УЧЕБНИК Онкология. Ш. X. Ганцев 2006. Учебник для студентов медицинских вузов. 2е изд., испр и доп. М. Ооо Медицинское информационное агентство
 Скачать 4.2 Mb.
|
|
Глава 6. Принципы лечения злокачественных образований 6.3.2. Радиочувствительность и способы радиомодификации Для успеха лучевой терапии особое значение имеет внутривидовая радиочувствительность, зависящая от нескольких факторов: пола, возраста, состояния физиологических систем, степени пигментации, фактора питания и др. В одном и том же организме и даже внутри одного и того же органа ткани и клетки обладают различной радиочувствительностью. Радиочувствительность тканей и клеток не является величиной постоянной, она меняется в зависимости от состояния организма и от действия внешних факторов (t, 02). Радиочувствительность органов и тканей зависит, в частности, от уровня их пролифера-тивной активности. Наиболее чувствительны к облучению кроветворная ткань, железистый аппарат кишечника, эпителий половых желез, кожи и сумки хрусталика глаза. Далее по степени радиочувствительности идут эндотелий, фиброзная ткань, паренхима внутренних органов, хрящевая ткань, мышцы, нервная ткань (табл. 6.2). Таблица 6.2 Относительная радиочувствительность некоторых опухолей и тканей (Rubin Ph., SiemannD, 1993)
Радиочувствительность злокачественной опухоли к ионизирующему излучению определяется большим числом факторов: возрастом, состоянием больного, формой роста, гистологическим типом новообразования, состоянием тканей, окружающих опухоль, соотношением в опухоли клеточных и стромальных Часть I. Общая онкология элементов, скоростью репопуляции клеток, степенью оксигенации тканей, наличием некротических участков и гипоксических клеток. Согласно заключению экспертов ВОЗ, успех лучевой терапии примерно на 50 % зависит от радиочувствительности опухоли, на 25 % от аппаратного оснащения, на 25 % — от выбора рационального плана лечения и точности его воспроизведения от сеанса к сеансу облучения. Эффективность лучевых воздействий может быть повышена путем усиления радиопоражаемости опухоли и ослабления лучевых реакций нормальных тканей. С этой целью используют ряд физических и химических факторов, которые называют радиомодифицирующими агентами. Успех лучевой терапии тесно связан с кислородным эффектом. Под кислородным эффектом понимают зависимость биохимических реакций от снабжения кислородом. Недостаток последнего понижает чувствительность к излучению нормальных и патологических клеток. С целью повышения оксигенации опухоли больного облучают в условиях повышенного давления кислорода, помещая его в барокамеру. Здоровые ткани содержат оптимальное количество кислорода, поэтому увеличение его содержания в плазме крови не приводит к повышению их радиочувствительности, что не касается гипоксичных клеток опухоли. При этом происходит диффузия кислорода в эти клетки и радиочувствительность их повышается. Оксибарора-диотерапия особенно эффективна при лечении опухолей головы и шеи. Снижения радиочувствительности нормальных тканей добиваются, обеспечивая вдыхание пациентом во время облучения гипоксических смесей, содержащих около 10 % кислорода, через маску, соединенную с наркозным аппаратом. Такую методику лечения называют гипоксирадиотерапией. Радиобиологические исследования, в которых было показано, что гипертермия является идеальным радиосенсибилизатором, дали новое направление к применению гипертермии в сочетании с лучевой терапией, получившее название терморадиотерапия. Локальный нагрев тканей опухоли до 42-44 °С осуществляют с помощью генераторов электромагнитного излучения в СВЧ-, УВЧ-диапазонах. Используя химические препараты в качестве синхронизаторов клеточного цикла (5-фторурацил, платидиам, винкристин и др.), можно на некоторое время задерживать опухолевые клетки в фазе S. Затем большинство клеток синхронно вступает в наиболее радиочувствительные фазы G2 и Ml, и именно в этот период желательно производить облучение опухоли. Для повышения чувствительности опухоли к излучению в качестве радио-модифицирующего агента также применяют электрон-акцепторные соединения (ЭАС) — метронидазол, мизонидазол, имитирующие функцию кислорода — его сродство к электрону. Эти соединения избирательно сенсибилизируют гипокси-ческие опухолевые клетки, повышая их радиопоражаемость. В связи с активным поглощением и накоплением опухолевой тканью глюкозы из крови, введение глюкозы больному приводит к временной гипергликемии. Снижение рН в опухолевых клетках приводит к повышению их радиочувствительности за счет нарушения процессов пострадиационного восстанов Глава 6. Принципы лечения злокачественных образований ления в кислой среде. Поэтому гипергликемия обуславливает значительное усиление противоопухолевого действия ионизирующего излучения. Немаловажную роль в повышении эффективности лучевой терапии играет использование неионизирующих излучений (лазерное излучение, ультразвук, магнитные и электрические поля). Продолжаются экспериментальные и клинические исследования лазерного излучения в качестве радиосенсибилизатора, основываясь на его способности повышать микроциркуляцию опухоли, что, в свою очередь, должно приводить и к повышению оксигенации, а значит, и к повышению радиочувствительности. В последние годы стало актуально применение так называемых модификаторов биологических реакций (МБР) с целью изменения иммунного статуса организма и стимуляции восстановления поврежденных в процессе терапии нормальных тканей. МБР (альфа- и гамма-интерфероны, интерлейкин, колони-естимулирующие факторы, факторы некроза опухоли) могут оказаться эффективными в схемах полирадиомодификации при гипертермии, использовании химиотерапевтических препаратов, ЭАС и др. Полирадиомодификация — это перспективный путь дальнейшего развития лучевой терапии злокачественных опухолей. Таким образом, имеются реальные возможности улучшения результатов лучевой терапии путем управления радиочувствительностью злокачественных новообразований с помощью радиомодифицирующих агентов, что ведет к расширению радиокурабельности опухолей. 6.3.3. Фотодинамическая терапия в онкологии Первые работы по фотодинамической терапии относятся к 1900 г., когда под руководством профессора Н. Tappeiner студент-медик Мюнхенского фармакологического института О. Raab установил, что акридиновый и некоторые другие красители, даже в низких концентрациях, инертных в темноте, приводили к гибели парамеции при облучении их солнечным светом. Первые упоминания о методе фотодинамической терапии (Photodynamic therapy; PDT) датируются 1903 годом, когда Н. Tappeiner и A. Jesionek применили эозин и флуоресцеин в сочетании со световым излучением для лечения злокачественного поражения кожи. На основании многолетних наблюдений было выдвинуто предположение, что фактор селективности красителей, выражающийся в определенном сродстве их к перерожденным клеткам, должен быть дополнен вторым фактором — облучением светом определенной длины волны, при котором молекула фотосенсибилизатора переводится в возбужденное состояние. Эти два фактора запускают механизмы деструкции перерожденных тканей. В 1978 г. профессор Т. Dogherty сообщил об успешном лечении первых 25 пациентов со злокачественными новообразованиями. В дальнейшем метод фото динамической терапии (ФДТ) получил развитие в Англии, Франции, Германии, Италии, Японии и ряде других стран, а с 1992 г. и в России. Лечение методом ФДТ выполняется в несколько этапов. На первом этапе больному вводят фотосенсибилизатор, после чего выжидают время, необходимое для его накопления в опухолевой ткани (от нескольких часов до трех Часть!. Общая онкология суток). О накоплении фотосенсибилизатора и о размерах опухоли судят по результатам спектрально-флюоресцентной диагностики. На следующем этапе пораженный участок облучают светом определенной длины волны в течение 20-30 мин. В качестве источника света используют лазерные аппараты со световодами, позволяющими подвести свет лазера к различным органам. После этого в участках опухолевой ткани, клетки которой накопили фотосенсибилизатор в достаточном количестве, развиваются фотохимические цитотокси-ческие реакции с внутриклеточным образованием синглетного кислорода и избирательной гибелью раковых клеток. При этом здоровые клетки разрушению не подвергаются. Этап восстановления занимает от 2 до 6 недель (рис. 6.9 и 6.10, см. вклейку). Важным положительным качеством ФДТ является то, что ее можно многократно повторять при рецидивах опухоли без отрицательных реакций со стороны организма. В последние годы ФДТ привлекает все больший интерес как новая, перспективная технология лечения онкологических больных, обладающая большими потенциальными возможностями для локализации и избирательного разрушения злокачественных опухолей. 6.4. ХИМИОТЕРАПИЯ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ Химиотерапия злокачественных опухолей — это использование с лечебной целью лекарственных средств, тормозящих пролиферацию или необратимо повреждающих опухолевые клетки. В широком смысле этот термин отражает все виды лечения злокачественных новообразований, связанных с влиянием фармакологических средств непосредственно на опухоль. Наиболее полно все аспекты химиотерапии злокачественных опухолей отражает термин «лекарственная терапия опухолей», подразумевающий применение синтетических препаратов, веществ природного происхождения, антибиотиков, гормонов и других противоопухолевых средств. Однако приемлемыми являются оба термина (Поддубная И. В., 1998, 1999; Переводчикова Н. И., 2000). Химиотерапия злокачественных новообразований является самостоятельным и перспективным направлением онкологии, роль которого с каждым годом возрастает. Это объясняется значительными достижениями в области изыскания и изучения противоопухолевых препаратов, уточнения их фарма-кокинетики и механизма действия, а также перспективой рационального и целесообразного их использования в комплексе с хирургическим вмешательством и лучевой терапией. В настоящее время химиотерапия злокачественных опухолей достигла уровня, позволяющего выделить группы распространенных форм злокачественных новообразований, которые могут быть принципиально излечены более чем в 50 % случаев с помощью одного лекарственного метода. К ним относятся лимфогранулематоз, хорионкарцинома матки, опухоль Беркитта, герминогенные опухоли яичка, острый лимфобластный лейкоз у детей. При дополнении лечения так называемыми «регионарными воздействиями» (лучевая терапия, хирургические вмешательства) с частотой до 50 % по крите Глава 6. Принципы лечения злокачественных образований риям, принятым в клинической онкологии, излечимы опухоль Вильмса, острые лейкозы, саркома Юинга, эпителиальные опухоли яичников, эмбриональная рабдомиосаркома у детей, лимфосаркомы. Малочувствителен к химиотерапии рак следующих органов: пищевода, печени, поджелудочной железы, щитовидной железы, почки, шейки матки, влагалища. Объясняется это тем, что противоопухолевые препараты действуют на активно пролиферирующие злокачественные клетки и поэтому наиболее эффективны при низкодифференцированных быстрорастущих новообразованиях, лимфопролиферативных заболеваниях и лейкозах. При солидных медленнорастущих опухолях цитостатики оказывают более слабое терапевтическое воздействие. Тем не менее в процессе лечения практически каждого больного со злокачественными опухолями рассматривается вопрос о целесообразности проведения химиотерапии. Основные задачи лекарственного метода: ♦ увеличение частоты и длительности полных ремиссий; ♦ увеличение продолжительности жизни; ♦ улучшение качества жизни. Показаниями для использования химиотерапии является как первично-распространенный процесс, так и развитие рецидива болезни после локальных методов лечения. Широкое распространение получили: ♦ адъювантная химиотерапия (направленная на уменьшение риска развития рецидива заболевания путем воздействия на микрометастазы после хирургического или лучевого излечения первичной опухоли). Проведение истинной (после радикального лечения) адъювантной химиотерапии рационально в сравнительно ограниченной группе больных: при саркоме Юинга, остеогенной саркоме, несеминомных опухолях яичка, опухоли Вильмса, эмбриональной рабдомиосаркоме, первичных опухолях мозга у детей, раке молочной железы (в основном у женщин в пременопаузе с метастазами в 1-3 лимфатические узла), отдельных вариантах злокачественных лимфом, мелкоклеточном раке легкого; ♦ неоадъювантная химиотерапия (применение химиопрепаратов до операции или лучевой терапии с целью уменьшения размеров опухолевых масс и последующей оценки чувствительности их к использованным цитостати-кам). Наибольшее распространение получила при плоскоклеточном раке головы и шеи, местно-распространенном раке молочной железы. Проведение неоадъювантной химиотерапии обосновано: 1) лучшим проникновением цитостатиков в неповрежденную опухоль; 2) уменьшением массы опухоли, позволяющим сократить объем терапии; 3) ранней эрадикацией микрометастазов; 4) возможностью применения более высоких доз цитостатиков; 5) оценкой индивидуальной чувствительности опухоли к цитостатикам, что важно для планирования дальнейшей терапии. Часть I. Общая онкология Вместе с тем неоадъювантная химиотерапия имеет ряд недостатков: отсрочка основного вида лечения на несколько месяцев, требующихся для проведения нескольких циклов; увеличение числа отказов больных от радикального лечения в случае полной регрессии опухоли; формирование клонов опухолевых клеток, не чувствительных в дальнейшем к цитостатикам или лучевой терапии. По способу применения противоопухолевых препаратов различают следующие виды химиотерапии: 1. Системная — рассчитана на общий (резорбтивный) противоопухолевый эффект. Препараты вводятся внутрь, подкожно, внутривенно, внутримышечно и ректально. 2. Региональная— повышенные концентрации цитостатика воздействуют на опухоль путем введения препарата в сосуды, питающие новообразование; при этом ограничено поступление препарата в другие органы. 3. Локальная — нанесение соответствующих лекарственных форм на поверхностные очаги, введение в серозные полости при выпотах, внутрипузырно или в спинномозговой канал. Наибольшее распространение получила системная полихимиотерапия. В табл. 6.3 приведены критерии оценки результатов химиотерапии. Таблица 6.3 Критерии оценки результатов лечения_
Необходимой минимальной продолжительностью лечебного эффекта считают 4 недели. Объективный лечебный эффект — полная или частичная регрессия опухоли (CR + PR). Субъективный эффект оценивают по изменению статуса, уменьшению или исчезновению болей и изменению массы тела. Статус больного оценивают до, в процессе и после окончания лечения по 5-степенной системе ВОЗ. | ||||||||||||||||||||||||||||