|
биофапмация. БИОФАРМАЦИЯ УЧЕБНИК (1). Учебник для студентов фармацевтических вузов и факультетов Под редакцией академика
13 ' Задачи биофармации как учебной дисциплины: обучение студентов деятельности провизора как технолога-исследователя; изучение теоретических основ, приобретение профессиональных умений и навыков в выборе структуры исследований при разработке составов и технологии новых лекарственных препаратов; прогнозирование фармакокинетических процессов биологически активных веществ в процессе применения лекарственных препаратов в различных лекарственных формах; использование основ биофармации в обосновании'оптимальной технологии экстемпоральных лекарственных форм.
1.2. ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ О РАЗВИТИИ БИОФАРМАЦИИНесмотря на то что понятие биофармации введено в 60-е годы XX столетия, многие экспериментальные данные были получены задолго до этого. Так, известны эмпирические наблюдения древних врачевателей, например Ибн Сины, о влиянии добавок меда и некоторых растительных средств на уровень действия лекарственных веществ. В XIX веке за- ? рубежные и отечественные ученые экспериментально установили зависимость скорости всасывания и эффективности лекарственного вещества от пути его введения; доказали влияние поверхностно-активных веществ на процессы всасывания лекарств. Стала'очевидной несостоятельность прежних методов оценки лекарственных препаратов, которые сводились в основном к их товароведческой характеристике и стандартизации по количественному содержанию действующих ингредиентов. Однако эти факты оставались незамеченными фармацией вследствие недостаточного научного обоснования. С чисто технологическим подходом к лекарственным препаратам невозможно было объяснить различие в действии лекарственных препаратов, выпускаемых различными заводами-производителями, хотя содержание в них лекарственных веществ соответствовало норме. Такое явление было названо терапевтической неэквивалентностью.
14
Глава 1. Биофармация как научная дисциплина
Наличие терапевтической неэквивалентности не укладывалось в привычные представления и находилось в противоречии с тем, что количества действующих веществ е в идентичных лекарственных формах, изготовляемых различными производителями при соответствии их требованиям аналитической нормативной документации, не оказывают одинаковый терапевтический эффект.
Причина различной эффективности лекарственных препаратов объяснялась за счет индивидуальных особенностей организма больного.
Последующие результаты биофармацевтических исследований оказались настолько значительными, что в комплексе медико-биологических наук оформилось новое направление, отражающее биологическую оценку готовых лекарственных средств и препаратов. Так возникла биофармация, которая призвана решать вопросы взаимосвязи и взаимоотношений г лекарственных препаратов как особых физико-химических систем, так и макроорганизма как биологической системы.
Определенное значение в развитии биофармации имеют работы зарубежных ученых: Халабала (Чехия), Затурецко-го, Крувчинского (Польша), Мюнзеля (Швейцария), Тран-дафилова (Болгария) и др. Существенный вклад в биофармацию внесли такие исследователи, как Гороховцев (1877), Манассейн (1878), Засецкий (1880), Шацкий (1900). Их идеи о зависимости терапевтического действия от различных факторов и на сегодняшний день составляют краеугольный камень биофармацевтической концепции.
XX век — время бурного развития биофармации. В 70-е годы в АМН СССР было создано отделение «Виофарюация» под председательством члена-корреснондента АМН профессора Антонины Ивановны Тенцовой. Научный совет президиума АМН СССР «Фармакология и фармация» разработал целевую программу биофармацевтических исследований. При головном институте по проблеме «Фармация» был открыт биофармацевтический центр. Тогда же были утверждены учебная программа для фармацевтических вузов и программа для сдачи кандидатского минимума по биофармации. В Национальном фармацевтическом университете (г. Харьков) с 1987 года преподается курс биофармации при кафедре аптечной технологии лекарств.
1.1. Основные термины и понятия биофармации
15
В настоящее время во многих странах в фармацевтических вузах существуют кафедры биофармации. В Австрии функционирует Институт фармацевтической технологии и биофармации. Основоположниками биофармации в СНГ и Украине являются профессора Я. И. Хаджай и Д. П. Сало. Исследования в этой области были продолжены и развиты профессорами И. М. Перцевым, Г. С. Башурой, А. И. Тихоновым, Н. А. Ляпуновым, Г. В. Оболенцевой, М. В. Штейнгардтом, Н. А. Казари-новым, Д. И. Дмитриевским, В. А. Спиридоновым и др. Большая заслуга в развитии биофармацевтических исследований при создании новых лекарственных препаратов принадлежит ученым Московской медицинской академии им. И. М. Сеченова профессору А. И. Тенцовои, доценту Л. М. Козловой, профессору М. Т. Алюшину, Пятигорского фармацевтического института — профессорам И. С. Ажги-хину, И. А. Муравьеву, А. Е. Добротворскому и др. Усилиями ученых Государственного научного центра лекарственных средств (ГНЦЛС, г. Харьков) и Национального фармацевтического университета (НФаУ, г. Харьков) создана школа по биофармации, которая заложила научный фундамент, необходимый для разработки эффективных и безвредных лекарственных средств в различных лекарственных формах с учетом фармацевтических факторов. В области скрининга, связанного с синтезом новых субстанций и их фармакологическим исследованием, выдающийся вклад в биофармацию внесли такие ученые, как профессора В. П. Черных, П. А. Петюнин, А. И. Березнякова, Л. В. Яковлева и др. Результаты исследований ученых нашли отражение в научных публикациях, включая монографии, статьи, методи^ ческие рекомендации и др. К существенным научным достижениям в области биофармации можно отнести следующие: 1. Установлена связь между типом мазевых основ и эффективностью действия антисептиков, антибиотиков, биологически активных субстанций продуктов пчеловодства и других химиотерапевтических веществ. Это позволило разработать и внедрить в медицинскую практику СНГ мази «Левоеин», «Левомиколь», «Диоксиколь» и многие другие. 16 Глава 1. Биофармация как научная дисциплина"
"Установлена связь между распределением молекул лекарственных веществ, в частности кортикостероидов, в различных фазах дисперсных лекарственных форм в зависимости от структуры этих фаз и между высвобождением, биодоступностью, эффективностью действия и побочными эффектами лекарственных препаратов. Результаты этих исследований использованы при разработке мази и линимента синафлана, мазей гидрокортизоновой и преднизоло-новой, мази «Триакорт», аэрозоля «Кортонизоль», мазей «Три-мистин», «Кортонитол» и др. Установлена связь между надмолекулярной структур рой ассоциатов поверхностно-активных веществ (ПАВ), физико-химическими свойствами дисперсных систем, высвобождением, биодоступностью, активностью действия и проявлением токсических эффектов различных лекарственных веществ. Результаты исследований позволили целенаправленно управлять фармакологическими и токсикологическими свойствами лекарственных средств в различных лекарственных формах: мазях, пенах, суппозиториях, гелях и других — и легли в основу создания таких препаратов, как «Сульйодопирон», суппозиториев «Пропофен», «Полен-фен», мазей «Липовит», «Пролидоксид» и др. Установлена корреляция между сродством лекарственных и вспомогательных веществ к различным биомембра- •' нам, структурой биомембран, биодоступностью и эффективностью фармакологического действия лекарственных препаратов. Исследованы закономерности фармакокинетического, фармако- и токсикодинамического взаимодействия лекарственных веществ в комбинированных препаратах, а также изучено влияние вспомогательных веществ и технологии таблетирования на высвобождение лекарственных веществ из таблеток и их биодоступность. Результаты исследований легли в основу создания группы комбинированных препаратов с парацетамолом, твердых лекарственных форм с продуктами пчеловодства (таблетки «Прополин», «Прополтин», ,, «Фепрогит») и др.
6. Изучено влияние химической модификации лекар ственных веществ с помощью аминокислот на их биодос тупность и эффективность действия. Например, ацелизин
1.1. Основные термины и понятия биофармацми
17
(отечественный растворимый аспирин) и его лекарственные формы внедрены в производство и медицинскую практику. Проблемы биофармацевтических аспектов лекарственных средств широко обсуждались на различных съездах, симш> зиумах, конференциях. Так, в 1970 году состоялись четыре международных, один европейский, один всесоюзный симпозиумы по биофармации. В 1990 году в Словакии прошел VI Международный симпозиум по биофармации и фармакокинетике, в котором приняли участие свыше 200 делегаций. На нем рассматривался обширный круг вопросов, связанных с созданием новых и совершенствованием существующих лекарственных препаратов. Следует отметить четвертый центральный Европейский симпозиум по фармацевтической технологии и биофармации, состоявшийся в 2001 году в Австрии. Проведение*сим-позиума было организовано Институтом фармацевтической технологии и биофармации (г. Вена) вместе с Европейскими ассоциациями фармацевтических технологов. Главная цель симпозиума заключалась в том, чтобы промотивиро-вать тесное сращивание фармацевтической технологии, индустриальной аптеки (производства) и биофармации, образующих систему фармацевтических наук. Участники симпозиума подчеркнули, что в современных условиях все больше увеличивается значение научного сотрудничества академических, индустриальных и регулирующих учреждений фармацевтической отрасли. Интерес к биофармации как к научному направлению становится все более глубоким, и все большее количество ученых занимаются биофармацевтическими исследованиями. На сегодняшний день биофармации удалось успешно решить ряд задач научной фармации и медицины и оказать существенное воздействие на дальнейшее развитие теории современного лекарствоведения.
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ И ИХ СОДЕРЖАНИЕ ГЛАВАВсе фармацевтические факторы, которые оказывают влияние на биологическое действие лекарственных препаратов, можно разделить на пять групп: физическое состояние лекарственного вещества; простая химическая модификация лекарственного вещества; вспомогательные вещества (их природа, физическое состояние и количество);
— -'лекарственная форма и пути ее введения в организм; — технологический процесс. Тщательное исследование известных случаев терапевтии ческой неэквивалентности лекарственных препаратов показало, что активность действующего вещества (лекарственного средства), его высвобождение из лекарственной формы и всасывание находятся в тесной зависимости от фармацевтических факторов. Поэтому изучение последних является обязательным с точки зрения биофармации ввиду их существенного влияния на динамику биодоступности лекарственных веществ, стабильность лекарственных препаратов в процессе хранения и многие другие показатели. Лекарственные препараты согласно дисперсологической классификации характеризуются как всесторонние бинар-, ные дисперсные системы, состоящие из дисперснЪй фазы (ДФ) и дисперсионной среды (ДС). Лекарственное вещество в виде ДФ может быть в лекарственной форме в твердом, жидком или газообразном состоянии. В свою очередь дисперсионная среда может быть вспомогательным компонентом системы (например, основа для мази, растворитель в жидких дисперсных системах). 2.1. Физическоесостояниелекарственноговещества 19
По степени дисперсности лекарственные дисперсные системы классифицируют на гомогенные и гетерогенные.
Гомогенные — однофазные ионно- или молекулярно-дисперсные системы. Это истинные растворы с размером частиц ДФ для низкомолекулярных соединений до 1 нм, для высокомолекулярных — от 1 до 100 нм (0,001—0,1 мкм). В особую группу выделяются коллоидные системы и растворы высокомолекулярных соединений (ВМС) с размером частиц до 100 нм, которые сохраняют гомогенность только в определенных условиях с учетом температуры, давления, растворителя, рН среды и других факторов.
Гетерогенные — двухфазные грубодисперсные системы с размером частиц от 100 до 1000 нм (0,1—1 мкм) и более.
С точки зрения биофармации и фармакокинетики лекарственный препарат будет обладать необходимой биологической доступностью только в том случае, если лекарственное вещество будет представлено в наиболее выгодном состоянии для резорбтивного процесса (в ионно- или молекулярно-дисперсном виде). Поэтому наиболее приемлемыми являются гомогенные дисперсные системы (растворы, аэрозоли и др.). Если лекарственное вещество находится в грубодисперсном состоянии, то необходимо создать условия в лекарственной форме или в момент применения в организме больного для перевода из грубодисперсного состояния в ионно- или молекулярно-дисперсное.
Для этой цели и применяют различные технологические приемы, вспомогательные вещества, особые лекарственные формы с заданными фармакокинетическими свойствами, а также используют физиологические особенности организма (рН среды желудка и кишечника, липоидную растворимость, буферные системы крови и др.).
2.1. ФИЗИЧЕСКОЕ СОСТОЯНИЕ Я ЛЕКАРСТВЕННОГО ВЕЩЕСТВА
Под физическим состоянием лекарственных веществ понимают: ч
— степень измельчения или дисперсность (величина частиц) лекарственных веществ;
20
Глава 2. Фармацевтические факторы и их содержание
полиморфизм лекарственных веществ', агрегатное состояние (аморфность, кристалличность, форма и характер кристаллов); физико-химические свойства (рН, растворимость, оптическая активность, электропроводимость, температура плавления); поверхностные свойства лекарственного вещества (поверхностное натяжение, фильность и т. д.). степень чистоты (вид и количество загрязнений, в том числе наличие микроорганизмов, аллергенов, вяжущих веществ и др.).
Физическое состояние лекарственных веществ оказывает влияние на стабильность лекарственного препарата в процессе хранения, терапевтическую эффективность, скорость всасывания, распространения и выведения его из организма., Наиболее существенно влияют на фармакотерапию степень измельчения и полиморфизм лекарственных вегцест»; Измельчение лекарственных веществ — это наиболее простая, но в то же время одна из наиболее важных технологических операций, выполняемая фармацевтом при приготовлении различных лекарственных форм. Дисперсность лекарственного вещества оказывает влияние не только на сыпучесть порошкообразных материалов, насыпную массу, однородность смешивания, точность дозирования. Особенно важно отметить то, что от размера частиц зависит скорость и полнота всасывания лекарственного вещества, а также его концентрация в биологических жидкостях, главным образом в крови, при любых способах его назначения в виде различных лекарственных форм. Например, в таблетках, распавшихся в желудке, величина частиц значительно превосходит размер частиц порошка, вследствие чего и концентрация действующего вещества после приема таблетки ниже, чем после приема порошка. Величина частиц лекарственных средств в микстурах-суспензиях, эмульсиях и линиментах является одной из главных характеристик этих лекарственных форм. Влияние величины частиц на терапевтическую активность впервые было доказано для сульфаниламидных, а затем стероидных препаратов, а также производных фурана, кислоты салициловой, антибиотиков и в настоящее время — 2.1. Физическое состояние лекарственного вещества
21
для противосудорожных, обезболивающих, мочегонных, противотуберкулезных, антидиабетических и кардиотонических средств. Так, установлено, что при использовании микрони-зированного сульфадиазина его максимальная концентрация в крови людей достигается на два часа раньше, чем при его назначении в виде порошка обычной степени измельчения. При этом максимальные концентрации сульфадиазина в крови оказываются на 40 % выше, а общее количество всосавшегося вещества — на 20 % больше. Препарат кальциферол способен всасываться и оказывать лечебное действие только тогда, когда размер частиц менее 10 мкм. При уменьшении частиц гризеофульвина с 10 до 2, 6 мкм резко возрастает его всасывание в желудочно-кишечном тракте, что позволяет в два раза снизить его терапевтическую дозу. Получая молекулярную степень дисперсности гризеофульвина в поливинилпирролидоне, удалось увеличить в 7—11 раз биологическую доступность этого антибиотика даже по сравнению с микронизированной формой лекарственного вещества. Поэтому промышленность выпускает таблетки микронизированного гризеофульвина, дигок-сина, кислоты ацетилсалициловой. Влияние степени измельчения на процесс всасывания г особенно ярко проявляется в мазях и суппозиториях, приготовленных на одной и той же основе, но с использованием фракций лекарственного вещества, размер частиц которого заметно отличается. Например, А. И. Тенцова установила, что высвобождение сульфаниламидов, преднизолона, гидрокортизона, салициловой кислоты из мазей и их всасывание через кожу находятся в прямой зависимости от размеров частиц. В. М. Грец кий доказал, что стрептоцид, норсульфазол, анестезин, измельченные до 5—18 мкм, всасываются из мазей через кожу кроликов в значительно больших количествах по сравнению с веществами, измельченными до 150—180 мкм. Однако выбор степени измельчения лекарственного ее- с щества должен быть научно обоснован. Нельзя считать оправданным стремление получить в каждом случае микро-низированный порошок, поскольку в ряде ситуаций резкое уменьшение размеров частиц лекарственного вещества может вызвать инактивацию вещества, быстрое выведение его 22
Глава 2. Фармацевтические факторы и их содержание
из организма или может проявиться нежелательное (токси^. ческое) действие на организм, а также снижение стабильности препарата. В частности, с резким увеличением степени дисперсности пенициллина и эритромицина снижается их проти-вомикробная активность при пероральном приеме. Это объясняется усилением процессов их гидролитической деструкции или снижением их стабильности в присутствии пищеварительных соков, а также увеличением поверхности контакта лекарственного вещества с биологическими жидкостями.
Поэтому необходима строгая регламентация размеров частиц вещества при разработке аналитической нормативной документации (АНД) на лекарственные препараты.
Таким образом, лекарственное вещество в лекарственном препарате должно иметь оптимальную степень измельчения, от которой зависит его биодоступность.
Большое влияние на терапевтическую активность лекарственных средств оказывают также полиморфные модификации.
Полиморфизм (от греческих слов «poll» — много, «morphe» — форма) — это способность химического вещества образовывать в различных условиях кристаллизации кристаллы, отличающиеся друг от друга классом симметрии или формой, физическими, а иногда и химическими свойствами.
Известно, что полиморфные модификации образуют многие химические и в том числе лекарственные вещества. Со времени открытия полиморфизма углерода Дэви (1809) (графит, уголь и алмаз) подробно изучены переходы одних полиморфных модификаций в другие. Как подчеркивается исследователями, химический состав остается неизменным, что и принимается в основном за оценку качества. Обзор работ по исследованию полиморфизма в лекарственных веществах приведен в трудах А. И. Тенцовой, Халеблейна, Буше, Халабала.
Частицы лекарственных веществ в порошкообразном твердом состоянии имеют различное строение (кристаллическое или аморфное), которое зависит от особенностей молекулярной структуры того или иного вещества. Электронно-микроскопические исследования показали, что лекарственные вещества в большинстве случаев имеют кристаллическое строение вследствие фиксированного расположения атомов в молекуле и направленного роста кристаллов в определенных
2.1. Физическое состояние лекарственного вещества
23
условиях в процессе кристаллизации. Аморфное состояние встречается реже. Любое лекарственное вещество в соответствующих условиях (растворитель, температура, давление и другие) кристаллизуется в определенной системе и обладает определенными физико-химическими характеристиками (рас: творимость, температура плавления, удельная поверхность, прочность, форма и размер частиц и др.). При изменении условий вещество кристаллизуется в другой системе и обладает другими физико-химическими характеристиками, а следовательно, и другими показателями биологической доступности. Такие физические характеристики порошков в существующей АНД, как «кристаллический», «мелкокристаллический», «аморфный», «легкий порошок», являются достаточными для технологического процесса, но для выявления их влияния на терапевтическую активность нужны более точные определения, которые дает кристаллохимия.
Существует семь кристаллографических систем (син-гоний) — моноклинная, диклинная, тригональная, тетра?ь, тональная, гексагональная, ромбическая, кубическая, которые служат для идентификации лекарственных веществ. И. Я. Андроник и Ф. В. Бабилев издали атлас дифракто-грамм кристаллических лекарственных веществ и разработали информационно-поисковую систему для идентификации кристаллических лекарственных веществ по их дифракционным спектрам. Использование атласа и автоматизированной системы поиска позволяют ускорить идентификацию лекарственных веществ.
Образование различных полиморфных модификаций может происходить и в жидких, и в мягких лекарственных формах (например, при замене растворителей; при введении в жидкие или мягкие лекарственные формы различных вспомогательных веществ; при сушке, очистке, приготовлении лекарственных препаратов и в процессе их хранения).
Явление полиморфизма среди лекарственных веществ характерно для салицилатов, барбитуратов, сульфаниламидов, гормональных средств. Для большинства модификаций нет специальных названий и их обозначают буквами а, {3 и т. д. или цифрами I, II, III и т. д.
Примеров полиморфных модификаций лекарственных средств множество. Так, встречаются две полиморфные мо-
24 Глава 2. Фармацевтическиефакторыиихсодержание
дификации кислоты ацетилсалициловой, одна из которых биологически активней другой в 1,5 раза. У левомицетина четыре полиморфные формы, из них 100 %-ной активностью обладает одна, у фенобарбитала — одиннадцать, у тестостерона — шесть и т. д. Аморфная модификация также отличается по своим свойствам от кристаллической. Например, новобиоцин существует в кристаллической и аморфной модификациях. Аморфная форма растворяется в 10 раз быстрее кристаллической.
Учет и рациональное использование явлений подимор-физма лекарственных веществ исключительно важны в фармацевтической и медицинской практике. Полиморфные модификации одного и того же вещества характеризуются различными константами стабильности, температурой фазового перехода, растворимостью, что в конечном итоге и определяет как стабильность вещества, так и его фармакологическую активность.
Особое значение имеет растворимость различных полиморфных модификаций, так как от нее зависит абсорбция (всасывание) лекарственных веществ.
Процесс растворения также оказывает влияние на эффективность лекарственных препаратов.
Лекарственное вещество как дисперсная фаза несомненно взаимодействует с жидкостью, то есть с дисперсионной средой. При этом происходит та или иная химическая реакция, ответственная за изменение биологической активности веществ.
Жидкости классифицируют на полярные, полуполярные и неполярные. В зависимости от химической природы лекарственного вещества и растворителя, энергии взаимодействия в жидких лекарственных формах образуются ионные, молекулярно-дисперсные системы или грубодисперсные взвеси. В процессе приготовления могут наблюдаться экзо-или эндотермические явления, контракция. Все это необходимо учитывать при приготовлении жидких лекарственных форм, научно обосновывая технологические приемы и состав лекарственного препарата.
Растворимость веществ зависит в большой мере от их поверхностных свойств, в том числе от степени их измельчения. Значительное различие в величине частиц лекарствен-
2.1. Физическое состояние лекарственного вещества
25
ного вещества может привести к неодинаковой скорости всасывания и содержания в биологических жидкостях од- с ного и того же препарата, а следовательно, к возможной его клинической неэквивалентности. Обычно более растворимые вещества быстрее высвобож даются из лекарственных форм, быстрее всасываются, быст рее проявляют лечебное действие. В то же время для про лонгирования действия более пригодны труднорастворимые лекарственные вещества. Чтобы получить такие лекарствен ные вещества, иногда создают среду, в которой препарат не растворяется. Например, при назначении раствора эстради- ола бензоата в масле препарат оказывает терапевтический эффект в течение трех суток, а при введении его в виде вод ной взвеси — около трех недель. с сРастворимость лекарственных веществ может меняться в зависимости от способов их перекристаллизации, а в готовых лекарственных средствах — от наличия используемых вспомогательных веществ и технологии лекарственных форм. На растворимость лекарственных веществ в лекарственных препаратах влияет и выбор лекарственной формы. Так, при использовании очень трудно растворимых лекарственных веществ в случае перорального их назначения рациональной лекарственной формой является тонкая суспензия. Такие лекарственные вещества лучше всего назначать в виде эластичных капсул, заполненных суспензией. Особенно значительное воздействие на растворимость лекарственных препаратов оказывает выбор вспомогательных веществ — солюбилизаторов, сорастворителей, поверхностно-активных препаратов, что в свою очередь может повысить эффективность препарата. Это подтверждает необходимость направленного использования вспомогательных веществ, а также выбора технологического способа получения лекарственных форм. Существует несколько путей повышения растворимости труднорастворимых веществ и тем самым биодоступности. 1. С помощью солюбилизации, которая определяется как процесс самопроизвольного перехода в устойчивый раствор с помощью ПАВ нерастворимых или труднораствоюимых г в данном растворителе соединений. В отечественной лите- |
|
|