биофапмация. БИОФАРМАЦИЯ УЧЕБНИК (1). Учебник для студентов фармацевтических вузов и факультетов Под редакцией академика

• Название: Учебник для студентов фармацевтических вузов и факультетов Под редакцией академика
• Анкор: биофапмация
• Дата: 05.04.2022
• Размер: 0.71 Mb.
• Имя файла: БИОФАРМАЦИЯ УЧЕБНИК (1).docx
• Тип: Учебник; #445577
• страница: 10 из 17

Глава 4. Методыоценкираспадаемости, растворенияивысвобожденияЛВ

Прибор для проверки растворимости свечей PTS WO ра­ботает в нормальной бане для растворения, ячейка поме­щается в обычный сосуд для растворения, привод мешал­ки соединяется с горизонтально вращающейся диализной ячейкой. Действующие составляющие диффундируют че­рез мембрану ячейки и могут быть измерены обычным способом.



Рис. 4.11. Приборы для определения распадаемости суппо­зиториев фирмы PharmaTest (Германия):

a— модель PTS 3E для определения распадоемкости суппозиториев; б — модель PTS WO для определения растворимости суппозиториев

Для испытания суппозиториев на растворимость ГФУ регламентирует использование проточного прибора для твер­дых лекарственных форм, но со специальной кюветой.

Проточная кювета, представленная на рис. 4.12, предназ* начена для липофильных твердых дозированных форм, та­ких как суппозитории и мягкие капсулы. Она состоит из трех прозрачных частей, которые вставляются друг в друга. Нижняя часть IIIсделана из двух сообщающихся камер, присоединенных к устройству переполнения.

Среда растворения проходит через камеру А и поднима­ется вверх. Движение потока в камере Б направлено вниз

4.5. Высвобождениелекарственныхвеществ из РЛФ 133

к маленькому отверстию, которое ведет вверх к фильтрующему уст­ройству. Средняя часть // кюве­ты имеет полость, предназначен­ную для сбора липофильных вспо­могательных веществ, которые всплывают в среде растворения.

Металлическая решетка слу­жит в качестве грубого фильтра. В верхней части / есть место, куда помещается фильтр из бумаги, стекловолокна или целлюлозы.

Рис. 4.12. Проточная кювета для липофильных твердых дозированных форм (по ГФУ):

1 — сито с острием; 2 — капил­лярная трубка; 3 — металличе­ская решетка

Методика. Помещают одну еди­ницу исследуемого препарата в каме­ру А Закрывают кювету вместе с под­готовленным фильтрующим устройст­вом. В начале испытания в камере Л удаляют воздух через маленькое от­верстие, соединенное с фильтрующим устройством. Нагревают среду раство­рения до подходящей температуры, учитывая температуру плавления пре­парата. Используя подходящий насос, пропускают с указанной скоростью (±5%) нагретую среду растворения через дно кюветы, получая непрерыв­ный поток. Когда среда растворения начнет переливатьсй через край, воздух будет выходить через капилляр, и камеру Б заполня­ют средой растворения.

Препарат распространяется через среду растворения в соответ­ствии со своими физико-химическими свойствами. В обоснован­ных и разрешенных случаях испытанию могут подвергаться пред­ставительные части суппозиториев большого размера.

Отбор проб и оценка результатов (см. в подразделе 4.2 о проточном методе).

9

ГЛАВА

БИОФАРМАЦИЯ -ТЕОРЕТИЧЕСКАЯ ОСНОВА ТЕХНОЛОГИИ ЛЕКАРСТВ

Биологическая доступность (БД) лекарственных форм — один из важных критериев оценки терапевтической эффективности лекарств в процессе разработки их состава и технологии. Тщательное изучение биофармацевтических характеристик лекарств необходимо в тех лекарственных формах, которые содержат системно действующие лекар­ственные вещества и в которых процессу абсорбции должен предшествовать процесс высвобождения. Это прежде sBcefb пероральные, оральные, ректальные, перкутанные (мази, кре­мы, пасты и другие) лекарственные формы, а также лекарства нового поколения — терапевтические лекарственные систе­мы (ТЛС), используемые как для местного, так и для сис­темного лечения. Не менее важным является биофарма­цевтическое изучение лекарственных форм, предназначен­ных для локального (местного) применения (глазные, назальные, ушные, ингаляционные, вагинальные препараты). Например, поскольку слизистая оболочка носа, а также лег­кие способны абсорбировать лекарственные вещества, дей­ствующие системно, то с терапевтической точки зрения эти органы могут использоваться значительно шире для лече­ния различных заболеваний; в связи с этим возрастают"мно­гочисленные данные о биофармацевтических характерис­тиках таких лекарственных форм.

Биофармацевтические исследования малоактуальны при разработке инъекционных лекарственных форм, так как при их введении отсутствуют процессы высвобождения и абсорб­ции, то есть лекарственное вещество поступает непосредствен­но в кровь, а с ней — к нужному органу. Исключение в дан­ном случае составляют парентеральные лекарственные формы, обладающие пролонгированным действием и обеспечиваю-

»сi

»

135

щие равномерную или контролируемую подачу лекарствен­ных веществ в кровоток.

Совершенствование традиционных лекарственных форм, создание и производство современных лекарств с контроли­руемым высвобождением и направленной доставкой лекар­ственных веществ — серьезное достижение технологии ле­карств, которое стало возможным только на основе комп­лексных химико-технологических и биофармацевтических экспериментальных исследований.

Наукоемкий процесс разработки и внедрения нового ле­карственного препарата включает в себя несколько этапов, а его продолжительность составляет от 10 до 15 лет. Кроме того, реализация данного процесса возможна при участии различ­ных специалистов — химиков, технологов, фармакологов и др.

Структура исследований по технологии и биофармацев­тическому изучению лекарственных препаратов (на этапе доклинического изучения) в упрощенном виде представле­на на рис. 5.1, из которого следует, что организация иссле­дований по созданию новых составов и разработке техноло­гии лекарственных препаратов заключается в последователь­ном изучении отбираемых композиций.

На каждом из этапов исследований перед разработчика­ми стоят определенные задачи. Знания, накопленные каки­ми зарубежными и отечественными учеными, как J. G. Wag­ner, G. Levy, В. П. Георгиевский, А. И. Гризодуб, В. П. Чер­ных, Д. П. Сало, А. И. Тихонов, М. В. Штейнгарт, Ф. А. Конев, Е. Е. Борзунов, А. И. Тенцова, И. С. Ажгихин, И. М. Перцев, В. А. Головкин, Г. В. Цагарейшвили, Т. А. Грошовый и дру­гие, позволяют выделить четыре основных направления раз­вития биофармации:

• 
  исследование механизмов моделирования биодоступ­ности лекарственных веществ;
  
• 
  изучение физико-химического взаимодействия компо­нентов состава и стабильности лекарственной формы;
  
• 
  анализ и стандартизация лекарственных препаратов;
  
• 
  установление оптимального вида и состава лекарствен­ной формы для обеспечения терапевтической эффек­тивности и безопасности.
  

Содержание приведенных направлений исследователь­ской работы указывает на то, что биофармацевтические

136 Глава 5. Биофармация — теоретическая основа технологии лекарств

1.1. Обобщение и анализ современной инфор-мацииопредполагаемойлекарственнойфорце

1 . Предварительное изучение объектов исследования

1.2. Изучение физико-химических, технологиче­ских свойств лекарственного вещества (субстан­ции). Теоретическое обоснование вида лекарст­венной формы

1.3. Проведение экспериментальных исследова­ний по установлению совместимости лекарст­венного средства и вспомогательных веществ, целенаправленному изучению их физико-хими­ческих и технологических свойств. Выбор вида лекарственной формы

2 . Установление значимых фарма­цевтических фак­торов. Разработка оптимального сос­тава и технологии лекарственной формы

2.1. Выбор вида основы, ПАВ, структурирующих веществ, растворителей,методики приготовления

и др. ч. *

2.2.* Выбор количественных параметров: соот­ношения компонентов состава (композиций), степени дисперсности порошков, температуры и продолжительности технологических опера­ций (скорости перемешивания, времени пере­мешивания) и т. д.

3. Изучение влияния фармацевтических факторов на высво бождение и степень всасывания лекар­ственных веществ из отобранных сос­тавов (композиций). Изучение их ста­бильности при хра­нении

_г

3.1. Изучение физико-химических свойств ото­бранных композиций в процессе хранения при различных условиях. Установление параметров их качества и стабильности. Разработка мето­дик качественного и количественного анализа действующего вещества

3.2. Определение динамики высвобождения препарата из составленных композиций в срав­нении с известными лекарственными формами этих же препаратов в опытах in vitro. Уточнение состава композиции

3.3. Сравнительная оценка степени всасывания препаратов из отобранной композиции в опы­тах in vivo. Проведение корреляционного анали­за результатов опытов in vitro и in vivo

_L

3.4. Установлениемоделифармакокинетики и расчет основных параметров: постоянной ско­рости всасывания, выделения, распределения

и др. ₉

137

4. Определение па­раметров фармако-кинетики и БД ле­карственных препа­ратов в композициях		—*■	4.1. Определение относительной БД препара­тов в разработанных композициях в сравнении с известными или стандартными лекарствен­ными препаратами. Корректировка состава ком­позиции. Отработка технологического процесса
\	-		ч
			5.1. Наработка стандартизированных образцов препарата для фармакологического изучения. Составление проектов аналитической норматив­ной документации и технологической норматив­ной документации на лекарственный препарат. Проведение фармакологических исследований в соответствии с требованиями ФЦ МЗ Украины*
5. Проведение фар­макологических ис­следований и сос­тавление норматив­но-технической документации		—*•

* Требования МЗ Украины см. в приложении 1.

Рис. 5.1. Структура исследований по созданию и биофарма­цевтическому скринингу лекарственных препаратов (докли­ническое изучение)

и химико-технологические исследования в области созда­ния и внедрения в медицинскую практику лекарственных препаратов рассматриваются в настоящее время значитель­но шире и занимают определенное место в системе LADMER (рис. 5.2).

По результатам предварительного изучения лекарственно­го вещества и с учетом всей известной информации о лекар­ственной форме осуществляют собственно поиск оптималь­ных значений фармацевтических факторов с обязательным изучением биофармацевтических аспектов, структурно-ме­ханических, физико-химических и других свойств получае­мых композиций будущего лекарственного препарата. При этом исследования должны быть спланированы таким об­разом, чтобы вести направленный поиск с рациональном числом опытов и минимальной ошибкой эксперимента. На всех стадиях поиска необходимыми являются анализ и стан­дартизация лекарственных средств.

Последующее проведение фармакокинетических и фар­макологических исследований дает возможность достовер­но оценить биологическую значимость выбранных в резуль­тате эксперимента фармацевтических факторов и устано­вить оптимальный состав лекарственной формы.

138 Глава 5. Биофармация — теоретическая основа технологии лекарств ^с

L ADMER

Биофармацевтические проблемы

Подходы, устраняющие нежелательные явления

Л екарственный препарат

Плохая растворимость

Высвобождение

Химическая модификация

Химическая деградация

Ф ерментная деградация

Использование ингибиторов ферментов

Химическаямодификация

Н изкая проницае­мость

Сорбционные промоторы

Химическая модификация

Всасывание

Эффект

первичного

прохождения

Смена пути введения

Пролекарства

Распределение

»

Метаболизм

JL

Выведение

Эффект

Рис. 5.2. Проблемы, возникающие в системе LADMER, и пути их устранения в процессе внедрения лекарственного препара­та в медицинскую практику (по М. Головенко, 2002 г.)

Ниже представлены краткие характеристики некохорьйс лекарственных форм с учетом значимых фармацевтических факторов, оперируя которыми, можно направленно оптими­зировать состав и технологию лекарственных препаратов.

5.1. Пероральныелекарственныеформы 139

5.1. ПЕРОРАЛЬНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ

ФОРМЫ

»

Перорально применяют растворы, эмульсии, сус­пензии и различные виды дозированных лекарственных форм (таблетки, гранулы, капсулы, пилюли и др.). Лекар­ственное вещество, содержащееся в них, может быть абсор­бировано в любой части желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), поскольку строение его мембраны это позволяет. Однако основным абсорбционным органом служит верхний отдел тонкой кишки. В определенной степени при растворимости вещества в кислой среде и оптимальном коэффициенте рас­пределения проявляется также абсорбционная способность желудка. Анатомические и физиологические свойства этих двух частей ЖКТ, которые особенно важны для абсорбции перорально принятых лекарственных веществ, изложены в курсах физиологии и фармакологии.

5.1.1. ЖИДКИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ

Растворы. Растворы, с биофармацевтической точки зрения, наиболее физиологичны и эффективны по сравнению с другими лекарственными формами. Лекарственные ве­щества, принимаемые в виде растворов, обладают хорошей биологической доступностью, то есть быстрее всасываются и скорее оказывают лечебное действие. Залогом высокой эф­фективности лекарственного вещества является введение его в лекарственную форму в растворенном состоянии. Поэтому главное условие качества приготовляемых жидких лекарст­венных форм — это наличие в распоряжении фармацевта параметра растворимости лекарственных веществ.

Они устанавливаются, как правило, одновременно с изу­чением их фармакологической активности в различных рас­творителях и в определенном интервале используемых кон­центраций.

Растворимость представляет собой обобщенную характе­ристику химической структуры вещества и меру его взаи­модействия с растворяющей системой. В технологии лекарств она позволяет отработать принцип введения лекарственных веществ в лекарственные формы.

140