биофапмация. БИОФАРМАЦИЯ УЧЕБНИК (1). Учебник для студентов фармацевтических вузов и факультетов Под редакцией академика
 Скачать 0.71 Mb.
|
Всасывание лекарственных средств под действием других препаратов может изменяться и при парентеральном применении. Так, сосудосуживающие препараты (адреналин, норадреналин) задерживают всасывание местных анестетиков. Это явление широко используется в хирургии и анестезиологии для увеличения продолжительности анестезии. Обезболивающие средства, применяющиеся при инфаркте миокарда, уменьшают полноту и скорость всасывания дигоксина и дизопирамида. Распределение. При поступлении в кровоток после пе-рорального или парентерального введения лекарственные вещества распределяются в организме неравномерно. Различия в концентрации описываются с помощью понятия «Kompartiment». Эффективность лекарственного препарата определяется свободной концентрацией его активной формы, в Kompartiment, которую можно изменить при помощи других лекарственных средств. Скорость и степень распределения лекарственных веществ в организме в значительной степени обусловливаются интенсивностью кровотока. В свою очередь, он зависит от минутного объема сердца, тонуса кровеносных сосудов, объема циркулирующей жидкости. Оказывая действие на сердечно-сосудистую систему, такие препараты, как адрейо-миметики, бета-адреноблокаторы, сердечные гликозиды, диуретики, гипотензивные и антиаритмические средства, могут влиять на распределение других лекарств, а следовательно, на интенсивность и продолжительность их действия. Ряд лекарственных веществ при попадании в кровь обратимо связываются с белками плазмы на 90—98 % (сердечные гликозиды, фенилбутазон, индометацин, варфарин, сульфадиметоксин). На степень связывания лекарств с белком также могут влиять другие вещества. Если больной одновременно принимает два препарата с высоким сродством к одним и тем же белкам, то может произойти вытеснение одного препарата из комплекса с белком и увеличение его содержания в крови в свободной4, фармакологически активной форме. В результате повысится не только его терапевтическая эффективность, но и токсичность. Уменьшение связывания с белками препарата с 98 до 96 % ведет к двукратному увеличению концентрации в крови его 3.3. Влияниевзаимодействиялекарственныхсредствнабиодоступность 81 свободной формы. Способность вещества вытеснять другие препараты из комплексов с белком увеличивается по мере возрастания его концентрации и сродства к альбуминам. Подобное действие оказывают клофибрат, салицилаты, фе-нилбутазон, индометацин, которые вытесняют из комплекса с белком варфарин и фенитоин. Сульфаниламиды, дикума-рол и салицилаты потенцируют действие толбутамида и метотрексата. Не только сами вещества, но и их метаболиты могут вытеснять другие препараты из комплексов с белками. Таким метаболитом, например, является кислота трихлоруксус-ная — продукт обмена хлоралгидрата. Лекарственные вещества могут соединяться с различными белками плазмы, которые имеют много участков связывания. Например, альбумины имеют не менее 10 таких участков с различным аффинитетом к разным препаратам. При насыщении участков связывания избыток препарата связывается другим белком. Так, преднизолон связывается глобулином, но способность последнего вступать в комплексы с этим веществом снижается при длительном лечении. В этом случае избыток препарата связывается альбумином. Вытеснение одного лекарственного средства другим из комплекса с протеинами плазмы имеет большое практическое значение в следующих случаях: вытесняемое лекарственное вещество А по терапевтической эффективности более активно (больше 95 %) в связанном с белком состоянии; вытесняющее лекарственное вещество Б проявляет более сильное сродство к белку и достигает в плазме крови достаточной концентрации; эффективность вытесняемого лекарственного вещества А четко взаимосвязана с дозой. Особенно важны для клинической практики два случая такого типа взаимодействия лекарств: при гипербилирубинемии новорожденных билирубин может вытесняться сульфаниламидами или салицилатами, что приводит к ядерной желтухе; после применения хинидина и верапамила (несколько в меньшей степени) в плазме крови повышается концентрация дигоксина (но не дигитоксина). v » 3.3. Влияниевзаимодействиялекарственныхсредствнабиодоступность 85 Некоторые лекарственные средства способны подавлять синтез и активность ферментов, участвующих в метаболизме других лекарственных средств. Непрямые антикоагулянты, изониазид, фенилбутазон, метилфенидат, дисульфирам, сульфафеназол угнетают биотрансформацию противосудо-рожного средства фенитоина и нередко вызывают проявление его токсического действия. При одновременном применении толбутамида и фенилбутазона, непрямых антикоагулянтов, или хлорамфеникола толбутамид даже в обычных терапевтических дозах вызывает гипогликемию. Известны смертельные случаи при одновременном назначении Сольным азатиоприна (или б-меркаптопурина) и аллопурино-ла. Это связано с тем, что аллопуринол ингибирует фермент ксантиноксидазу, которая метаболизирует вышеназванные цитостатики. Выведение с мочой и желчью. Лекарственные средства могут взаимодействовать и на стадии их выведения из организма. Наибольшее значение имеют два пути выведения лекарственных веществ — почками и с желчью. Другие пути (со слюной, потом, выведение легкими) несущественны. Почки являются главным органом выведения для нелетучих лекарственных веществ и их метаболитов, поэтому на уровне этого органа взаимодействие лекарственных веществ до» статочно выражено. Большинство лекарственных препаратов представляют собой слабые кислоты или щелочи. Вначале они фильтруются почечными клубочками, затем происходит их обратная реабсорбция в канальцах, в большинстве случаев путем пассивной диффузии. В соответствии с физико-химической характеристикой клеточных мембран для диффузии предпочтительны недиссоциированные формы лекарственного вещества. Как известно, растворимость слабых электролитов зависит от степени ионизации. Поскольку на степень ионизации вещества большое влияние оказывает кислотность раствора, то изменения рН, вызываемые другими препаратами, могут существенно изменить выведение лекарственных веществ с мочой. Показатель рН мочи повышается при применении натрия бикарбоната и снижается при лечении кислотой аскорбиновой. Назначая средства, вызывающие ощелачивание мочи, можно повысить выведение барби- 3.3. Влияниевзаимодействиялекарственныхсредствнабиодоступность 77 визора. В качестве типичных причин возникновения фармацевтического взаимодействия назовем следующие: неправильное хранение лекарственных веществ, что может привести к физико-химическому взаимодействию активных и индифферентных веществ, входящих в состав одного лекарства, под влиянием температуры, света, влажности и др.; смешивание различных лекарственных средств в одном шприце; нестабильные инфузионные растворы (например, пенициллин в щелочном растворе или катехоламины в растворе, который длительное время находился на свету и подвергался влиянию кислорода воздуха и ощелачиванию); адсорбция вещества на поверхности пластмассы, из которой изготовлены флакон, шприц, система для инфузии. 3.3.2. ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКОЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ Лекарственные препараты могут взаимодействовать друг с другом при их всасывании, транспорте, в процессе био трансформации и выведения. Результатом этого взаимодей ствия является изменение концентрации лекарственного ве щества в плазме крови, то есть меняется его биодоступностъ, а следовательно, терапевтическая эффективность. к Всасывание. С клинической точки зрения следует учитывать как скорость, так и полноту всасывания лекарственных препаратов. Изменения скорости всасывания особенно важны в острых ситуациях, когда необходимо быстро добиться максимального действия препарата. При лечении хронических заболеваний скорость абсорбции не играет особой роли. Полнота всасывания лекарственного средства всегда имеет большое значение, так как она влияет на соотношение между вводимой дозой препарата и его концентрацией в крови. Всасывание лекарственного вещества в желудочно-кишечном тракте меняется под влиянием других препаратов, если они воздействуют на один из следующих факторов:9 — взаимодействуют друг с другом химически в просвете ЖКТ; 78 Глава 3. Биологическаядоступностьлекарств изменяют кислотность содержимого желудка и кишечника; влияют на время прохождения содержимого по пищеварительному тракту; » изменяют нормальную флору пищеварительного тракта; влияют на секрецию желчи; изменяют кровоснабжение слизистой оболочки ЖКТ и печени; обладают адсорбирующими свойствами. И процесс всасывания, и взаимодействие на уровне резорбции зависят от вида готовой лекарственной формы. Легче всего взаимодействуют лекарства, находящиеся в водном или спиртовом растворе, поскольку они в меньшей степени подвергаются воздействию желудочного сока. Всасывание замедляется, и одновременно ограничивается взаимодействие лекарств, когда вещества применяются в форме крупных кристаллов, в капсулах или в соединении с яоно-обменниками. В таких случаях взаимодействие готовых лекарственных форм начинается только тогда, когда они уже переходят в измененное состояние. Лекарственные препараты могут как угнетать, так и стимулировать всасывание друг друга. Наиболее значительно нарушается всасывание лекарственного вещества в тех случаях, когда препарат связывается или становится нерастворимым под влиянием другого препарата. Так, тетрациклины при взаимодействии с некоторыми двух- и трехвалентными ионами (Са2+, Al3+, Fe2+, Mg2+) образуют комплексы, которые практически не всасываются. Всасывание метациклина и доксициклина почта полностью подавляется железа сульфатом. Другие препараты железа также существенно нарушают всасывание антибиотиков тетрациклинового ряда. Следует учитывать, что многие больные принимают антацидные препараты, содержащие двухвалентные ионы, одновременно с антибиотиками, всасывание которых в таких случаях резко снижается. Особо следует остановиться на использовании лекарственных средств с ионообменными свойствами. Холестирамин связывает не только желчные кислоты (желаемый терапевтический эффект), но, к сожалению, и целый ряд лекарственных средств: триметоприм, клиндамицин, цефалексин, тет- Ч 3.3. Влияние взаимодействия лекарственных средств на биодоступность 79 рациклин, тироксин. Снижение концентрации желчных кислот в кишечнике, обусловленное холестирамином, нарушает всасывание не только холестерола, но и липофильных лекарств. В этой ситуации обязательно следует принимать в расчет уменьшение всасывания жирорастворимых витаминов (среди них — витамина К), антикоагулянтов, диг^иток- с сина. Уменьшают всасывание лекарственных средств (зачастую труднопредсказуемым образом) также все адсорбенты — уголь, каолин, антациды. Повышение или снижение кислотности содержимого желудка и кишечника может привести к изменению ионизации молекул лекарственных веществ и их растворимости в жирах, а следовательно, и к изменению всасывания этих веществ. Стенка кишечника является липидной мембраной, через которую наиболее легко проникают неионизирован-ные, хорошо растворимые в жирах вещества. Антацидные средства, повышая рН желудочного содержимого и тем самым увеличивая ионизацию кислых лекарственных веш,еств, приводят к снижению их растворимости в жирах и замедлению всасывания. Антациды подавляют всасывание непрямых антикоагулянтов, некоторых сульфаниламидов, нитро-фурантоина, салицилатов, фенилбутазона, снотворных препаратов. Аналогичное действие наблюдается в результате инги-бирования секреции желудочного сока Н2-гистаминоблока-торами. Так, циметидин способен уменьшать всасывание ампициллина, триметоприма и сульфаметоксазола. Определенное влияние на всасывание лекарственных средств, особенно медленно или не полностью абсорбирующихся (дигоксин, тетрациклин), могут оказывать преларяе- с ты, действующие на перистальтику желудочно-кишечного тракта - холинолитические, антихолинэстеразные и слабительные средства. В некоторых случаях на действии препарата сказываются изменения кишечной флоры, вызванные другим лекарственным веществом. Например, противомикробные средства могут значительно снизить синтез витамина К кишечными микроорганизмами и тем самым потенцировать действие лероральных антикоагулянтов. 3  .3. Влияниевзаимодействиялекарственныхсредствнабиодоступность 87Препараты, выводящиеся с желчью, попадают в кишечник, где они реабсорбируются или удаляются с калом в неизменном виде или в виде метаболитов, образующихся под влиянием ферментов кишечника, бактерий и т. д. С^жей- <* чью частично выводятся пенициллины и цефалоспорины, что необходимо учитывать при фармакотерапии заболеваний печени и желчных путей. Препараты, влияющие на секрецию и выведение желчи, будут оказывать соответствующее влияние на выведение липофильных лекарств. 3.3.3. ФАРМАКОДИНАМИЧЕСКОЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ Лекарственные вещества могут взаимодействовать на уровне рецепторов или медиаторов. Такого рода взаимо действие называют фармакодинамическим. В этом случае биодоступность препаратов не меняется. ч 9 с Преднамеренное фармакодинамическое взаимодействие может использоваться с целью: усиления желаемых терапевтических эффектов (например, комбинация противовоспалительных средств, цитостатиков, диуретиков, бета-адреноблокаторов); обоюдного дополнения действия (например, нейролеп-танальгезия); ослабления нежелательных эффектов (например, ими-пинем с целастатином, сердечные гликозиды и препараты калия). Нередко при правильно разработанных схемах лечения все три цели достигаются одновременно. Конкурировать за специфические рецепторы могуч: как е агонисты, так и антагонисты. Классическим примером конкурентного взаимодействия является применение атропина — блокатора холинергических рецепторов при передозировке холиномиметических средств или отравлении ими. Конкурентное взаимодействие этих же препаратов в другой ситуации может оказаться опасным. Так, у больного глаукомой, получающего пилокарпин, назначение атропина в качестве спазмолитического средства при каком-либо сопутствующем заболевании может привести к резкому повышению внутриглазного давления. Угнетение вызванной гистамином секреции желудочного сока блокаторами с 88 Глава 3. Биологическаядоступностьлекарств Н2-гистаминовых рецепторов также пример конкурентного антагонизма препаратов. Еще пример конкурентного взаимодействия на уровне рецепторов — одновременное назначение адреномиметиков и адреноблокаторов. На принципе конкурентного антагонизма основана вся антидотная терапия. Влияние на медиаторы. Для ряда лекарств основой механизма действия является влияние на медиаторы. Эффективность таких препаратов существенно изменяется при одновременном приеме лекарственных веществ, оказывающих воздействие на те же медиаторы. Примером может служить взаимодействие резерпина с ингибиторами моно-аминоксидазы (МАО). Резерпин высвобождает катехолами-ны, которые разрушаются МАО, что приводит к истощению запасов медиаторов. Устранение эффекта резерпина ингибиторами МАО является результатом нарушения метаболизма медиаторов, высвобождающихся под влиянием резерпина. Ингибиторы МАО, замедляя разрушение медиаторов, усиливают и пролонгируют действие эфедрина и других адреномиметических средств. Еще пример подобного взаимодействия - курареподобные препараты и антихолинэсте-разные средства. Курареподобные миорелаксанты блокируют рецепторы, чувствительные к ацетилхолину. В то же время антихолинэстеразные средства блокируют фермент, катализирующий превращения ацетилхолина. При введении прозерина, галантамина и других препаратов этой группы повышается концентрация медиатора ацетилхолина в зоне холинорецепторов, что вызывает вытеснение миорелак-сантов из «-холинорецепторов скелетных мышц и восст% новление нервно-мышечной передачи возбуждения. Данные антагонистические взаимоотношения между лекарственными средствами широко используются в анестезиологии. Изменение чувствительности рецепторов. Некоторые препараты изменяют чувствительность тканей к другим лекарственным средствам. Механизм сенсибилизации рецепторов не всегда вполне ясен. Повышение чувствительности миокарда к адреналину во время циклопропанового или фторотанового наркоза является причиной нарушений ритма сердца. Истощение запасов калия под влиянием диуретических средств повышает чувствительность миокарда к сердечным гликозидам. 3.3. Влияниевзаимодействиялекарственныхсредствнабиодоступность 89 Изменение кинетики препарата в месте действ я. Л> карственные препараты могут изменять местные транспорт, биотрансформацию и связывание с неактивными участками ткани других веществ. Эти в сущности кинетические изменения, тем не менее, относят к фармакодинамическому взаимодействию препаратов, так как они происходят в области специфических рецепторов и тесно связаны с механизмом действия лекарственных веществ. Примером такого взаимодействия является изменение активности гипотензивного препарата гуанетидина под влиянием трицикли-ческих антидепрессантов. Гуанетидин проникает в окончания адренергических нейронов и вызывает высвобождение норадреналина, который разрушается моноаминоксидазой. Истощение запасов норадреналина приводит к снижению синаптической иннервации сосудов и снижению артериального давления (АД). Трициклические антидепрессанты, блокируя мембранно-транспортную систему, нарушают поглощение гуанетидина симпатическими нейронами и препятствуют его действию. Назначение дезипрамина больным, которых успешно лечили гуанетидином или бетанидином, также приводит к повышению АД и в некоторых случаях — к полному устранению гипотензивного действия препаратов. 3.3.4. ФИЗИОЛОГИЧЕСКОЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ Под физиологическим взаимодействием подразумевается независимое действие нескольких лекарственных препаратов на различные органы и ткани, образующие часть одной физиологической системы. Примером может служить применение диуретиков и миотропных спазмолитиков при повцг шении АД, диуретиков и ингибиторов ангенинпревращающих ферментов (АПФ) при сердечной недостаточности или эстрогенов и прогестерона в качестве противозачаточных средств. Как фармакодинамическое, так и физиологическое взаимодействие не влияет на биодоступность препаратов, но может существенно изменить их терапевтическую эффективность. Следует отдельно упомянуть о взаимодействии лекарственных средств, оказывающих воздействие на различные органы или клетки, но применяемых обычно совместно с целью повышения эффективности терапии или предупреж- 9 V. 90 Глава 3. Биологическая доступность лекарств дения побочных реакций. Пример — применение анальгетиков, транквилизаторов и антиаритмических средств при инфаркте миокарда или назначение противогрибковых средств при длительном лечении антибиотиками. 9 V 3.4. КОМБИНИРОВАННЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ И ПРИНЦИПЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ Явление взаимодействия лекарственных веществ на практике используется при назначении комбинированных препаратов. Комбинированные препараты — это лекарственные формы, содержащие два и более активных фармакологиче ских вещества. Близкое понятие — комбинированная те рапия — подразумевает одновременное применение двух и более монокомпонентных препаратов. v » Доля комбинированных препаратов в ассортименте аптек составляет около 20 % наименований. Для них характерны как преимущества, так и недостатки. К «субъективным» преимуществам относятся: удобство применения для пациента (избавляет его память и внимание от необходимости составлять сложные комбинации из различных таблеток, глотать их «горстями» и т. д.); психологический и социальный комфорт (существенно проще проглотить одну таблетку, чем несколько, во время работы, в общественном месте и др.); экономический фактор — в большинстве случаев цена комбинированных препаратов ниже суммарной -цены монопрепаратов. «Объективные» достоинства комбинированных препаратов: > потенцирование действия: за счет однонаправленного эффекта ингредиентов, уменьшения инактивации лекарственного вещества в организме (подавление биотрансформации), создание одним ингредиентом условий для проявления эффекта другого (комбинации антибиотиков и ингибиторов лактамаз); 3.5. Биоэквивалентностьлекарственныхсредств 91 снижение риска побочных эффектов; моделирование естественных процессов в организме (двухфазные эстроген-гестагенные контрацептивы).* Недостатки комбинированных препаратов являются «обратной стороной» их достоинств и обусловлены «неразлучностью» ингредиентов. Это в первую очередь: фиксированное соотношение активных фармакологических веществ (не позволяет в случае необходимости изменить дозу одного ингредиента); несинхронность максимума наступления эффекта, его продолжительности; невозможность разнонаправленного сочетания с пищей (до, после или во время еды). Все вышесказанное позволяет сформулировать принци пы рациональной комбинированной терапии. ч |
