биофапмация. БИОФАРМАЦИЯ УЧЕБНИК (1). Учебник для студентов фармацевтических вузов и факультетов Под редакцией академика
 Скачать 0.71 Mb.
|
|
| № п/п | Наименование препарата | Время полного растворения, мин | Время отбора проб, мин | Высвобождение действующего вещества, % |
| 1 | Таблетки «Прополтин» (0,05 ФГПП) | 30,5±2,4 | 6 | 16,2±3,1 |
| 30 | 76,0±4,2 | |||
| 2 | Капсулы «Прополтин» (0,05 ФГПП) | б,5±0,64 | 6 | 78,4±2,4 |
Максимальное содержание суммы фенольных соединений в капсулах «Прополтина» наблюдалось в исследуемых пробах после полного их растворения, то есть через б— 8 мин. Содержание суммы фенольных соединений в таблетках «Прополтин» в этот период времени составило 16,2±3,1 %, достигнув пика концентрации в пробах через 30 мин (среднее время растворения таблеток).
Расхождение в полученных результатах связано с на^яи-" чием у таблеток кишечно-растворимой оболочки. Сама оболочка растворилась при визуальном наблюдении через 3— 5 мин. Кроме того, вспомогательные вещества в таблетках «Прополтина» (сахар, крахмал, кальция стеарат, магния карбонат основной) и в капсулах «Прополтина», которые содержат магния карбонат основной и аэросил, оказывают существенное влияние на биодоступность ФГПП. Таблетки растворяются в кишечнике, капсулы — в желудке.
На основании многочисленных биофармацевтических исследований и научного обоснования влияния данного фактора можно создавать лекарственные препараты с заданными фармакокинетическими свойствами, в которых заложен с определенный фармакологический эффект: синергизм, потенцирование, антагонизм, пролонгирование, дифференцированное или направленное действие, расширение антибактериального спектра и др. При этом заданный терапевтический
38 Глава 2. Фармацевтические факторы и их содержание
карственные формы. С учетом этого промышленность налаживает выпуск последних. Так, взамен обычных капсул амокциллина (биодоступность 75 %) выпускается препарат «Флекмоксина солютаб» (биодоступность 95 %).
Выбор лекарственной формы одновременно определяет t. и способ (путь) введения лекарственного препарата в организм. Каждый путь введения имеет свои преимущества, но не каждый из них эффективен. В силу тех или иных причин иногда даже внутривенное введение препарата не обеспечивает биодоступность. Например, при терапии хориогонином в виде инъекций наблюдались изменения эмоционального состояния больного, аллергические реакции, а введение препарата в виде суппозиториев не оказало побочных явлений. При явлениях сердечной декомпенсации рациональными лекарственными формами препаратов сердечных гликози-дов следует считать инъекции и ректальные формы, так как пероральный прием вызывает раздражение кишечника (изъязвление, кровотечение, боли), что связано с нарушени-"' ем всасывающей способности слизистых оболочек у таких больных. Длительная терапия метиндолом в суппозиториях протекает без осложнений при хорошем лечебном эффекте, тогда как применение препарата в таблетках сопровождается диспептическими явлениями, расстройствами центральной нервной системы и другими осложнениями. Таким образом, лекарственная форма должна быть удоб-f ной для применения, выгодной и рациональной не только с экономической, эстетической сторон, но прежде всего с точки зрения фармакодинамики препарата и обеспечения современных требований фармакотерапии.
2.5. ТЕХНОЛОГИЧЕСКИЙ ПРОЦЕСС
Технологические (производственные) процессы — это методы, которые состоят из определенных технологических приемов и операций.
До 60-х годов XX столетия способу приготовления лекарственных препаратов как фактору, который влияет на эффективность препарата, не придавали существенного значения. Это в большой степени способствовало отчуждению
2.5. Технологический процесс
39
науки о методах приготовления лекарственных средств от с клинических дисциплин, превращению ее в одну из отраслей общей технологии — общего товароведения.
При таком подходе к лекарственным препаратам не учитывалось, что их поведение в организме может зависеть от фармацевтической технологии. В аптеках и на заводах лекарственные препараты готовились в точном соответствии с положениями общей технологии и оценивались исходя из товароведческих принципов по массе, консистенции, геометрической форме, содержанию действующих веществ и др.
Открытие в условиях клиники зависимости терапевти-. ческой эффективности лекарственных препаратов от способов их приготовления означало принципиально новое цо- е нимание процессов фармацевтической технологии. Часто изменения в веществе нельзя определить химическими методами, и только биологическая оценка является достовер-. ной при определении доброкачественности лекарственного средства.
Биофармацевтические исследования позволили дать научное объяснение роли технологических процессов, способов получения лекарственных препаратов в развитии эффекта. До становления биофармации этому вопросу практически не уделялось внимание.
В настоящее время доказано, что способ получения лекарственного препарата во многом определяет стабильность лекарственного вещества, скорость его высвобождения из с лекарственной формы, интенсивность всасывания и в конечном итоге его терапевтическую эффективность.
В зависимости от физико-химических, физико-механи
ческих и других характеристик лекарственных форм при
меняют специфические методы их приготовления и ап
паратуру. Например, при приготовлении суппозиториев
осуществляют измельчение, просеивание лекарственных ве
ществ, расплавление основы, смешивание, выливание суппо-
зиторной массы в формы, охлаждение и т. д.; при получе
нии таблеток — измельчение, сушку, просеивание, смешива
ние, грануляцию, опудривание гранулята, прессование,
покрытие таблеток оболочками. , с
[ Среди разнообразия технологических операций производственного процесса приготовления лекарственных форм да-
40 Глава 2. Фармацевтическиефакторыиихсодержание
леко не все операции равнозначны как в отношении физико-механических свойств лекарственных веществ, так и в аспекте их влияния на фармакокинетику препаратов. Неравнозначны и важность лекарственных форм в фармакотерапии, и их распространенность, и степень изученности их производственных процессов.
Благодаря популярности таблеток, их преимущественному применению по сравнению с другими лекарственными формами, они стали одной из основных лекарственных форм в середине XX века и оказались наиболее изученными в фармацевтическом и биофармацевтическом отношении. Более того, широкому исследованию подвергаются все стадии получения таблеток с целью выяснения влияния постадийных операций на их физико-механические свойства и фармакотерапевтиче-скую эффективность. Особенно тщательному экспериментальному изучению подверглись такие операции, как грануляция, прессование, сушка и т. д. Теоретически и опытным путем уже в 60-е годы прошлого столетия была обоснована необходимость рационального селективного подхода к использованию стадий таблетирования при приготовлении таблеток.
В меньшей степени изучено влияние технологических операций на физико-механические и биофармацевтические характеристики при получении других лекарственных форм (суспензии, эмульсии, линименты, аэрозоли и др.).
В технологическом процессе приготовления лекарственных форм имеются и повторяющиеся операции, общие для ряда стадий производства лекарственных препаратов. В,производственных процессах при приготовлении лекарственных средств в аптеках или на заводах применяются различные технологические приемы: измельчение, растворение^ сушка, фильтрование, стерилизация, замораживание и др.
Технологические стадии имеют свои параметры и режимы, которые указываются в технологическом регламенте. Несоблюдение этих параметров приводит к определенному изменению лекарственных веществ во время обработки, поскольку все виды механического, лучевого, теплового, звукового и других воздействий вызывают деструкцию (механо-крекинг) молекул. Известны явления криолиза, пиролиза, фотолиза, радиолиза, механолиза, вызывающие механические превращения в веществе, которые ответственны за инакти-
'' С
ч-.
2.6. Фармацевтическиефакторыифармакокинетика 41
вацию действующих веществ или за токсичность полученных соединений.
В результате механокрекинга молекул появляются свободные радикалы, которые в свободнорадикальной реакции могут вступать в химическую связь с кислородом, образуя токсичные пероксидные соединения, или могут взаимодействовать между собой, образуя неактивные полимеры.
Вопросами механохимических превращений в веществе
при различного рода воздействиях на него занимается но
вая область науки — механохимия.ч - с
Качество упаковки и срок хранения лекарственного препарата, наличие оболочки также оказывают существенное влияние на терапевтическую активность.
Немаловажную роль при приготовлении лекарственных препаратов играют и субъективные факторы. Особенно это касается мелкосерийного производства. Например, в аптеке выбор технологических операций и приемов зависит от квалификации и уровня знаний специалиста, его производственного опыта, аналитического мышления, ситуации и так далее, и все эти факторы могут влиять на качество производимой продукции.
Фармацевт должен иметь высокий уровень подготовки, чтобы учитывать различные переменные факторы при приготовлении лекарственных препаратов.
2.6. ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ И ФАРМАКОКИНЕТИКА
Создание современного конкурентоспособного лекарственного препарата невозможно без глубокого понимания механизмов биофармацевтических процессов, происходящих при взаимодействии компонентов лекарственного препарата с биологическими объектами и биологическими поверхностями: белками и клетками крови, сосудами, слн- с зистой, тканью кожи и др.
Поэтому необходимо всестороннее исследование механизмов взаимодействия вспомогательных и лекарственных веществ с белками и липидами мембран различных клеток, а также изучение фармакокинетики лекарственных препа-
42 Глава 2. Фармацевтическиефакторыиихсодержание
ратов для оптимизации состава вспомогательных веществ
и способа введения препарата. v -
Фармакокинетика изучает качественные и количественные изменения лекарственных веществ в биожидкостях и органах, охватывая этапы всасывания, распределения, биотрансформации и выведения лекарственных веществ из организма. Биофармация, в отличие от фармакокинетики, изучает исключительно условия осуществления этих процессов.
Современные биофармацевтические исследования направлены на установление зависимости между фармакокинети-ческими характеристиками препаратов и выбором его физико-химических параметров, лекарственной формы и пути введения, вспомогательных веществ и технологического процесса. Роль фармакокинетики в разработке лекарственных препаратов, а также фармакодинамические и фармакокине-тические аспекты лекарственных средств всесторонне освещены в работах таких ученых, как Н. Я. Головенко, А. И. Тен-цова, А. Д. Назаров, В. В. Чистяков, В. А. Горьков, F. Kozjek, S. Primozic, E. Zathurecky, P. G. Welling, J. T. Dolusio и др.
Степень фармакологического действия препарата зависит прежде всего от количества лекарственного вещества, всасывающегося в организм. В свою очередь на процесс всасывания влияет такой фармацевтический фактор, как лекарственная форма и путь ее введения, правильный подбор которой создает необходимые условия для высвобождения и транспорта веществ с места введения в область фармакологического действия. При высвобождении лекарственною вещества из лекарственной формы немаловажную роль играют также его физико-химические свойства (например, степень дисперсности, растворимость, липофильность и др.), природа вспомогательных веществ и их количество, а также эндогенные факторы организма.
Эндогенные факторы, влияющие на процесс всасывания (рН среды желудка или кишечника, наличие пищи, жидкости, ферментов и т. п.), и их взаимодействие с лекарственными препаратами более подробно рассмотрены в главе 3.
Для того чтобы лекарственный препарат оказал терапевтический эффект, необходимо лекарственное вещество доставить в те органы и ткани, в которых осуществляется его фармакологическое действие. К пораженному патологическим
2.6. Фармацевтическиефакторыифармакокинетика 43
процессом органу лекарственное вещество доставляется посредством транспортной системы — крови. Чтобы попасть в транспортную систему из клетки ткани, лекарственное вещество должно пройти определенный путь, который зависит от способа введения лекарственного препарата в организм.
При внутрисосудистом введении лекарственное вещество сразу и полностью попадает в кровяное русло. При других" путях введения, прежде чем попасть в кровоток, лекарственное вещество должно проникнуть через биологические мембраны клеток и гистогематические барьеры.
Высвободившееся лекарственное вещество достигает поверхности всасывания путем диффузии. Процесс всасывания осуществляется с помощью пассивной диффузии, активного транспорта вещества с белками организма или путем цитоза. Всасываемость лекарственных веществ зависит от структуры клеточной мембраны. Различают четыре типа клеточных мембран:
имеющие поры — конвекция и диффузия молекул веществ происходит через заполненные водой поры;
имеющие поры и полупроницаемые слои — можетЧ)су- ществляться диффузия молекул неэлектролитов с относительно большой молекулярной массой;
не имеющие пор — могут диффундировать только жирорастворимые неионизированные молекулы;
без пор — активный транспорт может происходить с помощью молекул специфических веществ-переносчиков, образующих обратимую связь с веществом.
Транспорт крупных и труднорастворимых молекул осуществляется путем пиноцитоза — с помощью движения мембраны и образования вокруг частиц ультрамикроскопических пузырьков-вакуолей.
Лекарственные вещества, поступающие в кровь любыми^ путями, разносятся по всему организму и равномерно "распределяются во всем объеме крови до установления состояния подвижного равновесия в органах организма.
Фармакокинетические процессы имеют свои особенности и их соответствующие показатели зависят от многих факторов. По мнению ряда авторов (Н. Я. Головенко, L. Frick, М. Cibaldi и др., 2002), существуют фундаментальные характеристики, являющиеся общими для всех этапов фар-мако кинетики:
44 Глава 2. Фармацевтическиефакторыиихсодержание
структура и физико-химические свойства лекарственного препарата;
среда, ее растворяющая способность, диссоциация;
тип биологической мембраны;
клеточная и тканевая проницаемость (диффузия, активный транспорт, цитоз).
Для анализа фармакокинетических параметров наиболее проблематичным является определение концентрации препарата в месте нахождения в организме. Ошибка, возникающая на этом этапе, сводит на нет дальнейшие исследования.
Высокая точность фармакокинетических исследований достигается с помощью внедрения новых технологий подготовки образцов и экспериментального оборудования (современные хроматографические приборы и др.).
Процесс всасывания зависит от физико-химических свойств лекарственного вещества. Учитывая, что у биологических мембран трехслойная структура (белок—липид— белок), необходимо, чтобы для проникновения лекарственных веществ последние имели двойную растворимость, то есть этот процесс происходил как в водной, так и в липид-ной фазах. В фармации это свойство соединений носит название липофильность. Повысить всасываемость ионоген-ных гидрофильных лекарственных средств можно путем использования липофильных противоионов (J. Ivan, Ё. Min-ker, W. Suss, E. Fernander Sanchez и др.), а чтобы ускорить трансдермальную доставку лекарственных веществ, прибегают к помощи так называемых промоторов (Н. Loth, 1990). В качестве лекарств, используемых для введения в состав трансдермальных композиций, описаны диклофенак, атропина сульфат, скополамина гидробромид и др.
При всасывании следует учитывать влияние таких физико-химических характеристик препарата, как рН и степень диссоциации. Согласно современным представлениям (Липински и др., 1997) существуют оптимальные физико-химические показатели лекарственных веществ:
количество групп-доноров протонов больше 5;v
количество групп-акцепторов протонов больше 10;
с logP^ 50;
1 Коэффициент распределения вещества при его растворении (Р), который выражается в логарифмической шкале (logP).
2.6. Фармацевтическиефакторыифармакокинетика 45
— молекулярная масса (М. м.) больше 500.
Такая закономерность основывается на липофильности, молекулярной массе и способности молекул образовывать, водородные связи. Данное положение не подходит соединениям, которые передвигаются в клетке благодаря транспортным белкам.
Кроме молекулярной массы, одним из показателей способности вещества проникать через гематоэнцефалический барьер является полярность поверхности молекул. Наилучшие условия для этого следующие: молекулярная масса меньше 450; полярность меньше 9 нм.
Попадая в кровоток, вещество взаимодействует с белка
ми плазмы крови и ферментами, катализирующими метабо
лизм лекарственных препаратов, проходит определенный
путь, в результате чего частично или полностью теряется^
его активность. Наибольшее терапевтическое действие Ука
зывают лекарственные формы для инъекций, в частности
внутривенные и внутрисосудистые. Сохранению максималь
ной терапевтической активности способствуют используе
мые в последние годы липосомальные лекарственные фор
мы, которые доставляют соединения в область локализации
патологического процесса и только там высвобождают
лекарственные вещества. Появились данные о ниосомах
(везикулы на основе неионогенных ПАВ, в частности поли-
оксиэтиленалкильных эфиров), которые рассматриваются
как интересная и перспективная лекарственная форма для
оптимизации введения лекарственных средств через кожу
и слизистые оболочки. v
Для прогнозирования путей биохимического превращения лекарств необходимо учитывать, кроме липофильности, размера и поверхности соответствующей молекулы, также наличие групп, которые могут быть атакованы ферментами, и оптические свойства. В настоящее время развивается новое направление фармакокинетики — стереофармакокине-тика.
По данным В. К. Пиотровского и А. А. Фирсова, при использовании в медицинской практике хиральных препаратов, имеющих в структуре один или несколько оптически активных центров (смесь энантиомеров), существенно меняется фармакологическая активность.
46 Глава 2. Фармацевтическиефакторыиихсодержание
На метаболизм значительное влияние оказывает простая химическая модификация. Новая функциональная группа, введенная в молекулу вещества, в результате химических реакций, протекающих в организме, изменяет характер и силу терапевтического действия как в сторону повышения его фармакологической активности (пролекарства), так и в сторону его снижения. При этом изменяется эффект первого прохождения через печень, которая является'чэснЬв-ным органом метаболизма большинства лекарственных препаратов. В результате метаболизма соединение может стать электрофильным по химической природе и взаимодействовать с биологическими макромолекулами, вызывая токсические явления, мутагенез, канцерогенез и т. п.
Для изучения биохимической стабильности препаратов или определения путей их трансформации разработаны различные математические методы.
Длительность терапевтического эффекта зависит от многих факторов, в частности от продолжительности циркуляции вещества в плазме. Связывание лекарственных веществ с белками плазмы ограничивает их концентрацию в -тканях с и в месте действия, так как затрудняется процесс их перехода через мембраны, вследствие чего теряется специфическая активность. Кроме того, длительность терапевтического эффекта зависит от переменных фармацевтических факторов. Например, пролонгированное действие оказывают плохо растворимые вещества в такой лекарственной форме, как суспензия.
Однако, применяя особые технологические приемы и вспомогательные вещества, можно создать условия для быстрого наступления эффекта, но такие лекарственные препараты и быстрее выводятся из организма.
Таким образом, лекарственный препарат в организме претерпевает физико-химические и биохимические превращения с образованием более полярных (водорастворимых) метаболитов, которые легче выводятся из организма.
Лекарственный препарат может высвобождаться из организма в виде метаболитов или в неизменном виде. Элиминация осуществляется через почки, потовые, слюнные и молочные железы, с калом. Большинство лекарственных препаратов выделяются почками и через желудочно-кишечный
2.6. Фармацевтическиефакторыи фармакокинетика 47
в_
тракт. При выделении препаратов также необходимо учитывать фармацевтические факторы.
Среди физико-химических характеристик препарата, влияющих на экскрецию, большое значение имеет относительная молекулярная масса. Например, по данным Hirom и соавторов (1972), с мочой выводятся вещества, имеющие молекулярную массу менее 300. Если молекулярная масса более 300, пропорциональная часть лекарственного препарата выделяется с желчью.
Биологическая трансформация лекарственных препаратов, как правило, способствует повышению их гидрофильно-сти, что приводит к снижению реабсорбции эпителием почечных канальцев и выведению из организма. Такие соединения могут выделяться также с желчью или через эпителий кишечника. Со слюной и через легкие выделяются летучие вещества. Это необходимо учитывать при введении препаратов в аэрозольной форме.
Существенное влияние на выведение имеет рН мочи и лекарственных препаратов. Так, препараты, имеющие кислую среду, быстро выводятся при кислой реакции мочи, и, напротив, слабые основания — при щелочной среде. Например, элиминация морфина гидрохлорида, кодеина фосфата, хинина сульфата, новокаина увеличивается при кислой моче, а в щелочной среде быстрее выводятся производные барбитурово^ кислоты, салицилатов и сульфаниламидные препараты"!
Изменяют выделение лекарственных веществ организмом и различные патологические факторы, о влиянии которых материал изложен в главе 3.
В соответствии с химическим строением соединений в аспекте фармакокинетических исследований все лекарственные вещества условно делят на «жесткие» и «мягкие». «Жесткие» лекарства не взаимодействуют с ферментами, катализирующими метаболизм ксенобиотиков. С такими препаратами достаточно легко работать, поскольку для них существуют прогностические алгоритмы. «Мягкие» лекарства способны к метаболизму. Главной задачей при разработке таких препаратов является определение путей их метаболизма и создание условий, при которых указанный процесс был бы управляемым. С этой целью разработаны разнообразные аналитические методы.
48
Глава 2. Фармацевтические факторыиихсодержание
Молекулярный дизайн лекарств
получение соединений-хитов
выявление среди нихч соединений-лидеров
т*
В
структуре молекулы соединения-лидеры должны содержать два особенных участкаэ
ффектофор (фармакофор)трансфер
о
твечаютI
з
а взаимодействиес биологической мишенью
и фармакологическое действие
за проникновение молекул через биологические мембраны fr и гистогематические барьеры
Рис. 2.1. Современные направления молекулярного дизайна лекарств
Однако данные методы не подходят для массового скрининга метаболизма веществ. Основная проблема в метабо-литической трансформации соединений — прогнозирование биохимической стабильности молекулы. Для ее решения необходимы знания в области ферментологии (активные центры энзимов) и химии (структура веществ и их физико-химические свойства). Современные направления молекулярного дизайна лекарств представлены на рис. 2.1.
В настоящее время нет теории или модели, на оенове которых можно разработать алгоритм, включающий в себя описание всех участков молекулы. По мнению ряда ученых (М. Я. Головенко и др.), при создании лекарств в случае модификации трансферного участка необходимо не разрушить эффектофорную часть молекулы. Другие методы решения проблем, возникающих в процессе разработки лекарственных препаратов, представлены в главе 5.
Таким образом, в общей схеме молекулярного дизайна и изучении нового лекарственного средства необходимо комплексно учитывать механизмы взаимодействия «лиганд—биологическая мишень» и процессы его метаболизма в организме.
БИОЛОГИЧЕСКАЯ ДОСТУПНОСТЬ ЛЕКАРСТВ
ГЛАВА
В последние годы в Украине значительно возросло число как зарубежных, так и отечественных лекарственных препаратов, предлагаемых для регистрации. Большинство из них (до 80 %) составляют препараты генерики — лекарственные средства, производимые различными фармацевтическими фирмами после прекращения срока действия патента на оригинальный препарат. Генерические препараты содержат то же активное вещество, в той же дозе и в той же лекарственной форме, что и соответствующее оригинальное средство. В то же время клиническая практика показала, что препараты, имеющие одни и те же активные вещества в одинаковой дозе, но выпускаемые различными производителями, существенно различаются как по терапевтической эффективности, так и по частоте и выраженности вызываемых ими побочных эффектов.
Биологическое действие лекарственных веществ в значительной степени определяется особенностями их попадания в системный кровоток, а также в те органы и ткани, в которых происходит их специфическое действие. Это свойство препаратов характеризует понятие биодоступности. Именно с различиями в биодоступности в большинстве случаев связаны различия в терапевтической эффективности препаратов, содержащих одни и те же активные вещества.^
Биодоступность (БД) — часть введенного лекарственного вещества, которая попадает в системный кровоток при перо-ральном, внутримышечном, ингаляционном и других путях введения. Очевидно, что при внутрисосудистом введении БД вещества будет равна 100 %, а при других путях введения (пероральном, ректальном, внутримышечном и т. д.) — значительно ниже и почти никогда не достигает 100 %.
50 Глава 3. Биологическаядоступностьлекарств
В соответствии с рекомендациями ВОЗ ООН мерой биологической доступности является отношение (в процентах) количества всосавшегося лекарственного вещества, назначенного в исследуемой лекарственной форме (А), к количеству всосавшегося того же лекарственного вещества, назначенного в той же дозе, но в виде стандартной лекарственной формы (Б), то есть БД = (А: Б) • 100. Чаще всего биодоступность лекарства определяют путем сравнительного изучения изменений концентрации лекарственного вещества в плазме крови при назначении исследуемой и стандартной лекарственных форм. Если в качестве стандартной лекарственной формы используется раствор для внутривенного введения (внутривенные инъекции, инфузии), который обеспечивает 100 % -ную биодоступность, можно определить абсолютную биодоступность (АБД). Она определяется путем измерения площади под кривой изменения концентрации вещества в плазме или сыворотке крови во времени. Площадь под кривой «концентрация — время» (AUC — аббревиатура от англ. areaundercurve— площадь под кривой) — это площадь фигуры, ограниченной фармакокинетической кривой и осями координат (AUC = Cq/Кф где С0— начальная концентрация вещества в сыворотке крови, Kei— константа скорости элиминации). При линейности кинетики препарата в организме величина AUC пропорциональна общему количеству (дозе) препарата, попавшего в системней кровоток. Часто определяют площадь под частью кривой (от нуля до некоторого времени t). Этот параметр обозначают как AUCf, например от 0 до 8 часов — AUC8. Абсолютная биодоступность равна отношению AUC после введения исследуемым методом (перорально, внутримышечно или другим) к AUC после внутривенного введения.
Важным показателем является также относительная биодоступность (ОБД), которая характеризует относительную степень всасывания лекарственного вещества из испытуемого лекарственного препарата и препарата сравнения. ОБД определяется для различных серий лекарственных препаратов при изменении технологии производства и для препаратов, произведенных различными фирмами. Обычно ОБД устанавливают для лекарственных препаратов при одном и том же пути введения, но можно определять ОБД
3.1. Основныепоказателибиологическойдоступностилекарств 51
и при разных путях введения. Для определения ОБД используются данные об уровне содержания лекарственного вещества в крови или его экскреции с мочой после одноразового или многократного введения. Достоверность полученных результатов значительно увеличивается при использовании перекрестного метода исследования, что позволяет устранить различия, связанные с влиянием физиологического и патологического состояния организма на биодоступность лекарственного вещества.
ОБД также определяется, чтобы сравнить биодоступность двух различных лекарственных форм для внесосудистого введения одного и того же лекарственного вещества.
Для препаратов, в значительной мере подвергающихся метаболизму в печени при пероральном приеме, используется понятие общая биодоступность. Общая биодоступность — часть принятой внутрь дозы препарата, которая достигла системного кровотока в неизмененном виде и в виде метаболитов, образовавшихся в процессе всасывания в результате пресистемного метаболизма («эффекта первого прохождения»).
3.1. ОСНОВНЫЕ ПОКАЗАТЕЛИ БИОЛОГИЧЕСКОЙ ДОСТУПНОСТИ ЛЕКАРСТВ
При изучении биодоступности лекарственных препаратов наиболее важными являются следующие параметры:
максимум (пик) концентрации лекарственного вещества в крови;
время достижения максимальной концентрации;
площадь под кривой изменения концентрации лекарственного вещества в плазме или сыворотке крови во времени.
Основные параметры фармакокинетики, которые используются при изучении биодоступности лекарственных препаратов, представлены на рис. 3.1.
Практическое значение показателя пика концентрации хорошо иллюстрирует рис. 3.2, на котором две кривые изображают кинетику концентрации в крови одного и того же
52