жимом капсулы. ^ч

Основным компонентом оболочки является желатин — продукт частичного гидролиза коллагена. В зависимости от способа разложения получают кислотный (А) или ще­лочной (В) желатин. При их смешивании можно получить капсулы с определенными реологическими характеристи­ками (вязкость, прочность, рН).

В состав оболочек капсул, кроме желатина, включают вспомогательные вещества:

• 
  пластификаторы — для придания эластичности (гли­церин, сорбит, ПЭГ);
  
• 
  консерванты — для предотвращения микробной кон­таминации (нипагин, нипазол, кислоты салициловая? сорбиновая);
  
• 
  красители, придающие эстетический вид (титана ди­оксид, железа оксид, бета-каротин);
  
• 
  гидрорегуляторы — для сохранения необходимой влаж­ности капсул (производные крахмала, полипептиды);
  

170 Глава 5. Биофармация—теоретическаяосноватехнологиилекарств

> дгзинтегранты — для быстрого высвобождения лекар- ⁵

ственных веществ или введения газов в капсульную *

массу (аминокислоты, твины, натрия гидрокарбонат).

Оболочка после употребления либо разрывается, либо
растворяется, высвобождая содержимое капсулы. Введение
в желатин дезинтегрантов позволяет ускорить этот процесс.
Как известно, желатин при длительном хранении склонен
к «старению», и поэтому для сохранения показателя распа-
даемости капсул используют введение дезинтегрантов (ами­
нокислот, казеина, протеинов, твинов, натрия гидрокарбона­
та). Кроме того, с этой целью возможны диспергирование
в желатиновую массу кислорода, азота, углекислого газа, инерт­
ных газов или обработка желатина янтарным ангидридом. !

В некоторых случаях быстрое разрушение целостности
капсулы не наступает. Гастроинтестинальные жидкости j

проникают вовнутрь капсулы, растворяют ее содержимое, и образовавшийся раствор проходит через стенки капсулы в пищеварительный тракт. Разумеется, стенки капсулы по­том постепенно смягчаются и разрушаются, а в конечной фазе содержимое полностью высвобождается.

При необходимости локализации действия лекарствен­
ных веществ в тонком кишечнике возможно применение
кишечко-растворимых капсул, устойчивых к действию
желудочного сока. Такие капсулы получают введением от-
вердителей (натрия альгината и других), обработкой_чформ- сt

альдегидом, нанесением пленочных покрытий на заполнен- '

ные капсулы (производные метилцеллюлозы, сополимеры, »

природные воски и др.) или изменением свойств содержи- . j

мого капсул (покрывают пленкой гранулы или микрокап­сулы).

Все большее распространение получают капсулы с про­лонгированным действием — капсулы-ретард. Их содер­жимое представляет собой комбинацию веществ, препятству­ющих быстрому высвобождению лекарственных средств: акриловые полимеры, производные целлюлозы и др.

В настоящее время можно создавать в виде капсул раз­
личные по локализации и времени действия лекарственные
препараты. ч. ^с|

В зависимости от состава желатиновой массы капсулы
могут быть твердые и мягкие. В технологии мягких капсул [

5. /.^ероральные лекарственные формы

171

наполнитель помещается еще в мягкую оболочку, которая в дальнейшем может подвергаться определенной обработке, с в результате чего эластичность оболочки может быть утра­чена. В случае же с твердыми капсулами их заполняют толь­ко после того, как они полностью сформированы.

Содержимое мягких капсул бывает жидким (масла, рас­творы, суспензии) или пастообразным (пасты, мази, гели). Твёрдые капсулы можно заполнять как твердыми (порош­ками, грануламы, микрокапсулами), так и жидкими компо­нентами, запечатывая место соединения крышечки и кор­пуса (сваривая, запаивая или нанося пленочное покрытие).

Для процесса абсорбции решающим является не только лекарственная форма, но и присутствующее вспомогательное вещество, тип которого в капсулах зависит от характера^х _с содержимого. В случае порошкообразного содержимого до­бавляют наполнители (сахар молочный, микрокристалличе­скую целлюлозу) и скользящие вещества (кислоту стеарино­вую, кальция или магния стеарат, тальк). Если наполняется гранулят, то он содержит связывающие вещества (воду, спирт, растворы ВМС) и вещества, ускоряющие его распадаемость (крахмал, кислоту альгиновую* спены, твины). В жидкостных компонентах присутствуют неводные проводники (раститель­ные масла, этанол). Каждое из этих веществ может повлиять на процесс абсорбции лекарственного вещества.

Сравнивая БД лекарственных веществ, принятых в таб­летках и капсулах, можно отметить, что зачастую между этими лекарственными формами разница незначительная, с поскольку иногда лекарственное вещество лучше абсорби­руется из таблеток, иногда — из капсул.

Но известны случаи, когда более высокая БД лекарствен­ных препаратов в виде капсул позволяет применять извест­ные фармакологические средства в новом качестве. Напри­мер, таблетки тазепама 20 мг проявляют транквилизирующее действие, капсулы е той же дозе оказывают гипнотический (снотворный) эффект.

Кроме указанного выше, при создании капсулированных препаратов необходимо учитывать скорость растворения лекарственного вещества. В случае, если скорость ке соот­ветствует требованиям ГФУ, целесообразно ее повысить выбором другого типа химического соединения, исп-ользо-

182 Глава 5. Биофармация—теоретическаяосноватехнологиилекарств

5.3. ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ, КОТОРЫЕ НАНОСЯТСЯ НА КОЖНЫЕ ПОКРОВЫ И СЛИЗИСТЫЕ ОБОЛОЧКИ»

5.3.1. МЯГКИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ

Мягкие лекарственные формы (линименты, мази, кремы, гели, пасты) предназначены для применения на на­ружной поверхности человеческого тела. Как правило, они состоят из вспомогательных и лекарственных веществ. Вспо­могательные вещества являются простой или сложной ос­новой для лекарственных веществ, которую можно готовить отдельно или получать в процессе приготовления мягких лекарственных форм.

По функциональному назначению (согласно ГФУ) их можно классифицировать следующим образом: *

• 
  мягкие основы-носители (вазелин, ланолин и др.);
  

• 
  вещества, повышающие температуру плавления и вяз­кость (парафин, спермацет, гидрогенизированные рас­тительные масла, воски, макрогели с высокой молеку­лярной массой и др.);
  
• 
  гидрофобные растворители (минеральные и раститель­ные масла, изопропилпальмиат, изопропилмиристат, по-лиалкилсилоксаны, бензилбензоат и др.);
  
• 
  вода и гидрофильные растворители (этанол и изопро-панол, макрогели 200—600, пропиленгликоль, пропи-ленкарбонат, глицерин, диметилсульфоксид и др.);
  
• 
  эмульгаторы типа масло/вода (натрия лаурилсульфат^ эмульгирующий воск (эмульгатор № 1), полисорб&ты, полиоксиэтиленгликолевые эфиры высших жирных спиртов, цетилпиридиния хлорид, соли высших жир­ных кислот, оксиэтилированное касторовое масло, по­лиоксиэтиленгликолевые эфиры стеариновой кисло­ты и др.);
  
• 
  эмульгаторы типа вода/масло (высшие жирные спир­ты, холестерол, спирты шерстяного воска, спены, гли­церина моностеарат и др.);
  
• 
  гелеобразователи (карбомеры, кислота альгиновая и ее соли, производные целлюлозы, полиэтилен низкомо­лекулярный, проксанолы, макрогели 1500—8000, бен-