биофапмация. БИОФАРМАЦИЯ УЧЕБНИК (1). Учебник для студентов фармацевтических вузов и факультетов Под редакцией академика
 Скачать 0.71 Mb.
|
|
Глава 3. Биологическаядоступностьлекардгв с тельному изменению свойств всех биологических барьеров, что не может не оказать влияния на биодоступность лекарств и эффективность лекарственной терапии у больных такой категории. Наличие патологических процессов также обусловливает измененную реактивность клеток и тканей по отношению к лекарственным веществам (часто в комбинации с влиянием и на фармакокинетику). Например, стресс может усилить процесс возбуждения и ослабить торможение в коре головного мозга. При заболеваниях почек наблюдается замедление экскреции, при заболеваниях желудочно-кишечного тракта и печени нарушаются процессы вса,сыва- с ния и распределения лекарств. В широких пределах может колебаться индивидуальная чувствительность к лекарственным веществам, например к бутадиону, в 6—7 раз, к дикумарину в 10—13 раз. Различия в чувствительности к лекарствам связаны с неодинаковой интенсивностью их метаболизма из-за генетических факторов, с индивидуальными особенностями рецепторного механизма. 3.2.7. ВЛИЯНИЕ АЛКОГОЛЯ Алкоголь отрицательно влияет на проявление терапевтического эффекта многих лекарств и является* при- с чиной появления опасных осложнений. Этанол воздействует на фармакодинамику и фармакокинетику лекарственных препаратов различными путями. Непосредственно на биодоступность влияют следующие факторы: изменение проницаемости гистогематических барьеров вследствие нарушения текучести липидных мембран при их взаимодействии с этанолом; изменение структуры и функции клеточных мембран, нарушение проникновения лекарственных веществ через биомембраны; изменение структуры и функции ферментов (Na+-K+- cАТФазы, Са2+-АТФазы, 5-нуклеотидазы, ацетилхолин-эстеразы, аденилатциклазы, ферментов митохондриаль-ной электронно-транспортной цепи); 3.2. Факторы, влияющиенабиологическуюдоступностьлекарств 73 повышение секреции желудочной слизи и снижение всасывания лекарств в желудке; переключение системы микросомальной неспецифической ферментативной оксидазной окисляющей системы печени (МЭОС — микросомальной этанолокис-ляющей системы) на окисление этанола, в результате чего происходит снижение уровня окисления других эндогенных и экзогенных лигандов; индукция микросомальных ферментов печени и как следствие изменение скорости и уровня биотрансформации лекарственных веществ. При одновременном назначении лекарственных препаратов и спирта этилового их взаимодействие может происходить сразу по нескольким механизмам, что имеет важнее клиническое значение. Эффект взаимного воздействия алкоголя и лекарственных средств на организм зависит от их концентрации в крови, фармакодинамических свойств лекарственных веществ, дозы и времени введения. В небольших количествах (до 5 %) алкоголь увеличивает выделение желудочного сока, а в концентрации свыше 30 % отчетливо снижает его выделение и тормозит процессы пищеварения. Всасывание многих лекарственных веществ увеличивается в результате повышения их растворимости под влиянием этанола. Обладая липофильными свойствами, алкоголь облегчает проникновение лекарственных веществ через фосфолипидные мембраны клеток, а в больших концентрациях, поражая слизистую оболочку желудка, еще более увеличивает всасывание лекарств. Являясь сосудорасширяющим средством, этанол ускоряет проникновение лекарственных препаратов в ткани. Угнетение многих ферментов, которое наступает при употреблении алкоголя, усиливает действие лекарств и приводит к тяжелым интоксикациям при приеме обычных лечебных доз. Это касается нейролептиков, анальгетиков, противовоспалительных, снотворных, мочегонных средств, а также антидепрессантов, инсулина, нитроглицерина. Сочетание приема вышеперечисленных групп лекарственных препаратов и алкоголя сопровождается тяжелыми отравлениями, часто со смертельным исходом. Смерть наступает вследствие резкого угнетения жизненно важных центров головного мозга — дыхательного и сердечно-сосудистого. 74 Глава 3. Биологическая доступность лекарств Алкоголь потенцирует действие антикоагулянтов (кислоты ацетилсалициловой, дикумарина, неодикумарина, син-кумара, фенилина и др.). Он настолько усиливает их действие, что могут возникнуть обильное кровотечение и* кровоизлияние во внутренние органы и мозг. Алкоголь оказывает многонаправленное влияние на всасывание и обмен гормональных препаратов. В частности, усиливается сахароснижающее действие инсулина и синтетических препаратов для лечения диабета, вследствие чего может развиться диабетическая кома. Особенно недопустимо применение алкоголя и лекарственных средств, влияющих на функцию центральной нервной системы: успокаивающих, снотворных, противосудорож-ных (бромидов, хлоралгидрата, дифенина и других), а также транквилизаторов (хлордиазепоксида, диазепама, оксазепа-ма, мепробамата и других), антигистаминных препаратов и др. Не рекомендуется применение алкоголя одновременно с нитроглицерином, поскольку это может привести к коллапсу. Противодиабетические сульфамиды, левомицетин, гри-зеофульвин, метронидазол дают антабусный эффект (тету-рам-алкогольная реакция), так как нарушается метаболизм этанола в организме. Под влиянием алкоголя снижается эффективность витаминотерапии. Происходит инактивация и снижение концентрации антибиотиков в тканях. Алкоголь усиливает токсичность сульфаниламидов и антигельминтных средств, он несовместим с противосудорожными средствами. Из приведенных примеров видно, что отрицательное 9 действие алкоголя при лечении лекарственными*, препаратами многообразно и проявляется в различной степени. Но во всех случаях эффективность фармакотерапии снижается или даже утрачивается. 3.2.8. ВЛИЯНИЕ КУРЕНИЯ На действие лекарственных препаратов могут влиять вещества, поступающие в организм при курении. Никотин как Н-холиномиметик приводит к активации симпатических и парасимпатических ганглиев, мозгового слоя надпочечников, нарушению функции ЦНС. Стимуляция моз- ч. с 3.3. Влияние взаимодействия лекарственных средств на биодоступность 75 гового слоя надпочечников ведет к сужению периферических сосудов, что нарушает кровоснабжение многих органов и тканей. Активация парасимпатических ганглиев повышает секрецию кислого желудочного сока, что играет роль при всасывании лекарств. Никотин, бензпирен и их производные изменяют активность ферментов метаболизма. Курение стимулирует окислительный метаболизм фенацетина, пропранолола, теофиллина, ноксирона, аминазина, диазе-пама, вследствие чего их эффективность снижается. При курении снижается терапевтический эффект дексаметазс? на, фуросемида (лазикса), пропоксифена и пероральных контрацептивов. В состав ароматизированных сигарет входят кумарины, которые могут усилить действие антикоагулянтов — производных кумарина. В целом ряде случаев влияние курения на биодоступность и терапевтическую эффективность лекарств требует дальнейшего изучения. ! Таким образом, при назначении лекарственных препаратов и оценке их терапевтической эффективности и токсичности необходимо обязательно учитывать действие многочисленных факторов внешней и внутренней среды. 3.3. ВЛИЯНИЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ НА БИОДОСТУПНОСТЬ Под таким взаимодействием понимают качественное и количественное изменение эффекта одного лекарственного средства под влиянием другого. С практической точки зрения важно помнить, что даже фармакологически индифферентные составные части лекарственного средства могут вступать во взаимодействие с другим веществом, влияя на его биодоступность. Лекарственное средство также способно вступать в своеобразное взаимодействие с самим собой. При повторном приеме оно может индуцировать микросомальное окисление чужеродного вещества и тем самым ускорять свой собственный метаболизм (классический пример — барбитураты). Лекарство может ' i 76 Глава 3. Биологическая доступность лекарств также ухудшать свое собственное влияние на органы (примером может служить возникновение опиатной толерантности). В клинической практике явление взаимодействия лекарств необходимо постоянно учитывать по следуклциад причинам: почти каждый госпитализированный больной во время пребывания в стационаре получает несколько лекарственных препаратов (иногда насчитывается до 401 веществ, назначенных одному пациенту); многочисленные готовые лекарственные препараты представляют собой комбинацию двух и более веществ; значительное число больных, находящихся на амбулаторном лечении, потребляют такие лекарства, как слабительные, анальгетики, снотворные и др. Врач может узнать об этом только после тщательного сбора лекарственного анамнеза; некоторые пациенты обращаются за помощью сразу к нескольким врачам, не упоминая о рекомендациях других врачей и их назначениях; лица пожилого возраста часто страдают несколькими заболеваниями, что приводит к объективной необходимости употребления нескольких различных лекарств. Из всех возможных взаимодействий только около 1— 10 % представляют риск развития нежелательных эффектов, однако риск взаимного снижения эффективности существенно выше. К новым сообщениям о лекарственных взаимодействиях всегда следует относиться очень внимательно. Число возможных взаимодействий на первый взгляд чрезвычайно велико, хотя клиническое значение имеют далеко не все. Различают три вида взаимодействий: фармацевтическое, фармакокинетическое и фармакодинамическое. 3.3.1. ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ Этот вид взаимодействия между лекарственными веществами происходит вне организма. Поскольку в абсолютном большинстве случаев такие взаимодействия нежелательны, их называют несовместимостью. Предупреждение подобных взаимодействий — профессиональная задача про- 9 Ч... 82 Глава 3. Биологическаядоступностьлекарств В последнее время установлено, что различные препараты могут изменять связывание других лекарственных средств тканями. Так, хинидин вытесняет дигоксин из мест его связывания в миокарде. В результате уровень дигокси-на в крови возрастает. Для неврологии важным является факт изменения проницаемости гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) при*ком-бинированном применении лекарственных препаратов. Так, кофеин и эуфиллин повышают проникновение в спинномозговую жидкость пенициллинов при менингококковом менингите. Аналогичный эффект наблюдается при сочетан-ном использовании пробенецида с амоксициллином. Существенное влияние на проникновение лекарств через ГЭБ оказывает спирт этиловый. Изменения рН также могут влиять на распределение лекарственных веществ, если рН последних находится в пределах физиологических значений. Снижение рН способствует проникновению кислых лекарственных веществ в клетку (например кислоты ацетилсалициловой при интоксикация», протекающих с явлениями метаболического ацидоза), а щелочных — в экстрацелюллярное пространство. Одновременно снижение рН благоприятствует ренальному выведению щелочных веществ, поэтому их концентрация уменьшается. Биотрансформация. Биотрансформация большинства лекарственных средств осуществляется в печени под влия нием микросомальных ферментов. Как правило, она прохо дит два этапа. На первом этапе образуются метаболиты, которые могут иметь бо'лыную, равную или меньшую фар макологическую активность по сравнению с исходным со единением. На втором этапе эти метаболиты превращают ся в водорастворимые конъюгаты, которые легко выводятся из организма. v. 9 В процессе неспецифических окислительных реакций на первом этапе метаболизма возможна конкуренция за «обладание» ферментами между лекарственными веществами, другими экзогенными веществами, а также эндогенными лигандами. Это может приводить к усилению действия лекарств. К сожалению, во многих случаях клиническое значение такого рода конкурентных взаимоотношений препаратов пока окончательно не выяснено. 3.3. Влияниевзаимодействиялекарственныхсредствнабиодоступность 83 Взаимодействие между лекарствами может происходить и без взаимного участия в обмене веществ. Так, хлорамфе-никол тормозит смешанную функциональную оксидацию других средств, хотя он не является субстратом для цито-хрома Р-450. Антагонист Н2-рецепторов циметидин, в отличие от ранитидина, угнетает смешанную функциональную оксидацию многочисленных лекарственных веществ, например пероральных антикоагулянтов, противоэпилептических средств, теофиллина. Поэтому именно ранитидин, а не циметидин должен быть препаратом выбора в тех случаях, когда необходимы лекарства с ограниченной широтой терапевтического действия. Другой пример такого взаимодействия, имеющий клиническое значение,— эритромицин и вальп-роевая кислота. Для понимания взаимодействия лекарственных средств в процессе их биотрансформации большую роль играет и другое свойство системы смешанной функциональной оксидации — индукция микросомальных ферментов. Результат этого явления — необходимость регулярного увеличения дозы лекарства для получения первоначального эффекта. Многие лекарственные препараты способны ускоря-кь синтез и увеличивать активность ферментов, катализирующих превращения других лекарственных веществ. Механизм их действия связан со способностью связываться с соответствующим ферментом (например, цитохромом Р-450). В результате индукции ферментов уменьшается период полувыведения препарата. Стимуляция метаболизма является обратимой. После отмены индуктора период полувыведения возрастает, и уровень лекарственного вещества в крови достигает исходного или даже превышает его. Хорошо изучено индуцирующее действие фенобарбитала, рифампицина и фенитоина (дифенина), применение которых может сопровождаться снижением фармакологической активности других препаратов. Так, фенобарбитал снижает антикоагуяянт-ное действие варфарина, что заставляет увеличивать дозу последнего. При отмене фенобарбитала метаболизм варфарина возвращается к исходному уровню; при этом антикоагулянт, который больной продолжает принимать в увеличенной дозе, может, вызвать кровотечение. Индукция ферментов под влиянием других препаратов служит причиной 84 Глава 3. Биологическаядоступностьлекарств кровотечений при приеме антикоагулянтов в 14 % случаев. К настоящему времени установлено, что индукцию ферментов могут вызывать барбитураты, глютетимид, дихлоралфе-назон, гризеофульвин, фенитоин, клофибрат. Лекарственные препараты — индукторы ферментов мик-росомального окисления — могут ускорять также метаболизм эндогенных веществ. Так, фенобарбитал повышает биотрансформацию билирубина, витаминов К и D. Снижение уровня кальциферола витамина D может привести к нарушению кальциевого метаболизма и спонтанным це-реломам костей у лиц пожилого и старческого возраста", длительно получающих снотворные средства, в том числе нок-сирон. Фенитоин ускоряет метаболизм глюкокортикоидов, тестостерона и тироксина. В отличие от торможения индукция проявляется, как правило, медленно, приблизительно в течение недели, протекает длительно (несколько недель). Ослабление эффекта — только первое звено в цепи факторов риска, так как оно приводит к увеличению дозы лекарственного вещества, принимаемого на фоне индуктора. Когда прием индуцирующего препарата прекращается, происходит передозировка другого препарата, доза которого была увеличена. Именно поэтому следует предусматривать возможность возникновения кровотечений при совместном назначении снотворных и антикоагулянтов, возможность уменьшения надежности действия гормональных контрацептивов при одновременном приеме с ними противоэпи-лептических средств или рифампицина. Хроническое потребление алкоголя также индуцирует микросомальный метаболизм экзогенных веществ. Это наблюдается то тех пор, пока не разовьется алкогольное повреждение печени. Такая обусловленная алкоголем индукция имеет клиническое значение при лечении противоэпи-лептическими препаратами — фенитоином, фенобарбиталом, карбамазепином. Не менее важна она при применении nejp-оральных антикоагулянтов и гипогликемических препаратов. Острая передозировка алкоголя, наоборот, резко тормозит метаболизм большинства лекарственных средств, а также других экзогенных веществ, что может привести к тяжелым последствиям. 3&**№*£^ 86 Глава 3. Биологическаядоступностьлекарств туратов и салицилатов. Этот эффект используется на практике при лечении отравлений этими препаратами. Наоборот, слабые щелочи (амфетамин, хинидин, триметоприм) при ощелачивании мочи хорошо реабсорбируются. Это явление иногда используется в большом спорте для маскировки амфета-миновых допингов. При назначении натрия гидрокарбоната амфетамин значительно лучше реабсорбируется, его действие пролонгируется, а концентрация в моче (в которой определяется концентрация допингов) существенно снижается. Многие лекарственные вещества, прежде всего органи ческие кислоты, проходят из крови в мочу через каналь- цевый эпителий путем активного транспорта и могут кон курировать за этот путь. Вещества, которые обладают вы соким сродством к транспортной системе (например пробенецид), могут блокировать секрецию других веществ. Это, в свою очередь, ведет к задержке лекарственного веще ства в организме. Так, пробенецид значительно снижает выведение пенициллина и других препаратов этого ряда (амоксициллина, тикарциллина, мезлоциллина), а также от дельных цефалоспоринов. Пробенецид также можно исполь зовать как маскирующее допингсредство: он выраженно тормозит канальцевую секрецию кислых метаболитов ана боликов, v Диуретики, в частности фуросемид, также подавляют канальцевую секрецию пенициллинов и цефалоридина, удлиняют период полувыведения и повышают их концентрацию в крови. Фуросемид снижает клиренс гентамицина и левомицетина, которые выводятся из организма путем фильтрации в клубочках. Нарушение выведения ионов Na+, присущее действию большинства диуретиков, может повышать до рисковых значений в плазме крови концентрацию Li+, терапевтическая широта которого ограничена. Взаимодействие препаратов на стадии их выведения из организма может привести к возникновению как системных, так и местных (почечных) побочных эффектов. Так, фенилбутазон, подавляя выведение оксиацетогексамидина, вызывает развитие гипогликемии. Хлорид аммония, снижая рН мочи больных, получающих сульфадиазин, приводит к образованию ацетилсульфадиазина, который осаждается в кислой среде и вызывает поражение почек. 80 |