V
9 С•
5.3. Лекарственныеформыдлякожиислизистыхоболочек ч183 |
тонит, каолин, силиция диоксид коллоидный, гумми- |
арабик, трагакант, желатин и др.); I
антимикробные консерванты (бензалкония хлорид, мирамистин, цетримид, цетилпиридиния хлорид, соли хлоргексидина, кислоты бензойная и сорбиновая и их соли, эфиры кислоты п-гидроксибензойной (парабены), спирт бензиловый, крезол, хлоркрезол, имидомочеви-на, феноксиэтанол, макрогель, этанол и др.);
антиоксиданты (альфа-токоферол, кислота аскорбиновая и ее производные, бутилгидроксианизол и бутил-гидрокситолуол, кислота этилендиаминтетрауксусна^г е
и ее соли, кислота лимонная, пропилгаллат, натрия 1
метабисульфит и др.);
солюбилизаторы (бета-циклодекстрин, гидрофильные f поверхностно-активные вещества (ПАВ) и др.);
отдушки (ментол, эфирные масла, фенилэтанол и др.);
вещества для создания или стабилизации определенного значения рН (кислота лимонная, фосфатные соли натрия и др.);
> красители, корригенты вкуса и др.
Действующие вещества должны быть равномерно рас
пределены в основе, которая в зависимости от ее состава
и свойств может влиять на их высвобождение, биодоступ
ность и терапевтическое действие.
Фармацевтические (физико-химические свойства ле
карственных веществ, характер и состав основ) и биологиче-
ские факторы (свойства рогового слоя и другие), оказываю-
щие влияние на фармакокинетику лекарственных веществ
в мягких лекарственных формах, действуют не изолирован
но друг от друга, а в тесной взаимосвязи.
На скорость абсорбции лекарственных веществ из мазей
непосредственно влияют коэффициент диффузии лекарствен
ного вещества в роговом слое, распределительный коэффициент между роговым слоем и основой, концентрация растворенного лекарственного вещества в основе, доля свободного и недиссоциированного лекарственного веществу с
и величина поврежденной поверхности.
Косвенно на скорость абсорбции влияет толщина рогового слоя.
Кожа, как целевой орган кожной терапии, своей структу-
рой, свойствами и функцией отличается от остальных мест
184 Глава5. Биофармация—теоретическаяосноватехнологиилекарств
использования лекарства. Основные сведения об анатомии, физиологии и патологии кожи рассмотрены в курсе физиологии и фармакологии.
Физико-химические свойства лекарственных веществ
(растворимость, дисперсность, строение их молекул, полиморфизм, гидрофильно-липофильный баланс, степень ионизации и другие) определяют их сродство к биомембранам и про- 6 никновение через ионные каналы.
В линиментах, мазях и кремах с растворенным лекарственным веществом очень важным фактором является степень его диссоциации. Через биомембраны проникают только недиссоциированные молекулы. Диссоциацию можно приостановить, например, в гидрогелях и гидрокремах регулировкой рН их основ.
Предпосылки для абсорбции есть у олеофильных лекар
ственных веществ с молекулами средней величины в недис-
социиррваьном состоянии. На стационарную и псевдоста
ционарную диффузию влияют не только свойства лекар
ственного вещества, но и свойства системы лекарственное
вещество — основа—роговой слой.«*-. * с
Коэффициент диффузии лекарственного вещества зависит от величины его молекул и от среды, в которой они движутся. Зависимость от величины молекул определяется уравнением:
D• М1'г= /е,
где D— коэффициент диффузии;
М — молекулярная масса;
k— константа.
Ввиду того, что зависимость коэффициента диффузии от молекулярной массы характерна для веществ с аналогичной структурой и в одинаковой среде, то их коэффициенты диффузии приблизительно равны и для лекарственных веществ в роговом слое составляют порядка 10
12 см2/с, в более глубоких слоях эпидермы и дермиса — около Ю-7 см2/с, в мазевых и кремовых основах — от 10
б до 10
8 см2/с (на него оказывает влияние, например, вязкость основы). Минимальный коэффициент диффузии в роговом слое объясняет, почему проникание через него является наиболее медленным и определяющим действием для скорости абсорб-
5.3. Лекарственныеформыдлякожиислизистыхоболочек 185
ции лекарственных веществ, нанесенных на неповрежденную кожу. В данном случае на него действуют лекарствен- с ные вещества или другие компоненты мази и кремов, изменяющие структуру рогового слоя.
Важной величиной, влияющей непосредственно на скорость абсорбции, является концентрация растворенного лекарственного вещества в мази (креме). Доказано, что максимально достигаемая концентрация равна насыщенной концентрации лекарственного вещества в основе. Опытами на моделях было установлено, что высвобождение, как первое действие при абсорбции, находится в корреляции не с концентрацией растворенного вещества и не с ее распределительным коэффициентом между основой и водой, а с производным этих обеих величин. Очень хорошая растворимость лекарственного вещества в основе при несоответствующем распределительном коэффициенте «основа/вода» тормозит высвобождение. Лекарственное вещество «неохотно» высвобождается из среды, с которой имеет большее сродство, в другую среду, сродство с которой у него значительно меньше.
Распределительный коэффициент лекарственного вещества между роговым слоем и основой трудно рассчитать, поэтому часто при вычислении распределительный коэффициент моделярной системы заменяют органическим растворителем, в качестве которого используется: эфир; эфир, насыщенный водой; бензин и др. Хорошая способность абсорбироваться наблюдается у веществ с распределительным с коэффициентом «масло/вода», равным 1, то есть у веществ, которые приблизительно одинаково растворимы как в маслах, так и в воде.
Вещества, плохо растворимые и нерастворимые в воде (норсульфазол, левомицетин, тетрациклин, анестезин и другие), слабее высвобождаются из гидрофобных мазевых основ по сравнению с гидрофильными. Степень высвобождения указанных веществ нарастает с увеличением гидрофиль-ности основы. Исключение составляет анестезин, который, обладая большим сродством с маслом, диффундирует из эмульсионной основы типа м/в несколько хуже, нежели из эмульсии типа в/м. Вещества, растворимые в воде (неоми-цина сульфат), высвобождаются лучше из гидрофильных с
»
ч.
186 Глава5. Биофармация—теоретическаяосноватехнологиилекарств
основ, чем из гидрофобных и эмульсионной типа в/м. Таким образом, влияние лекарственного вещества на абсорбцию, растворимость необходимо рассматривать во взаимосвязи с характером основы.
Фармакокинетическая активность лекарственных веществ зависит от их степени дисперсности. В суспензионных линиментах, мазях и кремах размер частиц оказывает влияние на скорость растворения лекарственного вещества в основе, а также на его способность проникав в роговой слой, размер пор в котором не превышает 100 мкм. С повышением дисперсности частиц вещества увеличивается его способность диффундировать из носителя, а значит, увеличивается его концентрация на границе мазь — кожный покров.
Например, кортикостероиды, сульфаниламиды, левомице-тин, ароматические амины быстрее и наиболее полно высвобождаются из мазей и всасываются через кожу, будучи измельченными до микрокристаллического или микрони-зированного состояния. С учетом данного фактора при создании новых лекарств в форме мазей появляется возможность снижения дозировки лекарственных веществ с сохранением необходимого терапевтического эффекта последних.
Как терапевтически равноценные можно рассматривать только те суспензионные мази (кремы), в которых в момент применения при одинаковой концентрации лекарственного вещества в равных количествах основы находятся частицы лекарственного вещества одинаковой величины. Изменение размера частиц во время продолжительного хранения можно предупредить или уменьшить, правильно выбрав основу.
Характер и состав основы. В мягких лекарственных формах тип основы, ее реологические свойства, наличие ПАВ и растворителей оказывают влияние на процесс всасывания. Установлено, что при накожном нанесении биодоступность лекарственных веществ выше, если используются основы гидрофильные и эмульсионные типа м/в, а не гидрофобные, жировые или эмульсионные типа в/м.
По признаку высвобождения и всасывания лекарственных веществ мазевые основы можно расположить в таком порядке: растворы и гели гидрофильных ВМС — эмульсионные основы типа м/в — эмульсионные основы типа в/м —
5.3. Лекарственныеформыдлякожиислизистыхоболочек 187
абсорбционные основы — гидрофобные основы. Вместе с тем
следует отметить, что абсорбция лекарственных веществ не
всегда коррелирует с их диффузией из мазей. Доказано, что
мази витаминов А, С, многих сульфаниламидов, резорцина,
левомицетина и других антибиотиков более эффективны на*
основах, являющихся гелями полиэтиленоксида и других
ВМС, чем на жировых. Эзерин, тестостерон лучше всасыва
ются из мазей на эмульсионной основе типа в/м по сравне
нию с гелями и эмульсиями типа м/в. Кислота салицило
вая, никотинаты, флюкортолон более интенсивно всасыва
ются из мазей на эмульсионных основах типа м/в, вазелине
и хуже — на основе гидрогелей ПЭО. Малоэффективны мази
йода, цинка оксида на гидрофильных основах по сравнению
с мазями на жировой основе, а мазь синалара на основе ПЭО
практически не обладает терапевтическим действием. Мазь
меркурия амидохлорида одинаково активна как на гидро
фильной, так и на гидрофобной основах. 9
На высвобождение и биодоступность лекарственных веществ в мягких лекарственных формах влияют их солюби-лизация и вязкость основ. Так, некоторые вспомогательные вещества способствуют образованию полиморфных структур лекарственных веществ, что обусловливает их бионеэквивалентность. Например, в присутствии твина-80 образуется наиболее активная полиморфная форма метилпреднизо-лона. Стабильная и терапевтически высокоэффективная форма сульфатиазола образуется в присутствии поливинил-пирролидона и метилцеллюлозы, а растворы желатина замедляют переход активной формы сульфатиазола в неактивную.
Мази, приготовленные на основах, содержащих ПАВ, на? пример 2 %-ная мазь кислоты борной и 5 %-ные мази серы и кислоты салициловой — на консистентной эмульсионной основе вода — вазелин, проявляют такую же активность, как и соответствующие 10 %-ные мази на вазелине. Мазь три-мекаина на основе stearoli compositum оказывает в 24— 60 раз более продолжительное местноанестезирующее действие, чем мази на эмульсионных основах типа м/в, в/м и гидрогелях. Кислота борная из мазей на основах с глицерина моностеаратом высвобождается в количествах в 50 раз больших, чем из мазей на основах с холестеролом. Это вли-
9 Ч
188 Глава 5. Биофармация — теоретическая основа технологии лекарств
яние в каждом конкретном случае проявляется по-разному в зависимости от характера взаимодействия ПАВ с различными компонентами мази.
Таким образом, биофармацевтические свойства лекарственных препаратов зависят от добавок ПАВ, их природы и концентрации.
Увеличение высвобождения, биодоступности, повышение эффективности действия отмечаются различными авторами при добавлении к основам гидрофильных растворителей: ДМСО (диметилсульфоксида), пропиленгликоля, ПЭО, спирта этилового и др.
Всасывание лекарственных веществ из мазей, ка^к пра- с вило, значительно возрастает при наличии в их составе «активаторов» этого процесса. Известно, что при введении лекарств через кожу ее роговой слой действует как липо-фильный барьер, существенно ограничивающий скорость проникновения лекарственных веществ. Скорость их диффузии может быть увеличена путем изменения структуры защитного слоя (эпидермиса) кожи за счет растворения липидов или повышения растворимости (дисперсности) лекарственных веществ, что улучшает их способность диффундировать через кожу.
Таким образом, активаторы всасывания (этиловый, це-тиловый спирты, цетилпальмитат, цетилмеристат, диметил-сульфоксид, диметилформамид, масло терпентиновое4^ П#0, ПАВ и другие) могут усилить проникание лекарственных веществ через кожу, растворяя липидные компоненты кожного покрова или действуя как сорастворители, увеличивая термодинамическую активность лекарственных субстанций в роговом слое. Диметилсульфоксид повышает всасывание сульфаниламидов, анаболических и андрогенных гормонов, глюкокортикоидов, минералокортикоидов, эстрогенов, прогестерона, противоопухолевых средств, антигистаминных, противовоспалительных, сосудорасширяющих и защищающих, от УФ-радиации веществ, антикоагулянтов, кислоты салициловой и др. Однако имеются сведения и о снижении всасывания из мазей натрия салицилата и преднизолона^в при- с сутствии ДМСО. В дерматологических мазях рекомендуется применять до 50 % диметилсульфоксида, а в мазях для нанесения на слизистую оболочку — не более 10 %.
5.3. Лекарственныеформыдлякожиислизистыхоболочек 189
Говоря о влиянии типа основы на высвобождение и биодоступность лекарственных веществ в эмульсионных линиментах, мазях, кремах, нельзя не отметить такого фактора, как фаза их локализации. Если, например, гидрофобные или гидрофильные вещества локализованы во внутренней фазе эмульсий соответственно м/в или в/м, то для их высвобождения имеется энергетический барьер в виде дисперсионной сцедь£ в которой вещество плохо смачивается. Поскольку чужеродная фаза задерживает высвобождение лекарственных веществ, то для создания пролонгированных препаратов в качестве основ целесообразно использовать множественные эмульсии. Лекарственное вещество, локализованное в наиболее глубокой фазе этих эмульсий, проходит через несколько фаз, прежде чем достигает биообъекта. На скорость высвобождения веществ из множественных эмульсий влияет разность в осмотическом давлении между фазами, создаваемая при введении электролитов, ГЛБ эмульгаторов, а также при микрокап-сулировании с помощью полимеров капель эмульсий.
В случае гидрофобных веществ, локализующихся во внут£ ренних фазах эмульсий м/в, их высвобождение будет замедляться по двум причинам: из-за низкой вращательной подвижности молекул и барьера для их переноса к биообъекту в виде водной среды. Попадая в воду, молекулы гидрофобных веществ ассоциируют, вследствие этого диффузия их к биообъекту замедляется. Очевидно, что для того, чтобы управлять высвобождением лекарственных веществ, надо научиться регулировать распределение и вращательную подвижность их молекул в основе.
Повысить высвобождение гидрофобного вещества из лекарственного препарата можно за счет введения больших (40—60%) концентраций пропиленгликоля. При этом выбор состава растворителей и ПАВ должен обеспечивать^пре* бывание лекарственного вещества в солюбилизированном состоянии или в виде истинного раствора.
Гидрофильные вещества могут перераспределяться в масляную фазу эмульсий при замене вазелинового масла на более полярные масла — растительные.
Уменьшение ГЛБ эмульгаторов типа м/в и в/м в дисперсных системах способствует повышению вращательной подвижности молекул гидрофильных веществ, локализован-
190 Глава 5. Биофармация—теоретическаяосноватехнологиилекарств
ных в водной среде. Таким образом, снижение ГЛБ должно
отразиться на высвобождении из основ как гидрофильных, |
так и гидрофобных веществ.
Вытеснение молекул лекарственных веществ в фазу рас- I
творителя может повлиять на их всасывание, которое будет ' ' зависеть от способности неводного растворителя проникать через биомембраны. Последнее связано с его молекулярной массой, увеличение которой снижает способность проникать через мембраны. Кроме того, на всасывание будет влиять концентрация гидрофильного растворителя в воде, обусловливающая как степень десорбции молекул в фазу растворителя, так и саму структуру биомембран.
Влияние эмульгаторов типа м/в на БД лекарственных
веществ — явление сложное, которое трудно предоказять, с j
а тем более управлять им во всех лекарственных формах.
Сложность заключается в том, что они проявляют свое дей- »
ствие на различных уровнях. При низких концентрациях . [ эмульгаторы часто способствуют абсорбции лекарственных веществ, воздействуя на проницаемость мембран, а благодаря своим свойствам смачивать — повышают растворимость малорастворимых веществ или образуют с ними немицел-лярные комплексы, которые растворяются лучше, чем лекарственные вещества. При высоких концентрациях же, наоборот, они имеют тенденцию замедлять абсорбцию вследствие образования мицеллярных комплексов.
Причиной изменения проницаемости биологической си
стемы мембран, которой является кожа, считается Бзаимо- j
действие молекул эмульгаторов с компонентами мембран
(фосфолипидами, протеинами и водой). Эти взаимодействия, I
вероятно, проявляются в изменении эпидермальной мем
браны. Если (а это общепринятая точка зрения) мембрано-
вые липиды служат барьером при диффузии воды, то впо
следствии взаимодействие эмульгаторов с фосфолипидами
может облегчить транспортировку воды и ионов через кожу.
Вмешательством в структуру биомембран, которая уско
ряет процесс всасывания, является также гидратация рого
вого слоя. Вазелин ингибированием перспирации гидрати-
рует роговой слой, но несмотря на это, проникание и особен
но проницаемость и абсорбция лекарственных веществ в мем с.
бывают очень низкими. Следовательно, эти факторы для '
5.3. Лекарственныеформыдлякожиислизистыхоболочек 191
лекарственных веществ — явление комплексное, и их нельзя объяснить только одним воздействием основы.
В значительной степени воздействует на БД лекарственного вещества его взаимодействие с основой. Лекарственное вещество может связываться с основой химически или физически. Каждая такая связь влияет уже на высвобожде-. ние, поскольку образовавшийся комплекс отличается от свободного лекарственного вещества величиной молекулы, растворимостью, коэффициентом диффузии и коэффициентам г растворения. Известны взаимодействия лекарственных веществ с фенольной группой, с макрогелями и их соединениями, например поливинилпирролидоном, карбоксиметилцел-люлозой и тому подобное, далее известны реакции катионовых лекарственных веществ с анионовыми вспомогательными веществами (эмульгаторами) и, наоборот, мицеллярные комплексы ПАВ с лекарственными веществами и т. п.
Приведенные примеры свидетельствуют о том, что фар-макокинетическая активность лекарственных веществ в мазях существенно зависит от природы, свойств и количественных соотношений компонентов мазевой основы.
На эффективность мазей влияет способ их приготовления (внедрение в основу, порядок смешивания компонентов и т. д.). Так, например, количество кислоты салициловой, высвобождающейся из мази, увеличивается в случае смешивания ее с готовой консистентной эмульсионной основой, а не с каким-либо из компонентов. Кроме того, скорость высвобождения кислоты салициловой из мази выше в случае смешивания ее с основой при комнатной температуре, чем при температуре плавления основы. Высвобождение кислоты салициловой увеличивается, если она предварительно растворяется в основе, а не вводится в основу суспензионным . способом.
Таким образом, существенное влияние фармацевтических и биологических факторов на фармакокинетику мягк»х с лекарственных форм не следует рассматривать однозначно, как абсолютно неоспоримый факт, поскольку они представляют собой сложные дисперсные системы, где возможно одновременное влияние различных факторов, что может сказаться на эффективности лекарства в целом. Иногда взаимодействия компонентов лекарства (образование комплексов)
1 92 Глава 5. Биофармация — теоретическая основа технологии лекарств
Разработка оптимального состава и технологии мягких лекарственных форм (линиментов, мазей, гелей, кремов, паст)
1. Изучить (разработать) методики качественного и количественного анализа лекарственного вещества
3.3. Изучить физико-химиче- , скую совместимость лекарственного вещества с основой
6 . Изучить влияние технологических параметров (времени, температуры, скорости перемешивания и других) на качество получаемого препарата 7. Дальнейшие исследования вести в соответствии со схемой, приведенной на рис. 5.1Рис. 5.9. Структура исследований по разработке оптимального состава и технологии мягких лекарственных форм (линиментов, мазей, гелей, кремов, паст)
» с
|
Скачать 0.71 Mb.
. 
